西药药一第九章药物的体内动力学过程
第九章药物的体内动力学过程
1.药动学参数及其临床意义：房室模型、药动学参数
2.房室模型：单室模型、双室模型、多剂量给药、非线性动力学
3.非房室模型：统计矩及矩量法
4.给药方案设计与个体化给药：给药方案设计、个体化给药、治疗药物监测
5.生物利用度：生物利用度的临床应用、生物利用度的研究方法及生物等效性药动学基本参数
>>速率常数（
h-1、min-1）——速度与浓度的关系，体内过程快慢
吸收：k a尿排泄：k e
消除（代谢+排泄）k=k b+k bi+k e + ……
>>生物半衰期（t1/2）——消除快慢t1/2 =0.693/k
>>表观分布容积（V）——亲脂性药物分布广、组织摄取量多
>>清除率（Cl，体积/时间）——消除快慢 Cl=kV
某药物按一级速率过程消除，消除速率常数k=0.095h-1，则该药物消除半衰期t1/2约为
『正确答案』B
静脉注射某药，X0=60mg，若初始血药浓度为15μg/ml，其表观分布容积V是
C.4L
D.15L
E.40L
『正确答案』C
房室模型
药物转运（吸收、分布、排泄）的速度过程
药学动力学首要问题——浓度对反应速度的影响
>>一级
速度与药量或血药浓度成正比
>>零级
速度恒定，与血药浓度无关（恒速静滴、控释）
>>受酶活力限制（Michaelis-Menten型、米氏方程）
药物浓度高出现酶活力饱和
稳态血药浓度（坪浓度、C SS）
静滴时，血药浓度趋近于一个恒定水平，体内药物的消除速度等于药物的输入速度。
达稳态血药浓度的分数（达坪分数、f ss）
f ss：t时间体内血药浓度与达稳态血药浓度之比值
n=-3.32lg（1-f ss）
n为半衰期的个数
n=1 →50%
n=3.32 →90%
药物的体内过程完整版
药物的体内过程集团标准化办公室：[VV986T-J682P28-JP266L8-68PNN]
第三章药物代谢动力学（药动学） 药动学（pharmacokinetics）是研究机体对药物的处置过程的科学，即研究药物在体内的吸收、分布、代谢及排泄的过程和血药浓度随时间变化的规律的科学。 第一节药物体内过程 体内过程即吸收（absorption）、分布（distribution）、代谢（metabolism）和排泄（excretion）的过程，又称ADME系统。 吸收、分布、排泄通称药物转运（tranportationofdrug）。 代谢变化也称生物转化（biotransformation）。 代谢和排泄合称为消除（elimination） 图3-1药物体内过程示意图
一、药物的跨膜转运 1．被动转运（passivetransport） 类型： 1）脂溶扩散（lipiddiffusion；简单扩散） 2）水溶扩散（aqueousdiffusion；滤过） 3）易化扩散（facilitateddiffusion） （需载体，有饱和、竞争抑制） 特点：顺差（浓度、电位），不耗能； 不需载体，无饱和、竞争抑制。 2．主动转运（activetransport） 特点：逆差（浓度、电位），耗能； 需载体，有饱和、竞争抑制。 3．膜动转运（cytopsistransport） 胞饮（pinocytosis） 胞吐（exocytosis） 整个体内过程都涉及药物体内跨膜转运。 大多数药物体内转运过程属于被动转运（脂溶扩散）。 分子量小，非解离型，脂溶性大，极性小的药物易被动转运。 二、吸收 药物从给药部位进入血液循环的过程称为吸收。 吸收速度主要影响药物起效的快慢； 吸收程度主要影响药物作用的强弱。 影响吸收速度和程度的因素： 药物理化性质、剂型、剂量 给药途径：起效：吸入>肌内注射>皮下注射>口服>直肠>皮肤 吸收环境等。 1．消化道吸收 1）口服（oraladministration，peros，p.o.） 大多数药物常采用口服给药，以肠道（小肠）吸收为主。
药物的体内动力学过程分析
药物的体内动力学过程 第一节药动学基本概念、参数及其临床意义 一、房室模型 房室是一个假设的结构，在临床上它并不代表特定的解剖部位。 如体内某些部位中药物与血液建立动态平衡的速率相近，则这些部位可以划为一个房室。 给药后，同一房室中各个部位的药物浓度变化速率相近，但药物浓度可以不等。 单室模型：当药物进入体循环后，能迅速向体内各组织器官分布，并很快在血液与各组织脏器之间达到动态平衡的都属于这种模型。 单室模型并不意味着身体各组织药物浓度都一样，但机体各组织药物水平能随血浆药物浓度的变化平行地发生变化。 双室模型假设身体由两部分组成，即药物分布速率比较大的中央室与分布较慢的周边室。 二、药动学参数 1.速率常数 药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程大多属于一级速率过程，即过程的速度与浓度成正比。速率常数的单位是时间的倒数，如min-1或h-1。 药物从体内消除的途径有肝脏代谢、经肾脏排泄和胆汁排泄等。药物消除速率常数是代谢速率常数k b、排泄速率常数k e及胆汁排泄速率常数k bi之和： k=k b+k e+k bi+…（9-1） 但在临床上，一些药物存在主动转运或载体转运，当药物浓度大到一定程度后，载体被饱和，药物的转运速度与浓度无关，速度保持恒定，此时为零级速度过程。 2.生物半衰期 生物半衰期指药物在体内的量或血药浓度降低一半所需要的时间，常以t1/2表示，单位取“时间”。t1/2是药物的特征参数，不因药物剂型、给药途径或剂量而改变。 