【药理学总结】钙通道阻滞药(钙拮抗药)
【药理学总结】钙通道阻滞药（钙拮抗药）
钙通道阻滞药（钙拮抗药）
钙拮抗药
选择性地阻滞Ca2+经细胞膜上的Ca2+通道进入细胞内，减少细胞内Ca2+浓度，从而影响细胞功能的药物。
钙拮抗药的分类 (WHO)
选择性钙通道阻滞药
苯烷胺类：维拉帕米等、双氢吡啶类：硝苯地平,尼莫地平，非洛地平，氨氯地平等、地尔硫卓类:地尔硫卓等；
非选择性钙通道阻滞药
氟桂利嗪类：氟桂利嗪、氟多利嗪；普利拉明类：普尼拉明；
其它类
哌克昔林等
药理作用
钙拮抗药影响心血管系统的特点
钙通道的开关呈电压依赖性；频率（使用）依赖性；组织选择性：选择性扩张血管，如硝苯地平，尼莫地平，氨氯地平；减慢心率和传导，如维拉帕米，地尔硫卓。
对心肌的作用
⑴负性肌力作用
ver > dil ，氧消耗减少，扩血管，反射性兴奋交感神经的作用，部分抵消负性肌力作用，以 Nif 最强。扩管降低后负荷，进一步降低氧耗。
⑵ 负性频率, 负性传导（ver、dil）对窦房结、房室结的0相和4相
0相（Vmax、APA、传导速度、ERP） 4相（自律性）除极为Ca2+内流所致。消除折返激动，抗心律失常。⑶对缺血心肌的保护作用：缺血-能量代谢障碍-心功能减退；泵受抑制、Ca2+ 被动转运加强，胞内Ca2+超负荷§减少胞内Ca2+，减少细胞凋亡及坏死，保护心肌；(4) 逆转心室重构（非短效制剂）；
对血管的作用
舒张血管平滑肌：Nif ⑸ > Ver ⑷ > Dil ⑶
⑴扩张动脉
降低BP，Nif作用最强
⑵扩张冠脉
增加冠脉流量和侧支循环， Nif作用最强
⑶扩张脑血管
Nimodipine、氟桂利嗪作用最强§
⑷扩张外周血管
治疗雷诺病等，扩张肾小动脉：增加肾血流量，抑制肾小管对Na＋的再吸收—利尿，肾脏保护；保护血管内皮细胞：抗动脉粥样硬化、降低血管平滑肌的迁移、增殖；减少细胞外基质（ECM）；减少多种生长因子的释放；逆转血管重构；抑制血小板的聚集；增加红细胞变形能力；松弛其他平滑肌
临床应用
心血管系统疾病
高血压：Nif、Dil、Ver；轻、中、重度高血压；高血压危象，尤适用于高血压合并冠心病的患者；
心绞痛
稳定型心绞痛：增加患者的运动耐量，减少心绞痛的发作次数，减少硝酸甘油的用量，改善缺血性心电图变化 (S-T段降低)，减轻疼痛。不稳定型心绞痛宜与普萘洛尔合用，进一步增加运动耐量；变异型心绞痛直接缓解冠脉痉挛，同时改善血液流变学，降低心肌氧耗。
心律失常
阵发性室上性心动过速的首选药心房颤动、心房扑动选用Ver、Dil，不用Nif。
肥厚性心肌病
Ver、氨氯地平，慢性心功能不全：不用短效钙拮抗药，可选用长效钙拮抗药——氨氯地平；
脑血管疾病
脑缺血、脑栓塞、脑血管痉挛：尼莫地平、氟桂嗪，突发性耳聋、偏头痛；
其他
支气管哮喘、急性胃肠痉挛性腹痛、痛经： Nif、尼莫地平、雷诺病
间歇性跛行：Nif、氟桂利嗪、利多氟嗪
不良反应
硝苯地平
头痛，面红，心悸，踝部水肿，眩晕，恶心，呕吐，乏力，精神不振等——强大而快速的扩血管作用引起反射性交感神经兴奋所致。钠潴留，合用利尿药可防止。
维拉帕米及地尔硫卓
头昏、头痛、面红及胃肠不适；房室传导阻滞、低血压；抑制心肌收缩力，§Ver 致便秘
钙拮抗剂横向比较
钙拮抗剂横向比较 分类：与动脉血管及心脏的亲和力和作用： 1.二氢吡啶类(DHPs), 如氨氯地平、硝苯地平主要作用于血管平滑肌上的L型钙通道, 起到舒张血管和降低血压的作用; 2.非DHPs, 如维拉帕米、地尔硫卓, 对心肌和血管上的L型钙通道作用程度与DHPs相同, 但是对窦房结和房室结处的钙通道有选择性。维拉帕米和地尔硫卓在扩张血管方面较DHPs差, 但是其对心脏的负性变时、负性传导和负性变力作用是DHPs所不具备的。 根据受体结合特性、组织选择性和药代动力学特点： (1)第一代为短效钙离子拮抗剂, 包括硝苯地平、尼卡地平、地尔硫卓等,由于生物利用度低且波动大，药物血浆浓度波动大，用药后快速导致血管扩张和交感神经系统激活，引起反射性心动过速、心悸和头痛；由于此类药物半衰期短、清除率高、作用持续时间短，使其对血压控制时间短，很难实现24小时的有效覆盖，容易引起反射性交感神经激活, 增加心率, 基本不用于高血压的治疗; (2)第二代钙离子拮抗剂的药物，通过改革剂型为缓释或控释剂型使药代动力学特性有了明显改善，也有部分具有新的化学结构，代谢动力学特性有所改善,血管选择性有所提高, 性质稳定、疗效确切, 如硝苯地平缓释片、尼莫地平、尼群地平等, 但其生物利用度仍很低, 峰谷血浆浓度波动较大; (3)第三代为长效钙离子拮抗剂, 以氨氯地平、拉西地平、乐卡地平等为代表, 半衰期长, 可1次/d服用, 因其起效缓慢，作用平稳，持续时间久，抗高血压的谷峰比值高，血压波动小、不良反应小、服用方便且能24h覆盖等特点, 已成为用于高血压治疗的重要钙离子拮抗剂类药物。 拉西地平： (1)肝功能不全者需减量或慎用, 因其生物利用度可能增加, 而加强降血压作用。 (2)本品不经肾脏排泄, 肾病患者无需调整剂量。 (3)虽然本品不影响传导系统和心肌收缩, 但理论上钙离子拮抗剂影响窦房结活动及心肌储备, 应予以注意。窦房结活动不正常者尤应关注, 有心脏储备较弱者亦应谨慎。
钙离子拮抗剂 信心小总结
