药疹(doc13)(1)
第十三章药疹
药疹(dｒｕg erupｔion)亦称药物性皮炎（dermatitis ｍediｃamentosa),是药物通过内服、注射、吸入、灌肠、栓剂使用,甚至通过破损皮肤等途径进入人体后，在皮肤粘膜上引起的炎症性皮疹，严重者尚可累及机体的其他系统。由药物引起的非治疗性反应，统称为药物反应，药疹仅是其中的一种表现形式。
【病因】
1.个体因素不同个体对药物反应的敏感性差异较大，其原因包括：遗传因素、过敏体质、某些酶的缺陷、机体病理或生理状态的影响等。同一个体在不同时期，对药物的敏感性也不相同。
2.药物因素任何一种药物在一定条件下,都有引起药疹的可能；但不同种类的药物引起药疹的危险性是不同的。临床上易引起药疹的药物有:①抗生素以β内酰胺类的青霉素为多见，包括半合成青霉素(如氨苄青霉素和羟氨苄青霉素）；磺胺类，如复方磺胺甲嗯唑(SＭＺcｏ)引起的药疹较多；痢特灵引起的药疹临床上也较常见;此外易引起药疹的还有链霉素、四环素、氯霉素、土霉素等;②解热镇痛类有阿司匹林、氨基比林、扑热息痛、保泰松等。此类药物常与其他药物制成复方制剂，商品名复杂，使用时应多加注意;③镇静催眠药及抗癫痫药如苯巴比妥、苯妥英钠、眠尔通、卡马西平等,以苯巴比妥引起者较多；④异种血清制剂及疫苗等如破伤风抗毒素、狂犬病
疫苗、蛇毒免疫血清等；⑤中药某些中药及制剂引起的药疹也多有报告。
【发病机制】药疹的发病机制可分为免疫性反应和非免疫性反应两大类。
1.免疫性反应即变态反应,多数药疹属于此类反应。有些药物,如血清、疫苗及生物制品等大分子物质,具有完全抗原的作用,但更多的药物是小分子化合物,属于半抗原，需在机体内和大分子量的载体(如蛋白质、多糖、多肽）通过共价键结合后，成为完全抗原而激发免疫反应。引起免疫反应的物质可以是药物原形，但更多的是其降解或代谢产物，亦可是药物中的赋形剂及杂质。少数药物进入人体后,在光照的诱导下可转变为抗原性物质，引起的变应性药疹称光变态反应性药疹。可致光敏性的常见药物有:磺胺类、喹诺酮类、吩噻嗪类、四环素类及避孕药等。
与药疹发生有关的变态反应包括:①IｇE依赖型变态反应（Ⅰ型)，可出现荨麻疹、血管性水肿及过敏性休克等症状；②细胞毒型变态反应(Ⅱ型)，可引起溶血性贫血、血小板减少性紫癜、粒细胞减少及相应的皮疹；③免疫复合物型反应（Ⅲ型）,如血管炎、荨麻疹、血清病及血清病样综合征,可伴关节及肾损害；④迟发型变态反应(Ⅳ型）,如湿疹样及麻疹样药疹、剥脱性皮炎等。药疹的免疫性反应机制复杂,某些药物(如青霉素等)所致药疹,既可以I型变态反应为主,亦可以Ⅱ型或Ⅲ型变态反应为主,也可能两型或两型以上的变态反应同时参与，具体机制尚未完全阐明。
变态反应性药疹的特点是：①只发生于少数过敏体质的服药者，大多数
人则不发生反应；②皮疹的轻重与药物的药理及毒理作用无关，与用药量无一定的相关性;高敏状态下，甚至极小剂量的药物亦可诱发严重的药疹;③有一定的潜伏期，初次用药一般约需4~２0日，多数为7~8日的潜伏期后才出现药疹，已致敏者，再次用该药后,数分钟至24小时之内即可发生;④皮疹形态各异,很少有特异性，一个人对一种药物过敏，在不同时期可发生相同或不同类型的药疹;⑤交叉过敏及多价过敏现象交叉过敏是指药疹治愈后,如再用与致敏药物化学结构相似,或有共同化学基团的药物亦可诱发药疹；多价过敏是指在药疹发生的高敏状态下，甚至对平时不过敏,与致敏药物化学结构不同的药物也出现过敏的现象；⑥停止使用致敏药物,糖皮质激素治疗常有效。
