肿瘤分子靶向药物简介-历史及上市药物
肿瘤的靶向药物选择——国内外已经上市的分子靶向(MTT)药物...
一、靶向药物（targeted medicine）简介
靶向药物是目前最先进的用于治疗癌症的药物，是随着当代分子生物学、细胞生物学的发展产生的高科技药物。靶向药物与常规化疗药物最大的不同在于其作用机理：常规化疗药物通过对细胞的毒害发挥作用，由于不能准确识别肿瘤细胞，因此在杀灭肿瘤细胞的同时也会殃及正常细胞，所以产生了较大的毒副作用。而靶向药物是针对肿瘤基因开发的，它能够识别肿瘤细胞上由肿瘤细胞特有的基因所决定的特征性位点，通过与之结合（或类似的其他机制），阻断肿瘤细胞内控制细胞生长、增殖的信号传导通路，从而杀灭肿瘤细胞、阻止其增殖。由于这样的特点，靶向药物不仅效果好，而且副作用要比常规的化疗方法小得多。靶向药物可以分为以下几类：
（一）小分子药物
小分子药物通常是信号传导抑制剂，它能够特异性地阻断肿瘤生长、增殖过程中所必需的信号传导通路，从而达到治疗的目的。例如诺华制药生产的格列卫（Gleevec，通用名Imitinib）、阿斯利康生产的易瑞沙（Iressa，通用名Gefitinib）均属此类；
（二）细胞凋亡诱导药物
通过特异性地诱导肿瘤细胞凋亡，达到治疗的目的。如美国千年制药公司生产的Velcade（通用名bortezomib）、Genta公司生产的Genasense（oblimersen）；
（三）单克隆抗体
例如赫塞汀（Herceptin，通用名Trastuzumab），用于治疗HER2基因阳性（过量表达）的乳腺癌。这类药物是通过抗原抗体的特异性结合来识别肿瘤细胞的。
除上述列举的已经进入临床使用的靶向药物外，另外还有多种靶向药物正在开发中。
二、肿瘤的靶向药物上市历史回顾：
■白血病费城染色体开启靶向治疗之门
早在1960年，美国费城的研究者发现慢性髓性白血病（CML）患者中存在一个染色体异常。数年后，研究者发现这是9号和22号染色体长臂易位的结果。由于这个染色体异常首先在费城（Philadelphia）发现，故命名为费城（Ph）染色体。该染色体也成为了40年后上市的CML靶向治疗的靶点。2001年，首个被证实可对抗费城染色体分子缺陷的药物——伊马替尼以FDA史上最快的速度（仅经过3个月评审）获批上市，自此成为CML的标准治疗，使CML成为一种可控制的慢性病。
第2个治疗CML的靶向药物是达沙替尼，2006年被FDA批准用于伊马替尼不耐受或耐药的CML，2010年其适应证扩展至早期CML的初始治疗。同年，尼洛替尼获批用于CML。2012年，伯舒替尼（bosutinib）和普纳替尼（ponatinib）陆续获批治疗CML。
■肺癌从EGFR到VEGF、ALK
1987年，研究者首次证实肿瘤细胞上的受体——表皮生长因子受体（EGFR）在非小细胞肺癌的生长和扩散中发挥重要作用。短短6年之后，首个靶向EGFR的非小细胞肺癌治疗药物EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）吉非替尼获FDA批准，次年同类药物厄洛替尼获批。在我国，自主研发的埃克替尼于2011年用于临床。
以血管内皮生长因子（VEGF）为靶点的贝伐珠单抗于2006年获FDA批准与标准化疗联合，作为不可手术的非鳞癌、已发生肺内或肺外播散，或已复发非小细胞肺癌的初始治疗。
2011年，靶向间变性淋巴瘤激酶（ALK）通路药物克唑替尼（crizotinib）获准用于ALK 阳性晚期或转移性非小细胞肺癌的治疗。
■乳腺癌HER2阳性患者的靶向治疗获益
以人类表皮生长因子受体2（HER2）为靶点的首个乳腺癌治疗靶向药物曲妥珠单抗，可谓改变了HER2阳性乳腺癌患者的命运。从1998年到2006年，其适应证从HER2阳性的晚期乳腺癌扩展至早期乳腺癌。2007年，拉帕替尼获准用于对曲妥珠单抗无效的HER2阳性乳腺癌；2012年，帕妥珠单抗也获FDA批准，其HER2结合位点不同于曲妥珠单抗，二者联用显示更好疗效。
2013年新近获批的曲妥珠单抗-微管蛋白抑制剂DM1嵌合药物（T-DM1）是一类新药，显示用于晚期HER2阳性乳腺癌，可显著延长患者无进展生存期和总生存期。
■结直肠癌晚期结直肠癌患者的治疗选择
2004年，FDA先后批准了贝伐珠单抗和西妥昔单抗用于结直肠癌治疗。前者靶定VEGF，后者则为EGFR抑制剂。这两种药物也是目前我国临床主要使用的结直肠癌靶向治疗药物。