1 钙离子拮抗剂的应用类型及作用机制 低血游离钙可能引起高血压，其机理与钙对膜的稳定效应有关。当血游离钙降低时，膜的稳定效应减弱，膜上相应的电压依赖性钙通道开启，细胞外游离钙流入细胞。并触发“钙流入激活钙释放机制”，使胞浆游离钙进一步增高，最终引起血管收缩，血压升高，称I型缺陷。此型特点为低肾素、低血清游离钙及高细胞游离钙水平。此时，钙离子阻滞剂或补充钙治疗有效；而高肾素一高血清游离钙型高血压，钙离子阻滞剂或补钙治疗效果不佳。 在高血压治疗中的作用及地位。CCB明确适应证为：(1)老年性高血压患者；(2)单纯收缩期高血压患者;(3)高血压有心绞痛患者；(4)外周血管病患者；(5)颈动脉粥样硬化；(6)高血压伴妊娠患者。 钙离子拮抗剂阻滞心肌钙依赖性的兴奋一收缩耦联并在离子通道水平选择性地阻断细胞膜上的钙离子通道 (慢钙通道)，使胞内肌浆网释放钙离子下降，同时减少钙离子与钙调蛋白相结合，使肌球蛋白氢键激酶 (MLCR) 活化, 肌球蛋白与肌动蛋白相互作用引起的收缩作用减弱, 使全身血管扩张，血压下降。除此之外, 钙离子拮抗剂还具有抑制心肌收缩力、降低心肌耗氧量、松弛血管平滑肌、引起血液动力学变化等心血管系统方面的作用, 而且还具有抑制血小板聚集、抑制神经及内分泌系统的兴奋分泌偶联以及减少交感神经末梢递质的释放等作用。． 2+Ca 2+通道Ca -2+Ca内流-2+Ca通道钙调蛋白阻滞剂2+Ca钙调蛋白复合物-
平滑肌收缩血压 钙离子拮抗剂的分2 : 根据其化学结构和药理作用可分为两大类型钙通道，起到舒张血 (DHP 二氢吡啶类s)，主要作用于血管平滑肌上的L(1) 管和降低血压的作用;型钙通道作用程度, 对心肌和血管上的 L(2) 非DHPs, 如维拉帕米、地尔硫卓但是对窦房结和房室结处的钙通道有选择性。维拉帕米和地相同, 与 DHPs差，但是其负性变时、降低交感神经活性的尔硫卓在扩张血管方面较DHP s所不具备的。作用是 DHPs组织选择性和药代动力学特点将钙离子拮抗剂划分为根据药物的受体结合特性、: 三代容易, 包括硝苯地平、尼卡地平、地尔硫卓等，(1) 第一代为短效钙离子拮抗剂;基本不用于高血压的治疗引起反射性交感神经激活, 增加心率 , , 血管选择性有所提高(2) 第二代钙离子拮抗剂的药物代谢动力学特性有所改善，但其生, 尼莫地平、 , 性质稳定、疗效确切如硝苯地平缓释片、尼群地平等; 物利用度仍很低，峰谷血浆浓度波动较大． (3) 第三代为长效钙离子拮抗剂, 以氨氯地平、拉西地平、乐卡地平等为代表, 半衰期长 , 可 1次 / d服用, 因其长效、不良反应小、服用方便且能 24h覆 盖等特点, 已成为用于高血压治疗的重要钙离子拮抗剂类药物。 根据此分类 第一代钙拮抗剂均为短效。特点是： ①量效关系难以预测。这是因为生物利用度低、波动大，造成个体内和个体间的药物血浆浓度波动大。 ②由于快速的血管扩张和交感神经系统激活引起反射性心动过速、心悸和头痛，尤其以硝苯地平最为明显，这是因为此药的达峰时间较短( 1h ) 。 ③作用持续时间短。半衰期短、清除率高，使高血压患者的血压和心绞痛患者的心肌缺血的控制很难实现2 4 h的有效覆盖，在清晨的血压和缺血高峰期患者不能得到保护。 ④血管选择性差，如维拉帕米和地尔硫卓具有明显心脏作用，包括负性变时、负性传导和负性变力作用。第一代钙拮抗剂对充血性心力衰竭都有不利影响，使预后恶化。 第二代钙拮抗剂的药代动力学特性有所改善或血管选择性有所提高。 Ⅱa类与第一代钙拮抗剂相比，血管扩张所致的副作用减少减轻，因为它们的血浓度达峰时间延长，起效较慢。它们的半衰期延长，作用持续的时间延长。 Ⅱb类的血管选择性提高，对心脏的负性变力性、负性变时性和负性传导作用减弱，药代动力学也有所改善，但生物利用度仍很低，峰谷血浆浓度波动较大。
第21篇 离子通道概论及钙通道阻滞药
第21章离子通道概论及钙通道阻滞药 离子通道：细胞膜中跨膜蛋白质选择性通透离子。 研究方法：电压钳、膜片钳技术。 第一节离子通道概论 一、离子通道分类 电压门控性通道：膜电压变化激活的通道。 化学门控性离子通道：递质与通道蛋白结合而激活（钠、钙、钾、氯离子通道） （一）钠通道：允许钠离子通过，维持细胞膜兴奋和传导，均为电压门控性道。 （二）钙通道：通过Ca++，外Ca++内流通道。 分类： （1）电压门控性通道（VDC）：开放受膜电位控制，据点导值和动 力学分类： L型：开放时间长10-20ms(心、血管平滑肌)，外Ca++内流最主要途径，被二氢吡啶类选择性阻滞。 T型：开放时间短（传导系统，特别窦房结，调节自律性） N型：非L、T型（中枢神经元和突触部位，调节递质释放）对二氢吡啶类不敏感。 P型：最早见于小脑蒲肯野细胞，失活慢，主要存在大脑。 Q型：存在小脑颗粒细胞、海马、脊髓的神经细胞。 R型：存在神经细胞。
（2）受体调控性离子通道（ROC） 存在于细胞器肌质网、内质网，由ip3或Ca++激活细胞器上受体，促内钙释放。 有二种途径： ①ryanoding 受体(RyRs)通道： 存在骨骼肌、心、脑，咖啡因激活RyR，促内钙释放，胞浆Ca++↑。 ②ip3受体通道：主要在心脏，未发现特异阻滞剂 （三）钾通道 允许钾离子跨膜通过，亚型最多，最复杂通道，广泛分布于各组织器官。 功能：调节细胞膜电位、兴奋性、平滑肌的舒缩。 （四）氯通道：允许氯离子跨膜通过 功能：稳定膜电位，抑制动作电位产生发挥重要作用 第二节作用于离子通道的药物 一、作用于钠通道的药物： 局部麻醉药、抗癫痫药、I类抗心律失常药 二、作用于钾通道的药物 （一）钾通道阻滞药（PCB） 磺酰脲类降血糖药 格列本脲：选择性阻滞ATP敏感钾通道，抑制K+外流，使膜去极化，促进电压依赖性钙通道开放，胞内Ca++↑，刺激胰岛素分泌↑（二）钾通道开放药（PCO）
常用急救药品试题及答案