2．非免疫性反应此类药疹相对较少,可能的发病机制有：①药物直接诱导炎症介质的释放如?阿司匹林、鸦片类药物、多粘菌素B及放射造影剂等为组胺释放剂，可诱导肥大细胞及嗜碱性粒细胞脱颗粒而释放组胺,引起荨麻疹、血管性水肿等。某些药物(如阿司匹林及非糖皮质抗炎药)可通过抑制环氧化酶,使花生四烯酸转化成前列腺素减少，从而通过环氧脂酶转化为白三烯而诱发炎症反应，导致药疹。②过量反应用药剂量过大引起的药疹称为中毒性药疹。有些药物,如氨蝶呤（白血宁)、甲氨蝶呤等的治疗量与中毒量十分接近,常引起口腔溃疡、出血性皮疹及白细胞减少等。③蓄积作用有些药物排泄较慢，或患者有肝肾功能障碍，或者药物剂量虽然不大,但用药时间过久,均可造成药物蓄积而诱发药疹，如碘化物、溴化物所引起的痤
疮样皮损。砷剂积蓄在皮肤中可引起色素沉着，晚期可引起角化过度甚至发生皮肤鳞状细胞癌。④酶缺陷或抑制由于遗传因素使体内参与药物代谢的酶存在缺陷,影响了药物的正常代谢途径和速度而诱发药疹。酶抑制是指某些药物可抑制体内酶系统而改变了药物的正常代谢。⑤光毒性反应某些药物进入体内,在紫外线诱导下，可转变成对细胞有毒性的物质而产生药疹。
【临床表现】
药疹的临床表现多种多样,一种药物对不同患者,或同一患者在不同时期可引起不同的皮疹和症状;而同一症状及皮疹也常可由不同的药物诱发。常见的有下列类型:
1．固定型药疹常由解热镇痛类、磺胺类或巴比妥类等引起。皮疹多见于口唇、口周、龟头等皮肤粘膜交界处,手足背及躯干亦可发生。皮疹为圆形或类圆形的水肿性暗紫红色斑疹,直径约1～４cｍ,常为一个，偶可数个，边界清楚，绕以红晕,轻度瘙痒，一般不伴周身症状。重者，红斑上可出现水疱或大疱,粘膜皱褶处易糜烂渗出，甚至继发感染而出现溃疡，产生痛感。如再用该药,常于数分钟或数小时后，在原药疹处发痒,继而出现同样皮疹，并向周围扩大，以致中央色深,边缘潮红。随着复发次数增加,皮疹数目亦可增多。停药后约1周左右红斑可消退，遗留灰黑色色素沉着斑，不易消退。若出现溃疡则病程延长。
２.荨麻疹型药疹较常见。多由血清制品(如破伤风或狂犬病疫苗)、痢特灵、青霉素等引起。临床表现与急性荨麻疹相似,但持续时间较长,同时
可伴有血清病样症状，如发热、关节疼痛、淋巴结肿大、血管性水肿甚至蛋白尿等。若致敏药物排泄十分缓慢,或因生活或工作中不断接触微量致敏原，则可表现为慢性荨麻疹。
3．麻疹样或猩红热样药疹较常见。青霉素、解热镇痛类、巴比妥类及磺胺类药物,尤其是半合成青霉素(如氨苄青霉素和羟氨苄青霉素)多引起该型药疹。麻疹样药疹为散在或密集、红色针头至米粒大的斑疹或斑丘疹,对称分布,可泛发全身，以躯干为多，类似麻疹，严重者可伴发小出血点。
猩红热样药疹初起为小片红斑，从面、颈、上肢、躯干向下发展,于２~3日内可遍布全身,并相互融合,伴面部四肢肿胀,酷似猩红热的皮疹，尤以皱褶部位及四肢屈侧更为明显。本型药疹发病多突然，可伴发热等全身症状，但较麻疹及猩红热轻微；多有明显瘙痒，末梢血白细胞可升高,一过性肝功能异常。病程约1～２周，体温逐渐下降,皮疹颜色转淡，伴有糠状脱屑。若未及时发现病因、停药及治疗,则可向重型药疹发展。