但消除过程具零级动力学的药物，其生物半衰期随剂量的增加而增加。 3.表观分布容积 表观分布容积是体内药量与血药浓度间相互关系的一个比例常数，用“V”表示。它可以设想为体内的药物按血浆浓度分布时，所需要体液的理论容积。 V=X/C （9-2） 式中，X为体内药物量，V是表观分布容积，C是血药浓度。 V是药物的特征参数，对于具体药物来说，V是个确定的值，其值的大小能够表示出该药物的分布特性。从临床角度考虑，分布容积大提示分布广或者组织摄取量多。一般水溶性或极性大的药物，不易进入细胞内或脂肪组织中，血药浓度较高，表观分布容积较小；亲脂性药物在血液中浓度较低，表观分布容积通常较大，往往超过体液总体积。在多数情况下表观分布容积不涉及真正的容积。 4.清除率 临床上主要体现药物消除的快慢，计算公式为 Cl=kV （9-3） Cl具有加和性，多数药物以肝的生物转化和肾的排泄两种途径从体内消除，因而药物的Cl等于肝清除率Clh与肾清除率Clr之和： Cl=Clh+Clr （9-4）
药物的体内过程
药物的体内过程(ADME) 药物在体内的吸收、分布、代谢与排泄过程首先都要通过细胞膜。跨膜转运的速度直接影响药物的体内过程,跨膜转运的方式主要有被动转运(passive transport)与主动转运(active transport)两种。 (一)细胞膜的化学成分及结构 细胞膜主要就是由按照一定规律排列的脂质、蛋白质及少量的糖类等化学成分构成。 1．膜脂主要有磷脂、糖脂与胆固醇。 2．膜蛋白分为嵌入蛋白(70%—80%)与表在蛋白(20%—30%)两类。膜蛋白往往充当受体、载体、通道及酶 的作用,在细胞间的识别、物质的跨膜转运及跨膜信号 转导等方面起着重要的作用。 3、膜糖类多为寡糖与多糖链,大都与膜蛋白或膜脂结合形
成糖蛋白或糖脂,分布在质膜外表面,首先与外来刺激相接触,具有受体及抗原的功能。 (二)细胞膜的物质转运功能 1、被动转运就是指物质分子或离子顺着浓度梯度或电化学梯度进行的跨膜转运,不需要消耗能量。 (1)简单扩散药物利用生物膜的脂溶性,进行顺浓度差的跨膜转运。 (2)易化扩散借助于膜内特殊载体逆浓度转运。 2、主动运输药物借助细胞膜上的特异性载体,由低浓度侧向高浓度侧的转运过程,需要能量。 一、吸收 概念:药物由给药部位进入血液循环的过程。
口服给药方便,且多数药物能在消化道充分吸收,就是常用的给药途径。根据药物种类不同,可在消化道不同部位吸收,如硝酸甘油可经口腔黏膜吸收,阿司匹林可经胃黏膜吸收,但药物吸收主要在小肠。小肠的吸 收面积大且肠道内适宜的酸碱度 对药物解离影响小,均有利于药 物在小肠的吸收。 大多数药物在胃肠道内以单 纯扩散方式被吸收。从胃肠道吸 收入门静脉系统的药物在到达全 身血液循环前先通过肝脏,在肝 脏代谢转化后经血液到达相应的 组织器官发挥作用,最终经肾脏 从尿中排出或经胆汁从粪便排 出。如果肝脏对药物的代谢能力 强或胆汁排泄量大,会使进入全 身血液循环的有效药量明显减少,因此,凡就是在肝脏易凡就 是在肝脏易于代谢转化而 被破坏的药物,口服效果 差,以注射为好。而经舌下 及直肠途径给药,由于药 物不经过门静脉即进入全
(完整版)药物非临床药代动力学研究技术指导原则
附件5 药物非临床药代动力学研究技术指导原则 一、概述 非临床药代动力学研究是通过体外和动物体内的研究方法，揭示药物在体内的动态变化规律，获得药物的基本药代动力学参数，阐明药物的吸收、分布、代谢和排泄（Absorption, Distribution, Metabolism, Excretion, 简称ADME）的过程和特征。 非临床药代动力学研究在新药研究开发的评价过程中起着重要 作用。在药物制剂学研究中，非临床药代动力学研究结果是评价药物制剂特性和质量的重要依据。在药效学和毒理学评价中，药代动力学特征可进一步深入阐明药物作用机制，同时也是药效和毒理研究动物选择的依据之一；药物或活性代谢产物浓度数据及其相关药代动力学参数是产生、决定或阐明药效或毒性大小的基础，可提供药物对靶器官效应（药效或毒性）的依据。在临床试验中，非临床药代动力学研究结果能为设计和优化临床试验给药方案提供有关参考信息。 本指导原则是供中药、天然药物和化学药物新药的非临床药代动力学研究的参考。研究者可根据不同药物的特点，参考本指导原则，科学合理地进行试验设计，并对试验结果进行综合评价。 本指导原则的主要内容包括进行药物非临床药代动力学研究的 基本原则、试验设计的总体要求、生物样品的测定方法、研究项目（血
药浓度-时间曲线、吸收、分布、排泄、血浆蛋白结合、生物转化、对药物代谢酶活性及转运体的影响）、数据处理与分析、结果与评价等，并对研究中其他一些需要关注的问题进行了分析。附录中描述了生物样品分析和放射性同位素标记技术的相关方法和要求，供研究者参考。 二、基本原则 进行非临床药代动力学研究，要遵循以下基本原则： （一）试验目的明确； （二）试验设计合理； （三）分析方法可靠； （四）所得参数全面，满足评价要求； （五）对试验结果进行综合分析与评价； （六）具体问题具体分析。 三、试验设计 （一）总体要求 1. 受试物 中药、天然药物：受试物应采用能充分代表临床试验拟用样品和/或上市样品质量和安全性的样品。应采用工艺路线及关键工艺参数确定后的工艺制备，一般应为中试或中试以上规模的样品，否则应有充分的理由。应注明受试物的名称、来源、批号、含量（或规格）、保存条件、有效期及配制方法等，并提供质量检验报告。由于中药的特殊性，建议现用现配，否则应提供数据支持配制后受试物的质量稳定性及均匀性。当给药时间较