常用急救药品试题及答案 一、填空题 1. 盐酸洛贝林用于各种原因引起的( )抑制。大剂量可引起( )、传导阻滞、( )，甚至惊厥。 2. “呼二联”是指( )( )，它们的剂量分别是( )( )。 3. 科室急救箱中，药品中属于水电平衡的药物有( )( )。 4.心脏骤停复苏抢救时的最佳药物是( )，可用0.5～1mg稀释成( )溶液，立即静注，可每隔( )分钟重复应用数次。必要时以( )心内注射，多年来用于心肺复苏的药物变化较快，到目前为止，只有肾上腺素仍为首选药物。但用量过大或皮下注射时误入( )后，可引起血压突然上升而导致脑溢血。 5. 既有局麻作用，又有抗心律失常作用的药物是( )，每支的剂量( )，本品优点是在治疗剂量时不降( )，亦不减弱心肌收缩力，为目前治疗( )的首选药。静注后( )左右生效，2小时达峰效应。适用于心肌梗死、洋地黄中毒、外科手术等所致( )和( )。 6. 阿斯匹林的作用是( )、( )、( )。这些作用与抑制( )的合成有关。 7. 肾上腺素对血压的影响是收缩压( )，舒张压( );去甲肾上腺素使收缩压( )，舒张压( )。 8. 他汀类药物引起肌病的常见症状是( )。 9.服用洋地黄过程中，( )突然转变，是诊断洋地黄中毒的重要依。洋地黄中毒视觉改变：可出现( )或( )以及( )。 二、选择题 1.阿托品用于有机磷中毒病人，对下述何种症状无效： ( ) A.恶心呕吐 B.腹痛腹泻 C.瞳孔缩小 D.骨骼肌震颤 E.呼吸道分泌物增加 2. 去甲肾上腺素的常用代用品是：( ) A.间羟胺 B.肾上腺素 C.多巴胺 D.去氧肾上腺素 E.异丙肾上腺素 3.阿托品的下述作用与阻断M受体无关的是：( ) A.扩瞳 B.抑制腺体分泌 C.解除平滑肌痉挛 D.加快心率 E.解除小血管痉挛
钙离子拮抗剂
钙离子拮抗剂 钙离子拮抗剂 钙拮抗剂在1962年即已被证实能有效地治疗急性高血压，70年代后期才被广泛地研究和应用于治疗高血压病。钙拮抗剂是80年代发展起来的一类心血管新药。它带来了心血管治疗的一场革命现以广泛应用于高血压、冠心病、心率失常、脑血管病的治疗。目前，钙拮抗剂在高血压病及其他心脑肾血管病变防治中仍具有中要地位。近年在美国，钙拮抗剂在老年人降压治疗中的应用有增无减，已成为常用药物（单用占23.9%，与利尿剂合用占5.4%）；在中国和日本，接受治疗的高血压和心绞痛病人中，分别有1/2和3/4使用钙拮抗剂。 但是，钙拮抗剂也是争论最大的一类药物。关于钙拮抗剂是否增加心血管事件的危险尤其是chd的死亡率，以及是否增加肿瘤出血的危险，分歧很大。美国fda也警告使用短效硝苯地平有危险。为此，who/ish专门成立了特别问题专家小组——（ad hoc sub-committ ee）对钙拮抗剂的安全性进行评估。评估得出的结论是：现有资料不能确定有关钙拮抗剂对chd、肿瘤及出血的危险性影响是有益或有害。硝苯地平是近20年来我国治疗高血压应用最广泛的降压药，多年来并未见发生严重不良反应的报道。而且据中国老年收缩期高血压临床试验，在我国高血压的主要并发症是卒中，而不是心肌梗死，故仍推荐钙拮抗剂为治疗老年高血压第一线药，尤其适用于患者，对合并chd者，则宜选用长效制剂。 5.1 分类 钙拮抗剂包括一大族化学结构、功能、对组织选择性及不同钙通道与结合位点选择性都各异的药物。降压治疗最好使用长效钙拮抗剂如：氨氯地平、拉西地平、非洛地平缓释片、硝苯地平控释片、维拉帕米缓释片等。而应避免使用短效钙拮抗剂。 根据国际药理学联合会的分类，选择性的作用于型钙通道的钙拮抗剂，多数结合部位在分子结构的α1亚单位。因此可根据α1单位上不同的结合位点分为三个亚类：iα类，二氢吡啶类，包括硝苯地平、尼群地平、尼莫地平、尼卡地平、尼伐地平、氨氯地平、拉西地平、非洛地平、依拉地平等地平类药物。二氢吡啶类用以治疗心血管病，主要是高血压、冠心病、心绞痛等。 ib类，硫苯罩类，ib类类以硫罩类为代表，其药理作用介于二氢吡啶类及维拉帕米之间，主要用于治疗心绞痛。
第二十一章 离子通道概论及钙通道阻滞药
离子通道概论及钙通道阻滞药基本要求重点难点讲授学时内容提要 1 基本要求[TOP] 1.1 掌握离子通道特性、分类及生理功能；钙通道阻滞药概念、分类、药理作用及临床应用。 1.2 熟悉钙通道阻滞药的作用机制。 1.3 了解离子通道的分子结构及门控机制；作用于离子通道的药物。 2 重点难点[TOP] 2.1 重点 钙通道阻滞药概念、药理作用及临床应用。 2.2 难点 钙通道阻滞药药理作用及作用机制。 3 讲授学时[TOP] 建议3学时 4 内容提要[TOP]第一节第二节第三节 4.1 第一节离子通道概论 4.1.1 离子通道的特性：离子通道具有两大共同特征，即离子选择性及门控特性。离子选择性包括通道对离子大小的选择性及电荷选择性；另一特征是指离子通道一般都具有相应的闸门，通道闸门的开启和关闭过程称为门控（gating）。 4.1.2离子通道的分类：离子通道按激活方式分为两类：（1）电压门控离子通道（voltage gated channels），即膜电压变化激活的离子通道。通道开、关一方面是与膜电位有关（voltage-dependent），另一方面与电位变化的时间有关（time-dependent），按通过的离子命名，包括电压依赖型钠通道、钙通道、钾通道和氯通道等；（2）配体门控离子通道（ligand gated channels），由递质与通道蛋白分子上的结合位点相结合而开启，按递质或受体命名，如N型乙酰胆碱受体、 -氨基丁酸（GABA）受体。 4.1.3 离子通道的生理功能：决定细胞的兴奋性、不应性和传导性；介导兴奋-收缩耦联和兴奋分泌耦联；调节血管平滑肌的舒缩活动；参与细胞跨膜信号转导过程；维持细胞正常形态和功能完整性。4.2 第二节作用于离子通道的药物[TOP]
钙离子拮抗剂---信心小总结
低血游离钙可能引起高血压，其机理与钙对膜的稳定效应有关。当血游离钙降低时，膜的稳定效应减弱，膜上相应的电压依赖性钙通道开启，细胞外游离钙流入细胞。并触发“钙流入激活钙释放机制”，使胞浆游离钙进一步增高，最终引起血管收缩，血压升高，称I型缺陷。此型特点为低肾素、低血清游离钙及高细胞游离钙水平。此时，钙离子阻滞剂或补充钙治疗有效；而高肾素一高血清游离钙型高血压，钙离子阻滞剂或补钙治疗效果不佳。 在高血压治疗中的作用及地位。CCB明确适应证为：(1)老年性高血压患者； (2)单纯收缩期高血压患者;(3)高血压有心绞痛患者；(4)外周血管病患者；(5)颈动脉粥样硬化；(6)高血压伴妊娠患者。 钙离子拮抗剂阻滞心肌钙依赖性的兴奋一收缩耦联并在离子通道水平选择性地阻断细胞膜上的钙离子通道 (慢钙通道)，使胞肌浆网释放钙离子下降，同时减少钙离子与钙调蛋白相结合，使肌球蛋白氢键激酶 (MLCR) 活化, 肌球蛋白与肌动蛋白相互作用引起的收缩作用减弱, 使全身血管扩，血压下降。除此之外, 钙离子拮抗剂还具有抑制心肌收缩力、降低心肌耗氧量、松弛血管平滑肌、引起血液动力学变化等心血管系统方面的作用, 而且还具有抑制血小板聚集、抑制神经及分泌系统的兴奋分泌偶联以及减少交感神经末梢递质的释放等作用。