4．湿疹型药疹多由于接触或外用青霉素、链霉素、磺胺类及奎宁等药物引起接触性皮炎,使皮肤敏感性增高。以后再用相同或化学结构相似的药物，可出现湿疹样皮疹。皮疹为大小不等红斑、丘疹、丘疱疹及水疱,常融合成片，泛发全身,可有糜烂、渗出、脱屑等，全身症状常较轻,病程相对较长。
５．紫癜型药疹可由抗生素类、巴比妥盐、眠尔通、利尿药、奎宁等引起。可通过Ⅱ型变态反?应引起血小板减少性紫癜,或Ⅲ型变态反应
出现血管炎而产生紫癜。轻者双侧小腿出现红色瘀点或瘀斑，散在或密集分布,可略微隆起,压之不褪色。有时可伴发风团或中心发生小水疱或血疱。重者四肢躯干均可累及，可伴有关节肿痛、腹痛、血尿、便血等，甚至有粘膜出血、贫血等。
6.多形红斑型药疹多由磺胺类、解热镇痛类及巴比妥类等引起。临床表现与多形红斑相似，皮损为豌豆至蚕豆大圆形或椭圆形水肿性红斑、丘疹，境界清楚，中心呈紫红色，虹膜现象阳性,常有水疱。多对称分布于四肢伸侧、躯干,伴有瘙痒，常累及口腔及外生殖器粘膜，可伴疼痛。
皮疹可泛发全身,在红斑、丘疹、水疱的基础上出现大疱、糜烂及渗出，尤其在口腔、眼部、肛门、外生殖器等腔口部位出现红斑、糜烂,疼痛剧烈；可伴高热、外周血白细胞可升高、肝肾功能损害及继发感染等,称为重症多形红斑型药疹,为重型药疹之一，病情凶险,可导致死亡。
7.大疱性表皮松解型药疹是病情严重的药疹之一,常由磺胺类、解热镇痛类、抗生素类、巴比妥类等引起。起病急骤,部分病例开始时似多形红斑或固定型药疹，皮损为弥漫性紫红或暗红色斑片,迅速波及全身。在红斑处出现大小不等的松弛性水疱或大疱,尼氏征阳性，稍受外力即成糜烂面，可形成大面积的表皮坏死松解。呈暗灰色的坏死表皮覆于糜烂面上，可伴大面积的糜烂及大量渗出，似浅表的二度烫伤,触痛明显。全身中毒症状较重,伴高热、乏力、恶心、呕吐、腹泻等症状。口腔、颊粘膜、眼结膜、呼吸道、胃肠道粘膜也可糜烂、溃疡。严重者常因继发感染、肝肾功能衰竭、电解质
紊乱、内脏出血、蛋白尿甚至氮质血症等而死亡。
8.剥脱性皮炎型药疹为重型药疹之一。多由磺胺类、巴比妥类、抗癫痫药(如苯妥英钠、卡马西平等)、解热镇痛类、抗生素等药引起。此型药疹多是长期用药后发生,首次发病者潜伏期约2０日左右。有的病例是在麻疹样、猩红热样或湿疹型药疹的基础上,继续用药或治疗不当所致。皮损初呈麻疹样或猩红热样,逐渐加重，融合成全身弥漫性潮红、肿胀,尤以面部及手足为重，可有丘疱疹或水疱,伴糜烂、少量渗出。2～３周左右,皮肤红肿渐消退，全身出现大量鳞片状或落叶状脱屑,手足部则呈手套或袜套状剥脱。头发、指(趾)甲可脱落（病愈可再生)。口唇和口腔粘膜红肿,或出现水疱、糜烂，疼痛而影响进食。眼结膜充血、水肿、畏光、分泌物增多,重时可发生角膜溃疡。全身浅表淋巴结常肿大,可伴有支气管肺炎、药物性肝炎、外周血白细胞可显著增高或降低，甚至出现粒细胞缺乏。该型药疹病程较长,如未及时停用致敏药物及积极治疗，严重者常因全身衰竭或继发感染而死亡。
９．痤疮样药疹多由于长期服用碘剂、溴剂、糖皮质激素制剂、避孕药及异烟肼等引起。潜伏期较长,皮疹表现为毛囊性丘疹、丘脓疱疹等痤疮样皮疹,多见于面部及胸背部，病程进展缓慢,一般无全身症状。长期用溴剂者可发展成肉芽肿样损害。
１０．光感性药疹多由于使用冬眠灵、磺胺、四环素类、灰黄霉素、补骨脂及甲氧补骨脂素、喹诺酮类、吩噻嗪类及避孕药等，经日光或紫外线