临床前药物代谢动力学研究指导原则(动物)
临床前药物代谢动力学研究指导原则 一、研究目的及内容 临床前进行药物动力学研究，日的在于了解新药在动物体内动态变化的规律及特点，给临床合理用药提供参考；其内容包括药物的吸收、分布、排泄、蛋白结合等。根据数学模型，求算重要的药物动力学参数。 二、动物选择与注意事项 必须采用成年、健康动物。常用动物为大鼠、小鼠、免、豚鼠、狗等。首选动物与性别尽量与药效学或毒理学研究所用动物一致。尽量在清醒状态下进行。动物进实验室应饲养3—5天再开始实验。给药途径要选择拟在临床上用的途径(如有特殊情况加以说明)。 三、药物在生物样品中的分离与测定 要建立一个灵敏、特异、重现性好的测定方法。 (一)灵敏度： 一般以ng(或ug)／ml(g)生物样品表示。 度，或能检测出Cmax的1／10浓度。 (二)特异性： 必须证明所测药物为原形药或其代谢产物。 (三)重现性： 用cv％表示药物加入生物样品中反复测定的变异系数，在实际所用标准曲线(至少四个浓度)范围内，日内变异系数争取达到5％以内，但不能超过10％。(四)标准曲线及回收率： 1．要指明药物的化学纯度。 2．要进行药物在血、尿、粪、胆汁及组织匀浆等中的标准曲线，每条标准曲线在应用浓度范围内，最少包含四个药物浓度；并指出其相关系数。要注意不同组织的空白干扰及回收率可能不同。 3．在所测浓度范围内，药物自生物样品的回收率不低于70％。(如有特殊情况，请加以说明。) (五)分离及测定： 1.根据实验室条件，首选先进的HPLC、HPTLC、GC等分离方法，以及可见光、紫外光、荧光等测定方法。 2．用放射性核素标记药物，在用前要进行纯度检查，放化纯度要＞95％。定位标记要指明标记位置。尽量不用以曝射法法制备的非定位3H标记物。 3．放射免疫法和酶标免疫法具有—定持异性，灵敏度高，但原药与其代谢产物或内源性物质常有交叉反应，需提供证据，说明其特异性。 4．生物检定法常能反映药效学本质．一般特异性较差，最好用特异性好的方法予以对比、证明，否则要加以说明。 四、药物动力学参数测定 (一)血药浓度一时间曲线(药一时曲线)： 1．给药后取血时间应注意到下列三个时相的时间点分布。光做项试，摸索各自范围。
西药药一习题第九章药物的体内动力学过程
第九章药物的体内动力学过程 一、最佳选择题 1、最简单的药动学模型是 A、单室模型 B、双室模型 C、三室模型 D、多室模型 E、以上都不是 2、药物的半衰期主要用于衡量药物的 A、吸收的速度 B、消除的速度 C、分布的速度 D、给药的途径 E、药物的溶解度 3、药物的表观分布容积越大则该药 A、起效越快 B、组织摄取越少 C、起效越慢 D、组织摄取越多 E、代谢越快 4、尿排泄速度与时间的关系为 A、 B、 C、 D、 E、
5、某药物单室模型静脉注射经4个半衰期后，其体内药量为原来的 A、1／2 B、1／4 C、1／8 D、1／16 E、1／32 6、某一单室模型药物的消除速度常数为0.3465h-1，分布容积为5L，静脉注射给药200mg，经过2小时后，（已知e-0.693=0.5）体内血药浓度是多少 A、40μg／ml B、30μg／ml C、20μg／ml D、15μg／ml E、10μg／ml 7、单室模型静脉滴注和静脉注射联合用药，首剂量（负荷剂量）的计算公式 A、 B、 C、 D、 E、 8、经过6.64个半衰期药物的衰减量 A、50% B、75% C、90% D、99% E、100% 9、单室模型药物恒速静脉滴注给药，达稳态浓度75%所需要的滴注给药时间为 A、1个半衰期 B、2个半衰期 C、3个半衰期 D、4个半衰期 E、5个半衰期 10、单室模型血管外给药中与X0成正比的是 A、t max B、C max
C、k a D、k E、F 11、单室模型血管外给药中的吸收速率常数的计算可采用 A、残数法 B、对数法 C、速度法 D、统计矩法 E、以上都不是 12、下列哪项符合多剂量静脉注射的药物动力学规律 A、平均稳态血药浓度是(C ss)max与(C ss)min的算术平均值 B、平均稳态血药浓度是(C ss)max与(C ss)min的几何平均值 C、达稳态时的AUC0-T大于单剂量给药的AUC0-∞ D、多剂量函数与给药剂量有关 E、理想的平均稳态血药浓度一般是通过调整给药剂量X0及给药时间τ来获得的 13、静脉注射某药，X0=60mg，若初始血药浓度为15μg／ml，其表观分布容积V为 A、20L B、4ml C、30L D、4L E、15L 14、同一药物分别制成以下各剂型，MRT最大的是 A、片剂 B、颗粒剂 C、散剂 D、溶液剂 E、注射剂 15、代表了药物在体内滞留的变异程度的是 A、零阶矩 B、一阶矩 C、二阶矩 D、三阶矩 E、四阶矩 16、治疗药物监测的临床意义不包括 A、指导临床合理用药 B、改变药物疗效 C、确定合并用药的原则 D、药物过量中毒的诊断 E、作为医疗差错或事故的鉴定依据
化学药物非临床药代动力学研究技术指导原则
指导原则编号： 【H】G P T 5-1 化学药物非临床药代动力学研究 技术指导原则 二○○五年三月
目 录 一、概述 (1) 二、基本原则 (2) 三、试验设计 (2) （一）总体要求 (2) （二）生物样本的药物测定方法 (3) （三）研究项目 (4) 四、数据处理与分析 (9) 五、结果与评价 (9) 六、常见问题与处理思路 (10) 七、参考文献 (13) 八、附录（生物样品的分析方法） (15) 九、著者 (21)