根据其化学结构和药理作用可分为两大类: (1) 二氢吡啶类 (DHP s)，主要作用于血管平滑肌上的L 型钙通道，起到舒血管 和降低血压的作用; (2) 非DHPs, 如维拉帕米、地尔硫卓, 对心肌和血管上的 L 型钙通道作用程度 与 DHPs 相同, 但是对窦房结和房室结处的钙通道有选择性。维拉帕米和地 尔硫卓在扩血管方面较DHP s 差，但是其负性变时、降低交感神经活性的作 用是 DHPs 所不具备的。 根据药物的受体结合特性、组织选择性和药代动力学特点将钙离子拮抗剂划分为 三代: (1) 第一代为短效钙离子拮抗剂, 包括硝苯地平、尼卡地平、地尔硫卓等，容易 引起反射性交感神经激活, 增加心率 , 基本不用于高血压的治疗; (2) 第二代钙离子拮抗剂的药物代动力学特性有所改善，血管选择性有所提高, 性质稳定、疗效确切 , 如硝苯地平缓释片、尼莫地平、尼群地平等, 但其生 物利用度仍很低，峰谷血浆浓度波动较大; (3) 第三代为长效钙离子拮抗剂, 以氨氯地平、拉平、乐卡地平等为代表, 半衰 Ca 2+ Ca 2+通道 Ca 2+内流 -
dd细胞内钙离子释放通道IP3受体
医学生 细胞内钙离子释放通道IP3受体 文字表述：关键词： 钙释放通道 信号转导 三磷酸肌醇 受体 第二信使 近年来细胞内游离钙在信号转导中的作用日益受到重视。细胞钙离子的平衡，不仅通过质膜上电压和受体门控的通道入胞，还通过胞内钙释放通道介导的钙释放，形成了释放＆ｓｈｙ；—摄取—结合的完整过程，是影响或决定许多细胞反应的独立的第二信使［１］。此外，细胞内游离钙还与胞浆和胞外钙有着及为复杂的时空动力学关系和多样的作用方式［２］。作为钙释放通道之一的三磷酸肌醇受体（ｉＰ３Ｒ）除了在兴奋收缩耦联中起关键作用外，还参与了神经释放与突触效能改善、细胞周期调控与细胞间通讯、激素分泌、基因表达等活动。钙信号失常也会导致一系列病理过程。 １分子特征与表达 在克隆小鼠 ｉＰ３Ｒ ｃＤＮＡ的过程中，人们已了解其大致结构［３］。该受体有一个跨膜的信点靠近 ｃ末端，在胞浆部分有一长的氨基末端和短的 ｃ末端。比较小鼠、大鼠和人类的 ｉＰ３Ｒ结构， ｉＰ３Ｒ胞浆部分大约有４１８～６５０个 ｎ末端的氨基酸残基是高度保守的，该区域缺失任何一个片断都能取消 ｉＰ３结合活性，提示该区域是 ｉＰ３结合的关键序列。克隆的 ｃＤＮＡ所编码的蛋白实际上同时具备了 ｉＰ３结合和钙通道特性，因此又可称之为 ｉＰ３门控的 ｃａ２＋通道。
ｉＰ３Ｒ的主要序列与细胞质膜上的钙通道无同源性，但与心肌和骨骼肌肌浆网上的另一种胞内钙释放通道 ｒｙａｎｏｄｉｎｅ受体部分同源。 ｉＰ３Ｒ为同型四聚体，每个亚单位结合一个 ｉＰ３分子。大鼠 ｉＰ３Ｒ结构存在含有或缺失４５核苷序列的两种 ｃＤＮＡ克隆，提示有不同的剪接方式，每个亚基有２７３４个或２７４９个氨基酸，分子量２６０ｋＤ［４］。受体结构含３个 ｃＡＭＰ依赖的蛋白激酶作用的序列。因含 ｉＰ３结合、配基门控钙通道和数个调控部位， ｉＰ３Ｒ是目前发现的最大受体之一。 ＩＰ３Ｒ在脑 ｐｕｒｋｉｎｊｅ细胞、海马、脑干呈高表达，亦表达于动脉平滑肌、子宫、膀胱和卵细胞。ｉＰ３Ｒ分布于粗面内质网和外层核膜。在无脊椎动物中， ｉＰ３Ｒ分布很不同，主要集中于脑、感觉和肌肉系统，还有报道 ｉＰ３Ｒ存在于嗅觉神经元质膜、人 ｔ淋巴细胞、内皮、平滑肌和角膜细胞的质膜 上［５］。在大鼠的肾脏， ｉＰ３Ｒ的Ⅱ型分布也不相同，Ⅰ型分布很广，几乎沿整个肾单位分布，而Ⅱ型局限于集合管［６］。 ２受体功能调控 在非洲蟾蜍属 ｘｅｎｏｐｕｓ母细胞核外膜上，用膜片钳技术研究了 ｉＰ３Ｒ单通道的特性，发现离子通透性呈现三种电导离状态，通道开放的可能性随时间而变［７］。在脂质双层中研究了单通道水平 ａＴＰ对 ｉＰ３Ｒ的作用［８］，在 ｉＰ３存在时，加入 ａＴＰ可使 ｉＰ３Ｒ开放频率增加４．８倍，通道开放平均时间增加２．５倍，而电导不变。高浓度的 ａＴＰ则通过竞争 ｉＰ３结合位点抑制 ｉＰ＝３Ｒ。 ａＴＰ也增加主动脉微体组分和重构膜中 ｉＰ３依赖的钙释放。
钙离子通道阻断剂及其不良反应
钙离子拮抗剂（Calcium Antagonists Ca-A ） 主要通过阻断心肌和血管平滑肌细胞膜上的钙离子通道，抑制细胞外钙离子内流，使细胞内钙离子水平降低而引起心血管等组织器官功能改变的药物，常用于用于高血压病、冠心病和心律失常的治疗。（讲到钙离子拮抗剂的作用机理，首先要谈高血压是如何产生的。血压是指血液在血管内流动时对血管壁产生的侧压力。绝大部分高血压患者（90%以上）没有特定的病因，多是随着年龄增加，血管壁弹性减弱，阻力增加而引起的。在心肌和血管壁平滑肌细胞膜上都有钙离子通道，它像一扇大门一样控制钙离子的出入，细胞内钙离子浓度的增加，可以引起细胞的收缩，使血管阻力增加，血压升高。钙离子拮抗剂就像忠实的门卫，它与钙离子通道结合后，就阻止了钙离子进入细胞，从而使血管松弛，阻力减小，血压降低。另外，有些钙离子拮抗剂如氨氯地平（络活喜），地尔硫卓还能直接舒张供给心脏血液的冠状动脉，用于治疗心绞痛。） 根据药效学和药动学L 型钙通道阻滞剂可分为三代，第一代有维拉帕米、硝苯地平及地尔硫等; 第二代有非洛地平、尼莫地平、尼群地平及尼卡地平等; 第三代有氨氯地平及拉西地平等。