照射后而发玻可分两类:①光毒性红斑（phｏtotｏxiceｒytheｍａ)：多发生于暴光后7～8小时,仅在暴光部位出现与晒斑相似的皮疹,任何人均可发生;②光变应性药疹(photｏａｌｌeｒｇic ｅruｐtion）：仅少数人发生,有一定的潜伏期。在暴光部位出现湿疹样皮疹，在非暴光部位亦可见相似皮疹，病程较长。
临床上将病情严重、死亡率较高的大疱性表皮松解型药疹、重症多形红斑型药疹及剥脱性皮炎型药疹称为重型药疹，重型药疹可导致全身多脏器受累。
除上述类型的药疹外，药物还可以引起其他形态的药疹：如黄褐斑、皮肤色素沉着、系统性红斑狼疮样反应、扁平苔藓样皮疹、天疱疮样皮疹、假性淋巴瘤综合征等。
【诊断及鉴别诊断】
药疹的诊断可依据：①有明确的服药史;②有一定的潜伏期;③除固定型药疹外,皮疹多对称分布，颜色鲜红;④瘙痒明显;⑤排除与皮损相似的其他皮肤病及发疹性传染玻如患者服用两种以上的药物,准确判断致敏药物将更为困难。应根据患者过去服药史,有无药疹史,此次用药与发病的关系,以及所发疹型最常由何种药物引起等加以分析。
鉴别诊断:①麻疹样或猩红热样药疹应与麻疹或猩红热相鉴别。该型药疹的皮疹颜色更为鲜红,瘙痒更明显,而全身症状可较轻,且缺少传染病应有的其他症状和体征，如麻疹的Koplik斑、猩红热的草莓样舌和口周苍白
圈等。②大疱性表皮松解型药疹应与金葡菌性烫伤样皮肤综合征相鉴别。③生殖器部位的固定型药疹出现破溃时，应与生殖器疱疹、硬下疳等鉴别。
【实验室检查】
致敏药物的检测可分体内和体外试验两类,但目前的检测方法在敏感性、特异性及安全性等方面尚有诸多不足。
1.体内试验
(1)皮肤试验常用的特异性方法有①划破试验,②皮内试验,③点刺试验,④斑贴试验,⑤眼结膜试验，⑥舌含试验,⑦皮窗试验。其中以皮内试验,点刺试验及斑贴试验较常用，且皮内试验的准确性较高。皮内试验适用于预测皮肤速发型变态反应。通常用于预测青霉素、抗血清和普鲁卡因过敏反应,但阴性时不绝对排除发生临床反应的可能性，对有高度药物过敏史者禁用。为预防皮肤试验诱发严重全身反应（过敏性休克），应在试前备好肾上腺素、氧气等抢救措施。
（2)药物激发试验指药疹消退一段时间后，内服试验剂量(一般为治疗量的1/8～１／4或更小量)，以探查可疑致敏药物。此试验仅适用于口服药物所致的较轻型的药疹，或药物引起的较严重的胃肠道反应，而又必须使用该药治疗时(如抗结核药、抗癫痫药等),不能用于有速发型变态反应的药疹和重型药疹。
２.体外试验体外试验安全性高，有嗜碱性粒细胞脱颗粒试验、放射变应原吸附试验、体外淋巴细胞转化试验、琼脂弥散试验等,但结果尚不
稳定。
【治疗】
停用一切可疑致敏药物及结构相似药物，加速致敏药物的排出，注意药物的交叉过敏或多价过敏。
1.过敏性休克的抢救与治疗过敏性休克是药物过敏的一种严重反应,以注射青霉素等抗生素发生者最多。休克发作较快者可在注射过程中,或在做皮试时出现症状,一般在给药数分钟至半小时内发作。患者先出现面红、胸闷、气憋、气促、头晕、心悸、四肢麻木,继之面色苍白或发绀、出冷汗、四肢厥冷、脉搏细弱、有濒危感、血压下降、神志不清乃至昏迷,可同时伴发荨麻疹、血管性水肿等皮肤过敏反应。