化学药物非临床药代动力学研究技术指导原则 一、概述 非临床药代动力学研究是通过动物体内、外和人体外的研究方法，揭示药物在体内的动态变化规律，获得药物的基本药代动力学参数，阐明药物的吸收、分布、代谢和排泄的过程和特点。 非临床药代动力学研究在新药研究开发的评价过程中起着重要作用。在药效学和毒理学评价中，药物或活性代谢物浓度数据及其相关药代动力学参数是产生、决定或阐明药效或毒性大小的基础，可提供药物对靶器官效应（药效或毒性）的依据；在药物制剂学研究中，非临床药代动力学研究结果是评价药物制剂特性和质量的重要依据；在临床研究中，非临床药代动力学研究结果能为设计和优化临床研究给药方案提供有关参考信息。 本指导原则是供药物研究开发机构进行化学药品新药的非临床药代动力学研究的参考，而不是新药申报的条框要求。研究者可根据不同药物的特点，参考本指导原则，科学合理地进行试验设计，并对试验结果进行综合评价。 本指导原则的主要内容包括进行非临床药代动力学研究的基本原则、试验设计的总体要求、生物样品的药物分析方法、研究项目（血药浓度-时间曲线、吸收、分布、排泄、血浆蛋白结合、生物转化、对药物代谢酶活性的影响）、数据处理与分析、结果与评价等，并对研究中的一些常见问题及处理思路进行了分析。
15第十二章新药临床前药物代谢动力学研究
第十二章新药临床前药物代谢动力学研究 第一节新药临床前药物代谢动力学研究的目的和意义 创新药物的开发是一项高风险、高投入和高回报的产业。一旦一个创新药物开发成功并上市就可以为开发者带来巨额的利润。但目前创新药物开发的成功率的很低,命中率约为五万分之一,在发达国家开发成功一种新药需要耗资5-10亿美元左右,研究周期约在10年左右。许多体外研究认为很有前途的候选化合物可能因在体内活性很低甚至无体内活性或体内具有较大的毒性而夭折，造成极大的人力和财力的浪费。缺乏体内活性可能是由于其药动学性质不理想，如首关消除较强或不易通过肠黏膜被吸收，生物利用度太低；或代谢太快，半衰期太短；或不易通过生物膜而进入靶器官。而体内的毒性则可能是由于其在体内形成的毒性代谢物所致。据文献报道进入临床试验后约有40%的候选化合物是由于药动学方面的原因而被淘汰的，这足以说明药动学研究在创新药开发研究中的作用。一个候选化合物不仅要有较高的体外活性和较低的毒性，还应具有理想的药动学性质，即较高的生物利用度和理想的半衰期。因此，在新药开发的早期阶段，可利用各种体内和体外模型对候选化合物药动学进行初筛，以便在研究开发的早期就确定该候选化合物是否有继续开发的价值，并可以根据筛选的结果对先导化合物进行结构改造或修饰，以获得具有良好药动学特性的新候选化合物。最优的候选化合物是从一次次的优化循环中诞生的，每一次的优化循环都通过药理学、毒理学和药动学筛选结果反馈来指导下一步合成或结构改造。这样循环往复最终产生具有良好的药理学、毒理学和药动学特性的最佳候选化合物，进入下一步的临床研究。由此可见新药的临床前药动学研究在创新药物的开发研究中占有重要的地位，它与临床前药理学研究和毒理学研究一起构成一个三位一体的完整的新药筛选和评价体系。 临床前药动学研究的目的是阐明新药在体内吸收、分布、代谢和排泄的过程和特点，并提供一些重要的药动学参数，进而揭示新药在体内动态变化规律性，包括吸收的速度和程度；全身分布情况，药物的血浆蛋白结合率；阐明代谢物的结构、转化途径及其动力学；排泄的途径、速率和排泄量。它可以为 293
药物的体内过程
药物的体内过程 药物在体内的过程：即机体对药物的处置过程 一、药物的跨膜转运 被动转运（简单扩散、滤过） 载体转运（主动转运、异化扩散、膜泡运输） （一）被动转运指药物从高浓度一侧向低浓度一侧扩散转运的过程。 1.主要动力：膜两侧的浓度差。 2.特点： （1）不需要载体 （2）不耗能 （3）无饱和性 （4）药物间无竞争抑制现象 （5）膜两侧药物浓度达到平衡时转运停止 3.简单扩散的影响因素 药物的理化性质；膜的性质、面积和膜两侧浓度差 （1）脂溶性，脂溶性越大，药物越易透过膜 （2）解离度：解离度越小，药物越易透过膜（一般认为非解离型药物才能跨膜转运）（3）浓度差，膜两侧药物的浓度差越大转运越多 （4）药物的分子大小，分子越小，药物越易透过膜 4.药物解离度对被动转运的影响 常用药物多为弱酸性或弱碱性的化合物，它们在水溶液中仅部分解离，其解离程度的大小取决于药物自身的解离常数pKa和溶液的pH值。 pKa：即药物在50%解离时溶液的pH值， pKa值是各药物所固有的特性 弱酸性药物（ HA ） 弱碱性药物（B） 弱酸性药物 在酸性环境中解离少、非解离型多，易跨膜转运。 因此：在胃中易吸收；在碱性环境中吸收少。 弱碱性药物 在碱性环境中解离度少、非解离型多，易跨膜转运。 因此：在碱性肠液中易吸收；在酸性环境中吸收少。 （二）主动转运药物以载体及需要能量的形式所进行的跨膜运动，与膜两侧的药物浓度无关，可从低浓度的一侧向高浓度的一侧转运。 药物的转运 被动转运
简单扩散———胃肠道吸收、肾小管再吸收 滤过———肾小球的滤过 载体转运 主动转运———肾小管的分泌 易化扩散———葡萄糖和氨基酸的转运维生素B12经胃吸收甲氨蝶呤进入白细胞 二、药物的吸收 1.吸收药物经血管外给药，自给药部位进入血液循环的转运过程。常以药物离开给药部位的速率和程度描述。大多数药物吸收过程为被动转运。 2.影响吸收因素： （1）药物理化性质 （2）给药途径 （3）药物剂型 （4）机体因素 3.药物的理化性质 4.给药途径 胃肠道：口服，舌下，直肠， 注射给药：静脉、肌肉、皮下、动脉内、鞘内， 其他给药：吸入，鼻腔、局部、经皮， 胃肠道给药：最常用（安全、方 便、经济） 5.首过消除（首关效应、第一关卡效应） 药物经胃肠道吸收后，经门静脉进入肝脏，然后进入全身血液循环。有些药物在进入体循环之前，首先被胃肠道或肝脏代谢灭活，使进入体循环的实际药量减少的现象。