第一代钙通道阻滞剂为一线心血管药，其疗效稳定，不良反应少，但其选择性差，半衰期均较短。第二代具有高度的血管选择性，性质稳定，疗效确切第三代药物除了具有高度血管选择性外，还具有半衰期长、作用持久的特点。目前，临床上常用的钙通道阻滞剂虽然结构各异，但均作用于L 型钙通道，这些药有一定的局限性，大多经肝代谢，生物利用度低，具有负性肌力及频率作用，可出现潮红、水肿及肝功能异常，交感神经激活，神经体液反应，抑制房室结传导，因此有必要开发具有强选择性的、不良反应少的新型钙通道阻滞剂。 其分类如下： 1. 1, 4-二氢吡啶类（如硝苯地平） 2. 芳烷基胺类（如维拉帕米） 3. 苯并硫氮杂卓类（如地尔硫卓） 4. 二苯基哌嗪类 (如氟桂嗪 ) 前三类在临床上广泛应用。 1. 1, 4-二氢吡啶类 硝苯地平 Nifedipine N H CH 3 H 3C 12 3456O CH 3O O H 3C O NO 22'
第十一章 钙通道阻滞药
第十一章钙通道阻滞药 一、名词解释： 钙通道阻滞药 二、填空题： 1、钙通道阻滞药根据化学结构和对通道的选择性分为_______________和____________两类。 2、钙通道阻滞药临床用途有__________ 、_________ 、________、_________ 、________。 三、选择题： 1、治疗心律失常、心绞痛、肥厚性心肌药疗效较好的药物是： A.维拉帕米 B.地尔硫卓 C 硝苯地平 D 尼莫地平 E 尼群地平 2、二氢吡啶类钙拮抗药选择性松弛脑血管的是： A 氟桂嗪 B 尼群地平 C 尼莫地平 D 尼索地平E硝苯地平 3、维拉帕米治疗肥厚性心肌病的主要机制是： A抑制心肌细胞内C a2+量超负荷，减轻心室流出道狭窄 B 舒张血管，减少心脏负荷 C 负性频率作用 D 负性传导作用 E 抑制血小板聚集 4、维拉帕米抗心律失常的机制是： A 负性肌力作用，负性频率作用，负性传导作用 B 负性肌力作用，负性频率作用，延长有效不应期 C 降低自律性，减慢传导速度，延长有效不应期 D 降低自律性，加快传导速度，延长有效不应期 E 降低自律性，减慢传导速度，缩短有效不应期 5、扩张血管作用较强的药物是 A.维拉帕米 B.地尔硫卓 C 硝苯地平 D 尼莫地平 E 尼群地平 6、负性肌力作用较强的药物是 A.维拉帕米 B.地尔硫卓 C 硝苯地平 D 尼莫地平 E 尼群地平 7、硝苯地平对哪种心绞痛疗效较好 A.稳定型心绞痛 B.不稳定型心绞痛C变异型心绞痛D混合型心绞痛 E 以上各型均可 8、半衰期最长的二氢吡啶类钙拮抗药是 A.维拉帕米 B.氨氯地平 C 硝苯地平 D 尼莫地平 E 尼群地平
钙拮抗剂大全
钙拮抗剂大全
钙拮抗剂—尼卡地平 目录 1 钙拮抗剂概述 (3) 1.1 钙拮抗剂的分类 (3) 1.1.1 第1代钙拮抗剂 (4) 1.1.2 第2代钙拮抗剂 (4) 1.1.3 第3代钙拮抗剂 (4) 1.2 钙拮抗剂的药理作用 (4) 1.2.1 对心脏的影响 (5) 1.2.2 对血管的作用 (5) 1.2.3 抗动脉粥样硬化作用 (6) 1.2.4 改善组织血流的作用 (6) 1.2.5 利尿作用 (7) 1.3 目前常用的CCA的药理学特点和剂量 (7) 1.4 CCBS 临床应用 (8) 1.4.1 心绞痛 (8) 1.4.2 心律失常 (10) 1.4.3 高血压 (10) 1.4.4 急性心肌梗死（AMI） (12) 1.4.5 心力衰竭 (13) 1.5 钙拮抗药的不良反应 (14) 2 钙拮抗剂-尼卡地平 (15) 2.1 药理作用 (15) 2.2 毒理研究 (16) 2.3 药代动力学 (16) 2.4 药物相互作用 (17) 2.5 尼卡地平合成方法 (18) 2.5.1 酯化法合成 (18) 2.5.2 硝基苯甲醛法合成 (18) 2.5.3 乙酰乙酸甲酯法 (19) 2.6 尼卡地平其他领域应用及前景 (19) 2.6.1 尼卡地平印迹聚合物 (19) 2.6.2 麻醉期间应用 (20) 3 总结 (22) 参考文献 (23)
钙拮抗剂又称钙通道阻滞剂，能选择性阻滞钙离子经细胞膜上电压依赖性钙通道进入细胞内，减少胞内钙离子浓度，从而影响细胞功能的药物。20世纪70年代初由Fleckenstein提出钙拮抗剂(CCBs)的概念，其发现和广泛的临床应用，是本世纪心血管治疗的中最重要的进展之一，堪称心血管药物的里程碑。近年来世界各国已批准应用和正进入临床试用的药物近40多种，对于钙拮抗药的研究得到了普遍的重视。 1 钙拮抗剂概述 1.1 钙拮抗剂的分类 钙通道是细胞膜上的蛋白质小孔，易通透钙离子，对其他离子通透性低，根据其激活方式分为受体调控的钙通道（ROC）及电压依赖的钙通道（VDC），在心血管系统以电压依赖的钙通道为主，临床上作用的钙拮抗剂主要作用于VDC的L型为主，根据药物对钙通道的选择性可分为选择性和非选择性二大类。选择性钙拮抗剂与心血管疾病关系密切。最近由Toyo-Oka等提出一种新分类方法，将选择性钙拮抗剂根据化学性质分成几个大的亚类(二氢吡啶类、苯二氮卓类、苯基烷氨类等)，这些亚类对于脂肪和心脏的亲和力不一样，每个亚类根据药代动力学及药效学特性的不同，又分为第1代、第2代和第3代化合物.其分类见表1 。 表1 选择性钙拮抗剂分类选择性 钙拮抗 剂 第一代第二代第三代 苯烷胺类(动脉<心脏) 维拉帕 米 缓释维拉帕米氨氯地 平
离子通道概论及钙通道阻滞药