此外，FDA于2008年批准了EGFR抑制剂帕尼单抗（panitumumab）、于2012年批准血管生成抑制剂阿柏西普（aflibercept）和多靶点酪氨酸激酶抑制剂瑞格非尼（regorafenib）用于晚期结直肠癌治疗。
■肝癌多分子通路异常，艰难中突破
肝癌分子通路研究在2000年后取得较大进展。研究结果提示，肝癌发生与多种通路异常相关，即肝癌存在很多不同的基因型。这些结果解释了为何针对肝癌的分子靶向药物研发十分困难，但也为研究者提供了潜在的可探索治疗靶点。突破点来自索拉非尼，其在大规模研究中显示可延长不可手术晚期肝细胞癌患者的生存期，于2007年获得FDA批准，作为肝癌的首个靶向治疗药物，很快成为标准治疗。
三、目前上市的主要肿瘤靶向药物简介（2011）：
（一）血管生成抑制剂Angiogenesis inhibitors：
1．罗氏的阿瓦斯汀(Avastin，bevacizumab，贝伐单抗)——阿瓦斯汀与化疗联合能明显改善晚期结肠癌和非小细胞肺癌的生存。
（二）单激酶抑制剂Single-target signal transduction inhibitors：
1．百时美施贵宝和默克公司的Erbitux (Erbitux，cetuximab，西妥昔单抗)——Erbitux是第一支用于结直肠癌的单克隆抗体，它可和另一抗癌药物irinotecan联合使用治疗直肠癌，如果病人对irinotecan不能耐受时，也可单独使用。
2．诺华的格列卫(Gleevec，imatinib，甲磺酸伊马替尼)——世界上首个MMT分子耙向治疗药物，抗癌新药,主要用于治疗慢性粒细胞白血病(CML)急变期、加速期或α-干扰素治疗失败后的慢性期患者；不能手术切除或发生转移的恶性胃肠道间质肿瘤（GIST）患者。诺华生产的格列卫一度是治疗CML的金标准，但部分患者存在抗药性，并且随着治疗年数的增加和病情的加重，出现抗药性的几率也增大，而进展期Ph阳性ALL患者(包括处于原始细胞期者)对伊马替尼产生抗药性的速度更快，原因包括Bcr-Abl激酶的序列编译、抗药基因的过
度表达或SRC等非Bcr激酶信号传导通路的激活。
3．罗氏的赫赛汀Herceptin (Herceptin，trastuzumab，曲妥珠单抗)——选择性作用于人类表皮生长因子受体2(HER2),可抑制癌细胞的增生，Herceptin是针对原癌基因表达产物HER2受体的人源化单克隆抗体，能特异地作用于伴HER3受体过度的乳腺癌细胞，临床研究已评价了其药动力学和治疗转移性乳腺癌的客观疗效和安全性。
4．阿斯利康的易瑞沙（Iressa，gefitinib，吉非替尼）——是一种口服表皮生长因子受体-酪氨酸激酶(EGFR-TK)拮抗剂，属小分子化合物，2003-5-5被FDA批准单药用于经含铂类或泰素帝方案化疗失败的晚期非小细胞肺癌。EGFR高表达的肿瘤细胞侵袭性强、易转移、疗效差，患者预后不好。EGFR的表达与肿瘤细胞的酪氨酸激酶活性有关，EGFR过表达的肿瘤细胞接受细胞生长信号，激活细胞内某些基因表达，加速细胞分化，释放更多的血管生成因子和促转移因子。抑制EGFR的过度表达可以抑制肿瘤细胞的生长。适用于治疗既往接受过化学治疗或不适于化疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)。目前Iressa主要用于治疗非小细胞性肺癌(NSCLC)，对乳腺癌、前列腺癌及头颈部肿瘤等均证实有效。
5．罗氏的特罗凯（Tarceva，erlotinib，埃罗替尼) ——全球首肯的NSCLC 靶向治疗药物，它是一种高效、口服、高特异性、可逆的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂( EGFR )。它通过抑制EGFR(HER1) 自身磷酸化，从而抑制了下游信号传导与细胞增殖。在头颈部鳞( HNSCC )与非小细胞肺癌的肿瘤体外移植瘤模型中，特罗凯通过抑制肿瘤细胞生长或促进肿瘤细胞凋亡达到抗肿瘤作用。特罗凯是目前唯一被证实的对晚期非小细胞肺癌具有生存优势的GER1/EGFR 酪氨酸激酶抑制剂，对各类别非小细胞肺癌患者均有效，且耐受性好，无骨髓抑制和神经毒性，能显著延长生存期，改善患者生活质量。
6．卫材的Targretin (Targretin，bexarotene蓓萨罗丁)用于早期和晚期难治性皮肤T细胞淋巴(CTCL)，CTCL是一种罕见的非何杰金氏淋巴瘤，它通常是缓慢进展的疾病。