第九章药物的体内动力学过程
第九章药物的体内动力学过程 1.药动学参数及其临床意义：房室模型、药动学参数 2.房室模型：单室模型、双室模型、多剂量给药、非线性动力学 3.非房室模型：统计矩及矩量法 4.给药方案设计与个体化给药：给药方案设计、个体化给药、治疗药物监测 5.生物利用度：生物利用度的临床应用、生物利用度的研究方法及生物等效性 药动学基本参数 >>速率常数（h-1、min-1）——速度与浓度的关系，体内过程快慢 吸收：k a尿排泄：k e 消除（代谢+排泄）k=k b+k bi+k e + …… >>生物半衰期（t1/2）——消除快慢t1/2 =0.693/k >>表观分布容积（V）——亲脂性药物分布广、组织摄取量多 >>清除率（Cl，体积/时间）——消除快慢 Cl=kV 某药物按一级速率过程消除，消除速率常数k=0.095h-1，则该药物消除半衰期t1/2约为 A.8.0h B.7.3h C.5.5h D.4.0h E.3.7h 静脉注射某药，X0=60mg，若初始血药浓度为15μg/ml，其表观分布容积V是 A.0.25L B.2.5L C.4L D.15L E.40L 房室模型 1
药物转运（吸收、分布、排泄）的速度过程 药学动力学首要问题——浓度对反应速度的影响>>一级 速度与药量或血药浓度成正比>>零级 速度恒定，与血药浓度无关（恒速静滴、控释） >>受酶活力限制（Michaelis-Menten型、米氏方程） 药物浓度高出现酶活力饱和 稳态血药浓度（坪浓度、C SS） 静滴时，血药浓度趋近于一个恒定水平，体内药物的消除速度等于药物的输入速度。 达稳态血药浓度的分数（达坪分数、f ss） f ss：t时间体内血药浓度与达稳态血药浓度之比值 n=-3.32lg（1-f ss） n为半衰期的个数n=1 →50% n=3.32 →90% n=6.64 →99% n=10 →99.9% 静滴负荷剂量： X0=C SS V 2
药物的体内过程
第三章药物代谢动力学（药动学） 药动学（pharmacokinetics）是研究机体对药物的处置过程的科学，即研究药物在体内的吸收、分布、代谢及排泄的过程和血药浓度随时间变化的规律的科学。 第一节药物体内过程 体内过程即吸收（absorption）、分布（distribution）、代谢（metabolism）和排泄（excretion）的过程，又称ADME系统。 吸收、分布、排泄通称药物转运（tranportationofdrug）。 代谢变化也称生物转化（biotransformation）。 代谢和排泄合称为消除（elimination） 图3-1药物体内过程示意图
一、药物的跨膜转运 1．被动转运（passivetransport） 类型： 1）脂溶扩散（lipiddiffusion；简单扩散） 2）水溶扩散（aqueousdiffusion；滤过） 3）易化扩散（facilitateddiffusion） （需载体，有饱和、竞争抑制） 特点：顺差（浓度、电位），不耗能； 不需载体，无饱和、竞争抑制。 2．主动转运（activetransport） 特点：逆差（浓度、电位），耗能； 需载体，有饱和、竞争抑制。 3．膜动转运（cytopsistransport） 胞饮（pinocytosis） 胞吐（exocytosis） 整个体内过程都涉及药物体内跨膜转运。 大多数药物体内转运过程属于被动转运（脂溶扩散）。 分子量小，非解离型，脂溶性大，极性小的药物易被动转运。 二、吸收 药物从给药部位进入血液循环的过程称为吸收。 吸收速度主要影响药物起效的快慢； 吸收程度主要影响药物作用的强弱。 影响吸收速度和程度的因素： 药物理化性质、剂型、剂量 给药途径：起效：吸入>肌内注射>皮下注射>口服>直肠>皮肤 吸收环境等。 1．消化道吸收 1）口服（oraladministration，peros，p.o.）
药学专业知识--第09章 药物的体内动力学过程
第九章药物的体内动力学过程专题四药动学考点专题 药动学重要考点 1.药动学常用参数 2.房室模型 3.房室模型的9个公式 4.达坪分数 5.非线性药动学特征 6.统计矩 7.给药方案设计 8.治疗药物监测 9.生物利用度 10.生物等效性 11.计算问题 ①t1/2 ②k ③V ④f SS ⑤X0 ⑥k0 ⑦BA 考点1——药动学常用参数 药动学参数计算含义 速率常数k（h-1、min-1）吸收：k a尿排泄： k e 消除k＝k b＋k bi＋k e ＋… 速度与浓度的关系，体内过程快慢 生物半衰期（t1/2）t1/2 ＝0.693/k 消除快慢——线性不因剂型、途径、剂量而改变，半衰期短需频繁给药 表观分布容积（V）V＝X/C 表示分布特性——亲脂性药物，血液中浓度低，组织摄取多，分布广 清除率Cl＝kV 消除快慢，具有加和性考点2——房室模型
考点3——房室模型的9个公式QIAN： 单剂静注是基础，e变对数找lg 静滴速度找k0，稳态浓度双S 血管外需吸收，参数F是关键 双室模型AB杂，中央消除下标10 多剂量需重复，间隔给药找τ值 #公式1、2： 单剂量静注 QIAN：单剂静注是基础，e变对数找lg #公式3、4： 单剂量-静滴 k0-滴注速度 稳态血药浓度（坪浓度、C SS）