离子通道概论及钙通道阻滞药 calcium channel blocker s 【教材】《药理学》人民卫生出版社，第六版 【授课对象】临床医学本科 【学时】1.0学时 【教学目标】 掌握钙拮抗剂的分类、药理作用、临床用途，常用钙拮抗药的药理作用，不良反应。 熟悉钙通道的类型与分子结构，钙拮抗剂的作用方式，体内过程，氨氯地平；、氟桂嗪的临床用途。 了解钙离子的生理意义及其它钙拮抗剂的临床用途。 【教学重难点】 重点：1. 钙通道阻滞药的作用机制、药理作用 2. 常用钙通道阻滞药的特点 难点：1. 钙通道的分子结构与类型 2. 钙通道阻滞药的作用机制 【教学内容】 1、钙离子的生理意义，钙通道的类型与分子结构、钙拮抗剂的分类 (10分钟) 2、钙通道阻滞药： (20分钟) (1).药理作用：负性肌力，负性频率，负性传导和心肌缺血保护作用；对血管的作用；对其它平滑肌的作用；改善组织血流的作用及其它作用。药物的作用方式：通道的三种功能状态；依赖性；受体间的相互作用。药物的体内过程。 (2).临床应用：心绞痛―变异性，稳定型，不稳定型；心律失常、高血压、肥厚性心脏病、脑血管疾病及其他 (3).不良反应 3、常用的钙通道阻滞药 (10分钟) (1). 常用钙拮抗药硝苯地平(nifedipine)、维拉帕米(verapamil)和地尔硫卓(diltiazem)的临床用途、不良反应 (2).其他钙通道阻滞药的主要临床用途。（如尼卡地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平、伊拉地平、氨氯地平、拉西地平、苄普地尔、桂利嗪、氟桂嗪、哌可昔林、普尼拉明等） 【教学方法和手段】多媒体、双语教学，讲授为主 【参考资料】 1、《The basis of therapeutics pharmacological》 2、《PHARMACOTHERAPY》（Vol 2） 3、《Basic & clinical Pharmacology》 4、《Clinical Pharmacology》（Fourth Edition） 5、GOODMAN and GOLMAN’s The Pharmacological Basis of Therapeutics. 6、Internet 网络资料 7、《临床药物治疗学》 8、《现代药物治疗学》 9、药理学（五年制教材），人卫第五版，生出版社
钙通道阻滞药试题
钙通道阻滞药 一、选择题 A型题 1、治疗心律失常、心绞痛、肥厚性心肌药疗效较好的药物是：( A ) A 维拉帕米 B 地尔硫卓 C 硝苯地平 D 尼莫地平 E 尼群地平 2、二氢吡啶类钙拮抗药选择性松弛脑血管的是：( C ) A 氟桂嗪 B 尼群地平 C 尼莫地平 D 尼索地平 E 硝苯地平 B型题 问题3~4 A 地尔硫卓 B 维拉帕米 C 硝苯地平 D 尼群地平 E 尼索地平 3、舒张血管作用较强的药物是( C ) 4、负性肌力作用较强的药物是( B ) 问题5~7 A 氟桂唪 B 硝苯地平 C 地尔硫卓 D 氨氯地平 E 维拉帕米 5、预防蛛网膜下腔出血所致脑血管痉挛( A ) 6、对心肌β受体也有阻滞作用( C ) 7、可反射性引起交感神经兴奋( B ) C型题1 问题13~14 A 硝苯地平 B 维拉帕米 C 两者均有 D 两者均无 8、舒张血管作用( C ) 9、负性传导作用( B ) 问题10~11 A 普萘洛尔 B 硝苯地平 C 两者均有 D 两者均无 10、治疗劳累型心绞痛( C ) 11、治疗室上性心动过速( A ) X型题 12、属于苯烷胺类的药物是：( DE ) A 尼群地平 B 氟桂嗪 C 硝苯地平 D 加洛帕米 E 维拉帕米 13、地尔硫卓的临床应用为：( ABCE ) A 心律失常 B 雷诺病 C 高血压 D 肥厚性心肌病 E 心绞痛 14、C a2+参与的生理作用有：( ABCDE ) A 神经细胞兴奋性 B 递质释放 C 肌肉收缩 D 腺体分泌 E 细胞运动 二、名词解释 钙拮抗药：是一类阻滞C a2+从细胞外液经电压依赖性钙通道流入细胞内的药物，又称钙通道阻滞药。 三、问答题1、简述钙拮抗药的适应症及其药理学基础。 答：（1）高血压：通过阻滞电压依赖性钙通道，抑制血管平滑肌细胞外Ca2+内流，导致细胞内Ca2+浓度降低，从而使外周小动脉松弛，外周阻力降低，血压下降。 （2）心绞痛：通过扩张外周动脉，从而减轻心脏后负荷；维拉帕米等还降低心肌收缩性，减慢心率，从而降低心肌耗氧量；还能扩张冠脉，增加冠脉血流量，促使侧支循环，从而改善缺血区供血供氧。（3）心律失常：通过对心脏负性频率与负性传导作用而起效。 （4）脑血管疾病：本类药物能防止脑血管平滑肌细胞内 C a2+增加，有利于防止和解除脑血管痉挛，对缺血性脑缺氧起保护作用。 （5）肥厚性心肌病：降低细胞内C a2+负荷,改进舒张功能;减轻左心室流出道狭窄。 （6）雷诺病、支气管哮喘、胃肠痉挛性腹痛等：松弛内脏、血管平滑肌。 2、维拉帕米和硝苯地平阻断钙通道不同点，临床作用与作用的不同点？ 答：维拉帕米作用于开放态，硝苯地平作用于失活态。临床作用及作用不同点见[内容提要]。选择题答案： 1 A 2 A 3 A 4 C 5 A 6 C 7 B 8 C 9 B 10 A 11 C 12 B 13 C 14 B 15 C 16 A 17 ABCD 18 DE 19 ABCE 20 ABCDE
钙通道阻滞剂的作用机制
钙通道阻滞剂得作用机制 钙通道阻滞剂(Calcium Channel Blockers)能与膜上得钙通道蛋白结合,阻止钙离子内流进入细胞,降低胞质内钙离子浓度,抑制钙离子所调解得细胞功能,故也叫钙拮抗剂(Calcium Antagonists )。 钙通道按类型分为电压依懒性钙通道,受体调控性钙通道。其中电压依懒性钙通道又分为不同得亚型,包括L、T、N、P、Q、R等不同得类型。在心血管系统主要有L型与T型,临床常用钙拮抗剂主要作用于L型。CCB 种类很多,主要选择性地作用于L-型钙离子通道(L-type calciumchannels, LTCC),结合部位在α1c亚单位,并根据其具体结合点,又分为三个亚类:二氢吡啶类、地尔硫卓类与苯烷胺类。 钙通道得分子结构:以L-型钙通道为例,它由α1、α2、β、γ、δ五个亚单位组成,其中α1亚单位为功能亚单位,它能单独发挥钙通道得作用。α1亚单位上有四个重复得结构域(domain),每域含6个跨膜片段,分别称S1、S2、S3、S4、S5、S6,都就是疏水性得,S4含5～6个带正电荷得精氨酸,对膜电位得变化极为敏感,就是钙通道得电压敏感区。S 5～Ｓ６之间有一较长得小袢陷入膜内形成小孔供Ｃａ２＋通透,其邻近部位常就是钙拮抗药得结合位点。