抢救与治疗：①本病一旦发生,必须争分夺秒，立即抢救;②可用0.1%肾上腺素０.5～１ml肌注,以减轻呼吸道粘膜水肿及平滑肌痉挛,并可升高血压;亦可加入50%葡萄糖溶液40mｌ内静脉注射；?③可先用地塞米松5~10m ｇ肌注或静注，然后,可将氢化可的松20０～4００mｇ加入5％～10%葡萄糖溶液5００~100０ml内静脉滴注；④上述处理后,收缩压仍低于80mｍHｇ时，可给升压药；⑤支气管痉挛严重时,可静注０.25g氨茶碱;喉头水肿呼吸受阻时，可行气管切开;⑥心跳呼吸骤停时，应进行心肺复苏术。
2．轻型药疹停用致敏药物后，皮损多迅速消退。一般给予抗组胺剂、维生素C等。必要时给予中等剂量泼尼松(3０~６0mg/d）,待皮疹消退后逐渐减量以至停药。局部治疗:若以红斑、丘疹为主,可选用炉甘石洗剂，适当
外用糖皮质激素霜剂；如有糜烂渗出时,可用油剂、3％硼酸溶液或０.1%洗必泰溶液等湿敷。
3.重型药疹应及时抢救，防止病情加重，减少并发症及后遗症,加强护理，缩短病程,降低死亡率。
(1）及早足量使用糖皮质激素是降低死亡率的前提。一般可给氢化可的松300～４00mｇ/d静脉滴注，或用地塞米松１０~20mｇ/ｄ，分２次静脉滴注;重症大疱性表皮松解型药疹可加大糖皮质激素的用量;尽量在2４小时内均衡给药。糖皮质激素足量,病情应在3~5日内控制；否则，应加大糖皮质激素用量（原剂量的１／3~1／2);待皮疹颜色转淡,无新发皮疹，体温下降,症状缓解后可逐渐减量。
(2)预防和治疗感染及并发症是降低死亡率的关键。①选用抗生素时,应注意避开易产生过敏的药物，注意交叉过敏或多价过敏。在细菌学检查结果报告之前,可选用抗球菌及杆菌的药物,尤应注意绿脓杆菌的感染；待细菌学检查结果报告后，再根据菌种及药敏试验结果选用抗生素。②对抗生素治疗效果不佳者，应注意真菌感染的可能。③若伴发肝脏损害，应加强保肝疗法。④注意电解质紊乱并及时予以纠正。⑤若有粒细胞降低、贫血、衰竭等,可少量多次输血。⑥注意眼睛护理,定期冲洗，减少感染,防止球睑结膜粘连。闭眼困难者应用油纱布盖眼，以防角膜长久暴露而损伤。⑦注意大剂量糖皮质激素引起的副作用。
（３)加强支持疗法由于高热、进食困难、创面大量渗出或皮肤大
片剥脱等常导致低蛋白血症、水电解质紊乱,应及时纠正。注意蛋白质的摄人量,必要时输新鲜血及血浆或清蛋白以维持体内的胶体渗透压,可有效减少渗出。
（4)加强护理及局部治疗是缩短病程,成功治疗的保障。①对皮损面积广,糜烂渗出重者，应注意保暖,加强病室的消毒隔离,每日更换无菌被单；②对红肿伴有渗出的皮损,用3%硼酸溶液或生理盐水湿敷；③对大疱性表皮松解型药疹的糜烂面，以暴露干燥和创面湿敷相交替为宜，可暴露于温度适宜且干燥的专用灯箱,适当湿敷;④注意防止褥疮发生。
【预防】
药疹为医源性疾病，因此，预防尤为重要，临床中必须注意:
1．用药前应仔细询问患者的药物过敏史及症状,避免使用已知过敏或结构相似的药物。
2．应用青霉素、链霉素、血清、普鲁卡因等药物时,应按规定方法作皮肤试验,阳性者不可用该药治疗。作皮试前，应备好急救药物,以应急需。目前国家规定皮试液浓度为:青霉素500U/mｌ,链霉素5mg/ml,普鲁卡因０.２5％，破伤风抗毒素１:１0，用量均为0.1ml。
３．避免乱用药物,采取安全给药途径，对过敏体质者,尽量选用致敏性较低的药物,尤应注意复方制剂中含有的已知过敏药物。
4.注意药疹的早期症状，如突然出现瘙痒、红斑、发热等反应，应立即停用一切可疑药物，密切观察，及时处理。
５．已确诊为药疹者,应将致敏药物记入病历首页，或建立患者药物禁忌卡片，并嘱患者牢记,每次看病时应告诉医生勿用该药。