QIAN：静滴速度找k0，稳态浓度双S #公式5： 单剂量-血管外 F：吸收系数 吸收量占给药剂量的分数 QIAN：血管外需吸收，参数F是关键 #公式6、7：双室模型 QIAN：双室模型AB杂，中央消除下标10 #公式8、9：多剂量给药（重复给药） 单室-静注 单室-血管外
临床药代动力学试验的常见设计类型与统计分析
发布日期 20140327 化药药物评价 >> 临床安全性和有效性评价 临床药代动力学试验的常见设计类型与统计分析 张学辉，卓宏，王骏 化药临床二部 一、临床药代动力学试验的统计分析问题现状 临床药代动力学试验在新药上市注册申请中占有重要地位。 与大样本量的 临床试验相比，这类试验样本数少、 观测指标少，其统计分析问题要简单很多， 未引起申请人或研究者的重视，一般较少邀请统计专业人员参与。甚至一些人 认为这类试验是描述性试验，不需要进行专业的统计分析。其实正是因为这类 试验的样本数少，才要更加重视其试验设计和统计分析的规范性，才能得出相 对可靠的专业结论。从目前申报资料看，存在较多问题： 1 ）研究设计时未充 分考虑三要素”（受试者、试验因素、观察指标），无法满足研究目标的专业 需要；2）研究设计不符合 四原则”（随机、对照、重复和均衡），不采用常见 的设计类型，设计出一些不同寻常的异型试验； 3）资料整理和统计分析方法 选用不当，与研究设计类型不匹配，尤其是滥用 t 检验和单因素多水平设计资 料的方差分析方法。 临床药代动力学试验的一般要求参见技术指导原则 ⑴。本文拟介绍这类试 验的常见研栏目 标题 作者 部门 正文内容
究设计类型与统计分析方法，供大家参考。 二、创新药物临床药代动力学试验 这里的创新药物是指新化学实体。这类药物通常在健康受试者中进行多项 的临床药代动力学试验，包括单次给药、多次给药、食物影响、药代动力学相互作用等药代动力学试验。后续还要进行目标适应症患者和特殊人群的药代动力学试验。 2.1创新药物单次给药药代动力学试验 创新药物的健康受试者单次给药药代动力学试验通常在I期耐受性试验结 束后进行。受试者例数一般要求每个剂量组8?12例，男女各半。药物剂量， 一般选用低、中、高三种剂量，有时会选用更多剂量。剂量的确定主要根据I 期临床耐受性试验的结果，并参考动物药效学、药代动力学及毒理学试验的结果，以及经讨论后确定的拟在∏期临床试验时采用的治疗剂量推算。高剂量组剂量必须接近或等于人最大耐受的剂量。 由于该类药物初上人体试验，出于安全性和伦理的考虑，每位受试者只给药一次，最常采用多剂量组平行设计。一般设计为在健康受试者（男女各半）中、随机、开放、多剂量组平行、单次给药的药代动力学试验。整理这类试验的药代动力学参数时，可以归类为两因素（剂量、性别）析因设计。各剂量组内性别间差异无统计学意义或者不考虑性别因素时，可以将该试验简化为单因素（剂量）的平行组设计。 安全性好的药物，在伦理允许情况下，也可采用多剂量组、多周期的交叉设计。交叉设计的优点是节省样本量、自身对照、减少个体间变异，缺点是多周期时间长、重复测量次数多、受试者依从性差易脱落、统计分析方法复杂。 当选用低、中、高三个剂量组时，通常采用随机、开放、单次给药、三剂量组
药物的体内动力学过程
药物的体内动力学过程 药物动力学 A：制剂生物利用度常用的评价指标是 A.C max、t max和lgC B.C max、t max和C ss C.C max、t max和V d D.C max、t max和K E.C max、t max和AUC 『正确答案』E A：同一种药物制成ABC三种制剂，同等制剂下三种制剂的血药浓度如图，鉴于A、B、C三种制剂药动学特征分析，正确的是 A.制剂A吸收快、消除快、不易蓄积，临床使用安全 B.制剂B血药峰浓度低于A，临床疗效差 C.制剂B具有持续有效血药浓度，效果好 D.制剂C具有较大AUC，临床疗效好 E.制剂C消除半衰期长，临床使用安全有效
『正确答案』C A：已知某药物口服给药存在显著的肝脏首过代谢作用，改用肌肉注射，药物的药动学特征变化是 A.t1/2增加，生物利用度减少 B.t1/2不变，生物利用度减少 C.t1/2不变，生物利用度增加 D.t1/2减少，生物利用度减少 E.t1/2和生物利用度均不变 『正确答案』C A：地高辛的表观分布容积为500L，远大于人体体液容积，原因可能是 A.药物全部分布在血液 B.药物全部与血浆蛋白结合 C.大部分与血浆蛋白结合，与组织蛋白结合少 D.大部分与组织蛋白结合，药物主要分布在组织 E.药物在组织和血浆分布 『正确答案』D X：用于评价药物等效性的药物动力学参数有 A.生物半衰期（t1/2 ） B.清除率（Cl） C.血药峰浓度（C max） D.表观分布容积（V） E.血药浓度-时间曲线下的面积（AUC） 『正确答案』CE X：关于药动力学参数说法，正确的是 A.消除速率常数越大，药物体内的消除越快 B.生物半衰期短的药物，从体内消除较快 C.符合线性动力学特征的药物，静脉注射时，不同剂量下生物半衰期相同 D.水溶性或者极性大的药物，溶解度好，因此血药浓度高，表现分布容积大 E.消除率是指单位时间内从体内消除的含药血浆体积 『正确答案』ABCE A.Cl B.k a C.k D.AUC E.t max 1.表示药物血药浓度-时间曲线下面积的符号是 2.清除率 3.吸收速度常数 4.达峰时间
药物的体内过程