对钙通道得作用方式: (一)作用于钙通道得状态 钙通道有三种状态:静息态、开放态、失活态。钙拮抗药分别作用于不同得功能状态而发挥作用,如维拉帕米作用于开放态,地尔硫卓作用于失活态,硝苯地平则主要作用于静息态。 (二)频率依赖性 通道开放得频率与药物得阻滞强度呈正相关,即开放得频率越快,药物作用越强。但药物对频率得依赖性有不同,维拉帕米与地尔硫卓明显,而硝苯地平则无。 (三)受体间得相互影响 二氢吡啶类或地尔硫卓类受体被药物占领后均会提高对方受体对药物得亲与力;而维拉帕米受体被占领后则减弱另二类受体对药物得亲与力。反之亦然。钙拮抗药得作用: (一) 对心肌得作用(三减效应) 1、负性肌力作用:可明显降低心肌收缩性,即兴奋-收缩脱偶联作用;又可扩张血管,使心脏后负荷降低,从而明显降低心肌作功得耗氧量。 2、负性频率与负性传导作用可明显降低窦房结及房室结等慢反应细胞得0
钙通道阻断药
钙通道阻滞药 分类 1、钙通道选择性阻滞药 Ⅰ、苯烷胺类(PAAs)：维拉帕米 Ⅱ、二氢吡啶类（DHPs)：硝苯地平，尼群地平，尼莫地平 Ⅲ、苯硫氮卓类（BTZs）:地尔硫卓 2、钙通道非选择性阻滞药 Ⅳ、氟桂嗪类：氟桂嗪、桂利嗪 Ⅴ、普尼拉明类：普尼拉明 Ⅵ、其他类：哌克昔林 作用特点 1.电压依赖性: 膜极化程度愈高，药物的阻滞作用愈强。高血压时，去极化程度强，DHPs与失活态钙通道蛋白结合力强，抑制通道的复活 2.频率依赖性:通道单位时间内开放的次数越多（心率越快），药物进入细胞越多，对通道的阻滞作用就越强，呈频率依赖性。苯烷胺类和地尔硫类药物与开放态钙通道结合，对室上性心动过速更有效，DHPs无频率依赖性 药理作用： （一）对心肌的作用 1.负性肌力作用：（心肌兴奋－收缩脱耦联） 作用强度：维拉帕米,地尔硫卓>硝苯地平 硝苯地平舒张血管作用强，可反射性兴奋交感N,抵消部分负性肌力作用。 2、负性频率作用和负性传导作用 窦房结、房室结Ca2+内流↓→4相自动除极速率↓→自律性↓→0相除极减慢→减慢房室传导 作用强度：维拉帕米，地尔硫卓>硝苯地平 3、保护缺血心肌：减轻钠泵，钙泵抑制，抑制钙超载 4、抗心肌肥厚作用：抑制Ca2+介导的促生长信号通路 （二）对血管的作用 1、松弛血管平滑肌：舒张A>V；外周阻力↓→后负荷↓；冠脉和脑血管敏感 作用强度：硝苯地平>维拉帕米，地尔硫卓 2. 松弛其他平滑肌：支气管平滑肌>胃肠道、输尿管及子宫平滑肌 （三）对内分泌系统的作用：抑制腺细胞的兴奋-分泌偶联，抑制多种激素的分泌 e.g.催产素、加压素、促肾上腺皮质激素、胰岛素、醛固酮等 （四）对肾脏的作用: 1.↓肾血管阻力→↑↑肾血流量，对肾小球滤过率影响小 2.水和电解质的重吸收↓→排钠利尿； 3.抑制肾脏肥厚特别是肾小球系膜增生，改善肾微循环 （五）改善组织血流作用 1.对红细胞膜的稳定作用：抑制Ca2+内流，减轻Ca2+超载→红细胞的损伤↓，增强红细胞的变形能力，降低血液黏滞度。 2.对血小板活化的抑制作用：抑制Ca2+内流，阻止血小板聚集与活性产物合成、释放。还能促进膜磷脂的合成，稳定血小板膜。 临床应用 （一）心血管疾病（基本上适用于任何心血管疾病） 2、快速型心律失常(室上性） 室上性心动过速：维拉帕米、地尔硫卓：CCBs 降低窦房结、房室结的自律性和传导性，减少后除极与触发活动，消除折返。 心房扑动和心房颤动：合用地高辛：CCBs通过负性传导作用减少冲动下传至心室 注意：硝苯地平易致反射性心率加快，故不用！ 3、抗高血压（多用DHPs的长效类制剂） 作用机制：1.舒张动脉平滑肌，降低外周血管阻力 2.保护心、脑、肾。 根据具体病情选药: 合并冠心病选硝苯地平/伴脑血管病选尼莫地平/伴有快速性心律失常选维拉帕米。 4.治疗肥厚型心肌病--维拉帕米：减轻Ca2+超载，可减轻高血压引起的左室肥厚; 5. 治疗心肌梗死：早期使用地尔硫卓和维拉帕米，可显著减少再次心肌梗死及梗死后难治性心绞痛的发生率。 6.治疗充血性心力衰竭：继发于心绞痛、高血压、心室舒张功能障碍（降低后负荷更明显）的充血性心力衰竭可应用长效二氢吡啶类。 7.抗动脉粥样硬化 （二）其他疾病 1、防治脑血管疾病 预防蛛网膜下隙出血引起的脑血管痉挛，治疗短暂性脑缺血发作、脑血栓形成及脑栓塞等-尼莫地平 预防偏头痛：氟桂嗪 2、周围血管性疾病：雷诺病（寒冷或痉挛引起的外周血管痉挛性疾病） 3、呼吸系统疾病：原发性肺动脉高压、支气管哮喘 4.其他：预防早产、舒张子宫平滑肌、消化性溃疡、糖尿病性肾病 不良反应 1.过度扩张血管(DHPs)：头痛、面部潮红、头晕、脚踝水肿，体位性低血压；二氢吡啶类短效制剂可因扩管作用引起反射性心率加快。 2.心脏抑制：硝苯地平: 在左室收缩功能降低者，可加重心力衰竭；维拉帕米和地尔硫卓：心动过缓或心脏停搏; 加重传导障碍； 禁忌症：心房纤颤、室性心动过速和复合性心动过速患者禁用；基础血压偏低、左室收缩功能减弱、病窦综合征和房室结传导阻滞的患者慎用
钙通道阻滞剂的作用机制