药物的体内过程（ADME） 药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程首先都要通过细胞膜。跨膜转运的速度直接影响药物的体内过程，跨膜转运的方式主要有被动转运（passive transport）和主动转运（active transport）两种。 (一)细胞膜的化学成分及结构 细胞膜主要是由按照一定规律排列的脂质、蛋白质及少量的糖类等化学成分构成。 1．膜脂主要有磷脂、糖脂和胆固醇。 2．膜蛋白分为嵌入蛋白（70%—80%）和表在蛋白（20%—30%）两类。膜蛋白往往充当受体、载体、通道及 酶的作用，在细胞间的识别、物质的跨膜转运及跨膜 信号转导等方面起着重要的作用。 3.膜糖类多为寡糖和多糖链，大都与膜蛋白或膜脂结合形
成糖蛋白或糖脂，分布在质膜外表面，首先与外来刺激相接触，具有受体及抗原的功能。 （二）细胞膜的物质转运功能 1.被动转运是指物质分子或离子顺着浓度梯度或电化学梯度进行的跨膜转运，不需要消耗能量。 （1）简单扩散药物利用生物膜的脂溶性，进行顺浓度差的跨膜转运。 （2）易化扩散借助于膜内特殊载体逆浓度转运。 2.主动运输药物借助细胞膜上的特异性载体，由低浓度侧向高浓度侧的转运过程，需要能量。 一、吸收 概念：药物由给药部位进入血液循环的过程。
口服给药方便，且多数药物能在消化道充分吸收，是常用的给药途径。根据药物种类不同，可在消化道不同部位吸收，如硝酸甘油可经口腔黏膜吸收，阿司匹林可经胃黏膜吸收， 但药物吸收主要在小肠。小肠的 吸收面积大且肠道内适宜的酸碱 度对药物解离影响小，均有利于 药物在小肠的吸收。 大多数药物在胃肠道内以单 纯扩散方式被吸收。从胃肠道吸 收入门静脉系统的药物在到达全 身血液循环前先通过肝脏，在肝 脏代谢转化后经血液到达相应的 组织器官发挥作用，最终经肾脏 从尿中排出或经胆汁从粪便排 出。如果肝脏对药物的代谢能力 强或胆汁排泄量大，会使进入全 身血液循环的有效药量明显减少，因此，凡是在肝脏易凡是 在肝脏易于代谢转化而被 破坏的药物，口服效果差， 以注射为好。而经舌下及 直肠途径给药，由于药物 不经过门静脉即进入全身
(精)药学专业知识一讲义：药物的体内动力学过程
药学专业知识一讲义：药物的体内动力学过程专题四药动学考点专题 药动学重要考点 1.药动学常用参数 2.房室模型 3.房室模型的9个公式 4.达坪分数 5.非线性药动学特征 6.统计矩 7.给药方案设计 8.治疗药物监测 9.生物利用度 10.生物等效性 11.计算问题 ①t1/2 ②k ③V ④f SS ⑤X0 ⑥k0 ⑦BA 考点1——药动学常用参数
考点2——房室模型 考点3——房室模型的9个公式QIAN： 单剂静注是基础，e变对数找lg 静滴速度找k0，稳态浓度双S 血管外需吸收，参数F是关键 双室模型AB杂，中央消除下标10 多剂量需重复，间隔给药找τ值 #公式1、2： 单剂量静注 QIAN：单剂静注是基础，e变对数找lg #公式3、4： 单剂量-静滴
k0-滴注速度 稳态血药浓度（坪浓度、C SS） QIAN：静滴速度找k0，稳态浓度双S #公式5： 单剂量-血管外 F：吸收系数 吸收量占给药剂量的分数 QIAN：血管外需吸收，参数F是关键 #公式6、7：双室模型 QIAN：双室模型AB杂，中央消除下标10 #公式8、9：多剂量给药（重复给药）
单室-静注 单室-血管外 QIAN：多剂量需重复，间隔给药找τ值 考点4——达坪分数、f ss f ss：t时间体内血药浓度与达稳态血药浓度之比值n＝-3.32lg（1-f ss） n为半衰期的个数 n＝1 →50% n＝3.32 →90% n＝6.64 →99% n＝10 →99.9% 静滴负荷剂量 X0＝C SS V 考点5——非线性药动学特征
考点6——统计矩 原理：药物输入机体后，其体内的转运是一个随机过程，具有概率性，C-T曲线可以看成是统计分布曲线 考点7——给药方案设计 ①给药间隔τ＝t1/2，5-7个t1/2达稳态，首剂加倍 ②生物半衰期短、治疗指数小：静滴 ③个体化方法：比例法、一点法、重复一点法 ④肾功减退患者 药物主要经肾排泄时，肾清除率Clr与肌酐清除率Cl cr成正比，根据患者肾功，预测Cl、k，调整剂量或τ 考点8——治疗药物监测（TDM） ①特殊药物指征
第三章 第一节 药物的体内过程
精心整理 第三章药物代谢动力学（药动学） 药动学（pharmacokinetics ）是研究机体对药物的处置过程的科学，即研究药物在体内的吸收、分布、代谢及排泄的过程和血药浓度随时间变化的规律的科学。 第一节药物体内过程 体内过程即吸收（absorption ）、分布（distribution ）、代谢（
一、药物的跨膜转运 1．被动转运（passivetransport） 类型： 1）脂溶扩散（lipiddiffusion；简单扩散） 2）水溶扩散（aqueousdiffusion；滤过） 3）易化扩散（facilitateddiffusion） （需载体，有饱和、竞争抑制） 特点：顺差（浓度、电位），不耗能； 2 3 。 影响吸收速度和程度的因素： 药物理化性质、剂型、剂量 给药途径：起效：吸入>肌内注射>皮下注射>口服>直肠>皮肤 吸收环境等。 1．消化道吸收 1）口服（oraladministration，peros，p.o.）
大多数药物常采用口服给药，以肠道（小肠）吸收为主。 首过消除（first-passelimination）：口服吸收的某些药物，在首次通过肠粘膜及肝时，可经受代谢灭活，致 使进入体循环的药量减少，此现象称为首过消除 （首过效应、首卡效应）。 首过消除显着的药物，口服用药量大，利用率低。 2）直肠给药 优点：避免药物对上消化道的刺激。 2．注射部位吸收 注射给药（injectionadministration）途径： 皮下注射（subcutaneousinjection）； 肌内注射（intramuscularinjection）。 特点：吸收迅速、完全。 脂溶性?脂溶扩散， 水溶性小分子?滤过