钙通道阻滞剂的作用机制 钙通道阻滞剂（Calcium Channel Blockers）能与膜上的钙通道蛋白结合，阻止钙离子内流进入细胞，降低胞质内钙离子浓度，抑制钙离子所调解的细胞功能，故也叫钙拮抗剂（Calcium Antagonists ）。 钙通道按类型分为电压依懒性钙通道，受体调控性钙通道。其中电压依懒性钙通道又分为不同的亚型，包括L、T、N、P、Q、R等不同的类型。在心血管系统主要有L型和T型，临床常用钙拮抗剂主要作用于L型。CCB 种类很多，主要选择性地作用于L-型钙离子通道（L-type calciumchannels, LTCC），结合部位在α1c亚单位，并根据其具体结合点，又分为三个亚类：二氢吡啶类、地尔硫卓类和苯烷胺类。 钙通道的分子结构：以L-型钙通道为例，它由α1、α2、β、γ、δ五个亚单位组成，其中α1亚单位为功能亚单位，它能单独发挥钙通道的作用。α1亚单位上有四个重复的结构域（domain），每域含6个跨膜片段，分别称S1、S2、S3、S4、S5、S6，都是疏水性的，S4含5～6个带正电荷的精氨酸，对膜电位的变化极为敏感，是钙通道的电压敏感区。S 5～Ｓ６之间有一较长的小袢陷入膜内形成小孔供Ｃａ２＋通透，其邻近部位常是钙拮抗药的结合位点。
对钙通道的作用方式： (一)作用于钙通道的状态 钙通道有三种状态：静息态、开放态、失活态。钙拮抗药分别作用于不同的功能状态而发挥作用，如维拉帕米作用于开放态，地尔硫卓作用于失活态，硝苯地平则主要作用于静息态。 (二)频率依赖性 通道开放的频率与药物的阻滞强度呈正相关，即开放的频率越快，药物作用越强。但药物对频率的依赖性有不同，维拉帕米和地尔硫卓明显，而硝苯地平则无。 (三)受体间的相互影响 二氢吡啶类或地尔硫卓类受体被药物占领后均会提高对方受体对药物的亲和力；而维拉帕米受体被占领后则减弱另二类受体对药物的亲和力。反之亦然。钙拮抗药的作用： (一) 对心肌的作用（三减效应） 1、负性肌力作用：可明显降低心肌收缩性,即兴奋-收缩脱偶联作用；又可扩张血管，使心脏后负荷降低，从而明显降低心肌作功的耗氧量。
hERG抑制剂的研究进展
hERG抑制剂的研究进展 人类ether-a-go-go 相关基因（hERG）编码了延迟整合电压门控钾离子通道的成孔亚基（VGK）[1]。这些通道被定义为 IKr，hERG 或者 Kv11.1[2]。hERG（7q35-q36）是第一个被识别出的导 致 LQTS 基因[3，4]。LQTS 是由于心肌细胞异常离子流活动导致，属于一种离子通道疾病。临床各种药物使用与 LQTS 相关并有心律失常风险。一系列心脏和非心脏药物可以诱导 LQTS。 许多研究表明，很多临床药物能够抑制 IKr/hERG。 1.hERG 抑制剂分类 hERG 抑制剂根据作用机制可以分为直接作用和间接作用。直接作用机制是指直接阻断 hERG 电流，许多药物可以通过绑定结构专一的受体区域位点，抑制hERG 通道的门控开放，从而 降低 hERG 电流；第二种机制诱导的药源性 LQTS 是指选择性干扰心肌细胞膜表面的 hERG 蛋 白表达，即抑制 hERG 蛋白转运，如氟西汀和诺氟西汀[5]。hERG 蛋白在核糖体合成后，在内 质网进行核心糖基化过程，形成 135 KDa 的未成熟的 hERG 蛋白，核心糖基化的 hERG 蛋白与 分子伴侣结合，被转运到高尔基体进行完全糖基化，成为 155 KDa 的 hERG 蛋白，最后转运到细胞膜表面发挥作用。hERG 抑制剂根据药物类型可以分为抗心律失常药物、非抗心律失常药物、天然产物和低钾和高糖。 2.抗心律失常药物的 hERG 通道抑制作用 一般抗心律失常药物可以有效对抗心脏混乱的节律，一些会诱导心律失常风险。抗心律失常 药物的传统分类方法 Singh-Vaughan-Williams（S-V-W）分类法是通过对心肌电生理的影响和 作用机制分类，而不是化学结构或生理目的。一、Ⅰ类药物（钠通道阻滞药）通过减小内向 钠离子电流浓度，但不降低静息膜电位起作用；二、Ⅱ类药物（β受体阻断药）又称交感神 经阻滞药物，包括普萘洛尔等β 受体阻断剂；三、Ⅲ类药物可以延长动作电位时程（APD），最典型特征是可以阻断钾离子通道；四、Ⅳ类药物是钙通道阻滞药，包括钙离子通道阻滞剂。理论上，仅作用于单一离子通道或受体的阻断剂更具特异性活性，然而，许多临床使用的药 物显示的活性不符合 S-V-W 分类法，简言之，S-V-W 分类法具有一定局限性。如胺碘酮的不 良反应中包括QT 间期延长。Ⅰ类抗心律失常药物奎尼丁的机制是与细胞膜钠通道蛋白结合，阻滞钠通道，抑制钠离子内流，发挥抗心律失常作用。但通过临床研究发现奎尼丁还有强烈 的Ⅲ类抗心律失常作用，严重时可导致“奎尼丁昏厥”甚至猝死的发生[6]。已经研究清楚，奎 尼丁阻断心肌 IKr/hERG [7]。临床研究发现，Ⅲ类抗心律失常药物既有抗心律失常作用，也有 致心率失常作用。Ⅲ类抗心律失常药物的作用机制是可以选择性阻断钾离子电流。实验研究 表明，Ⅲ类抗心律失常药物 E-4031 可导致剂量依赖性人体心电图 QT 和 QTc 延长，诱导早后 除极（EAD）[8]。E-4031 是第一个在分子水平阐述的阻断 hERG K+ 通道的药物[9]。之后的研 究显示，多非利特也可以阻断 hERG 钾离子通道，它阻断通道的开放状态[9]。家兔离体心脏 灌流显示，虽然Ⅲ类抗心律失常药物氯非铵比多非利特的频率依赖性弱[10]，但也可导致 QT 间期延长和心律失常。Ⅲ类抗心律失常药物胺碘酮可以同时阻断 IKr 和 IKs，也可以阻断钠电 流[11]。在豚鼠心肌细胞实验中，对 IKr 的阻断效应比 IKs 的阻断效应强[12]。 3.非抗心律失常药物 一些非抗心律失常药物的不良反应会靶向性抑制 IKr/hERG，这种抑制可能是最普遍的获得性LQTS 机制。然而这些药物不包含在抗心律失常药物分类中，却也诱导获得性 LQTS。 大环内酯类抗生素是指具有大环内酯环的一类抗菌药物，可以抑制细菌蛋白质合成，具有抑 制或杀灭病原菌的作用，广泛应用于临床防治感染性疾病。经过研究证明，大环内酯类抗生 素在电生理方面有延长 QT 间期和致心率失常作用[13-15]。电生理方面研究对 6 种不同类型 的大环内酯类药物在人体胚胎肾细胞上