2019专本专临床药代动力学B和答案
专业：药学（专升本,专）适用年级：2017级科目：药物代谢动力学满分：100分 总页数：4页出题日期：2019-5-8 一、概念解释（每概念2分，共10概念，共20分） 1. 血脑屏障 2. 肝药酶抑制剂 3. 肝肠循环 4. 零级动力学消除 5. 生物利用度 6. 血浆半衰期 7. 稳态血药浓度 8. 易化扩散 9. 体过程 10. 药物的排泄
二、问答题（共2题，每题4-6分，共10分） 1、Caco-2细胞作为体外吸收模型的优点？（4分） 2、举例说明药代动力学在药剂学中的应用。（6分） 三、选择题（共60题，每题1分，共60分） 1．大多数脂溶性药物跨膜转运是通过 A．易化扩散 B．简单扩散 C．膜孔滤过 D．主动转运 E．胞饮2．被动转运的特点是 A．从高浓度侧向低浓度侧转运 B．从低浓度侧向高浓度侧转运 C．需消耗能量 D．有竞争性抑制现象 E．有饱和限速现象 3．下列关于主动转运的叙述中，错误的是 A．从低浓度侧向高浓度侧转运 B．需特异性载体 C．不消耗能量 D．有竞争性抑制现象 E．有饱和限速现象 4．某弱酸药物的pka=3.4，在pH=7.4的血浆中其解离度为 A．90% B．99% C．99.9% D．99.99% E．10% 5.以下何种情况药物易通过简单扩散转运 A．解离型药物在酸性环境中 B. 解离型药物在碱性环境中 C. 弱碱性药物在酸性环境中 D. 弱酸性药物在碱性环境中 E. 弱酸性药物在酸性环境中 6．下列关于药物解离度的叙述中，错误的是（ C ） A．弱酸性药物在酸性环境中解离度小，易吸收 B．弱碱性药物在碱性环境中解离度小，易吸收
药物的体内过程
药物的体内过程 药物作用时间受代谢的限制，一般情况下代谢为无生物活性的化合物，大多从尿液或粪便中排泄，小部分可能通过胆汁或其它途径排泄。因此，一般将药物在体内的过程划分为四个期相：吸收、分布、代谢、排泄。在大多数情况下，四个期相同时存在。 一、吸收（Absorption） 药物的吸收是指药物自体外或给药部位经过细胞组成的屏蔽膜进入血液循环的过程。吸收受许多因素影响。口服给药，药片在肠道中的溶解及肠壁转运速率是重要的影响因素，因此胃肠内容的pH和胃排空速率均会影响药物吸收。而对许多药物在口服后，或可被肠液及肠菌酶破坏，或虽然能被快速、完全地吸收，但当通过门静脉首次进入肝脏时，受到药酶代谢等影响，使进入体循环的药量减少，这种现象称首过效应（First-pass effect）。 二、分布（Distribution） 药物进入循环后首先与血浆蛋白结合（Plasma protein binding）。药物与血浆蛋白的结合是可逆性的，结合后药理活性暂时消失，结合型药物分子变大不能通过毛细管壁暂时“储存”于血液中。由于药物与血浆蛋白结合特异性低，而血浆蛋白结合点有限，因此两个药物可能竞争与同一蛋白结合而发生置换现象。 吸收入血的药物通过循环迅速分布至各组织（分布相），药物在机体各组织积累的速度和程度取决于流经该组织的血流以及药物与血浆蛋白结合程度。一般来说，只有游离药物（通常只占一小部分，<5%血浆浓度）能通过毛细血管壁到达组织，首先向血流量大的器官分布（Distribution），然后向血流量小的组织转移，这种现象称为再分布（Redistribution）。某些组织，如脂肪组织能起到药物储存库的作用。 大多数药物在血液内是通过细胞外液迅速分布的。但对脑组织和胎儿，还要看药物能否穿过特定的屏障： 血脑屏障或胎盘屏障 血脑屏障脑组织的毛细血管内皮细胞紧密相连，不具多数组织毛细血管内皮组织之间的小孔和吞饮小泡，且外表面几乎全为星形胶质细胞包围。这种结构特点，使得某些大分子、水溶性或解离型药物难于进入脑组织，有机酸和有机碱性药物扩散进入该系统缓慢。药物从血流向中枢神经系统分布时，在到达中枢神经系统神经元或其他靶细胞之前，不仅要穿过内皮细胞，还需穿过血管周围的细胞膜。脑血流是对高度脂溶性药物向该系统渗透的唯一限制因素。 胎盘屏障多数药物靠简单扩散由母体转运给胎儿，其分子量上限在1000。脂溶性药物如乙醇、氯丙嗪、吸入性麻醉药、巴比妥类、吗啡及某些抗生素都易于转运，可在胎儿血中检测到。药物分子进入胎盘后，就在胎儿体内循环。一旦扩散达到平衡，胎儿血液和组织内的药物浓度通常与母体相似。有些药物对胎儿有毒性，甚至导致畸胎，故孕妇用药应特别审慎。 三、生物转化(Biotransformation) 药物生物转化是指药物在体内发生的化学结构改变。虽然某些代谢物可能具有生物活性，这一过程通常导致药物作用的灭活，并为排泄作准备。 1、药物代谢反应发生的部位 药物起生物转化的主要代谢部位是在肝脏，而且最重要的代谢反应——氧化反应几乎全都在肝脏内进行。大多药物都是以氧化代谢形式达到解毒的。早期推测药物在肝内代谢的依据是因给药后肝重量略有增加，后发现肝微粒体中的滑面内质网膜增厚，此乃因滑面内质网中存在的药酶系统受到药物的诱导而增加，从而使这些与药物代谢有关的酶活性得到增强。药物在肝外进行代谢的部位有消化道、肠粘膜、肾、肺等。在肝外部位的生物转化是以水解和结合代谢反应为主。如在消化管内的代谢是以微生物酶水解反应为主，而在肠粘膜内的代谢是以结合反应为主。这类代谢反应离胃越远越易进行，而且药物在肠内滞留时间越长，亦