（三）多激酶抑制剂Multi-targeted inhibitors ：
1．拜耳的多吉美(Nexavar，sorafenib，索拉非尼)——用于肾癌患者的抗癌治疗，是一种多激酶抑制剂。多吉美通过干扰新生血管和细胞生成过程降低肿瘤的血液供应，减慢肿瘤生长，阻止癌细胞的生长和扩散。另外它对晚期肝癌也显示出良好的疗效，临床研究表明应用多吉美治疗可延长肝癌患者的生命时间。
2．百时美施贵宝的Sprycel (dasatinib)——用于对伊马替尼等一线药物化疗不敏感的各期慢性粒细胞白血病(CML)的成年患者，以及对其他疗法无效或不能耐受的Ph染色体阳性的急性淋巴细胞白血病(ALL)。在已批准上市的药物中，Sprycel是第一种能够抑制多种构型酪氨酸蛋白激酶Abl的口服化疗药。
3．辉瑞的Sutent (sunitinib)——治疗肾细胞肿瘤和胃肠道间质肿瘤新药。2006年1月FDA 批准上市，Sutent通过阻止肿瘤细胞得到生长所需的血液和养分起到治疗作用，既能治疗胃肠道间质肿瘤，又能抑制晚期肾细胞癌。临床试验表明，该药能延缓胃肠道间质肿瘤的生长速度，并能缩小肾细胞肿瘤的尺寸。
（四）细胞生长周期和凋亡调节剂Cell cycle and apoptosis targeted agents：
1．千年制药公司的Velcade (bortezomib)——用于治疗先前至少用过2种药物治疗和最近1次治疗显示病情加重的多发性骨髓瘤。Velcade是新一类蛋白酶体抑制剂，蛋白酶体是存在于所有细胞内的酶复合物，在控制细胞周期和细胞处理的降解蛋白质中起到重要作用。Velcade通过阻滞蛋白酶体来干扰多条生物途经（涉及癌细胞的生长和存活）。
（五）免疫调节和联合治疗Immunomodulatory and immunoconjugated therapeutics：
1．葛兰素史克的Bexxar (tositumomab, 托西莫单抗) ——是托西莫单抗＋131碘标记托西莫单抗的复方制剂（tositumomab＋Iodine I 131 tositumomab）用于治疗表达CD20抗原的复发性或难治性低分度滤泡状或已变形的非霍奇金淋巴瘤患者，包括那些对利妥昔单抗无应答的难治性非霍奇金淋巴瘤患者。
2．Berlex公司的Campath (MabCampath;alemtuzumab)——用于对烷化剂和氟达拉宾治疗无效的B细胞性慢性淋巴细胞性白血病的治疗。
3．惠氏公司的Mylotarg (gemtuzumab，吉妥组单抗)——Mylotarg是重组人源化抗CD33单抗与细胞毒药物卡奇霉素的复合制剂，其中单抗为人鼠源氨基酸序列，与细胞毒抗肿瘤抗生素（卡奇霉素）偶联而成。用于白血病细胞中CD33表达80%以上的急性髓性白血病（AML）患者的治疗。
4．罗氏的美罗华Rituxan (rituximab，利妥昔单抗)——单独用于治疗复发性或难控制的低度或卵泡型CD20阳性的B细胞非何杰金淋巴瘤，或者和CHOP（环磷酰胺＋阿霉素＋长春新碱＋泼尼松）或其他的蒽环类化学疗法联合做为一线疗法治疗巨B细胞非何杰金淋巴瘤。该药在美国、日本和加拿大的商品名为Rituxan。在美国，由基因泰克公司和Biogen Idec公司联合上市销售；在日本，由中外制药Zenyaku Kogyo公司联合上市销售。在欧洲，以MabThera为商品名，由罗氏负责上市销售。
5．Biogen Idec/Schering AG的Zevalin? (ibritumomab)——Zevalin?是世界上第一个放射性标记的单克隆抗体，2002年在美国上市，被批准用于难治复发B细胞非霍奇金淋巴瘤的治疗。Zevalin?结合了单克隆抗体出色的靶向性和放射性同位素强大的放射治疗作用，因此可以最大程度地杀灭肿瘤细胞。Zevalin?由放射性同位素钇90和CD20单抗组成，与其他放射性同位素相比，钇90放射纯β射线，具有更强的射线能量。同时，由于钇90不产生γ射线，对医护人员及患者家属非常安全，因此FDA批准Zevalin?可用于门诊病人，并无需隔离防护。
6．卫材的Ontak (Onzar; denileukin)——是一种白介素2融合毒素，可以大幅降低癌症患者体内“调节T细胞”的水平，使治疗性疫苗发挥作用。Ontak已经被美国FDA批准用于治疗皮肤性T细胞白血病的患者。
（2011新近上市的有：多吉美?用于治疗肾癌，易瑞沙?用于治疗肺癌，特罗凯?用于治疗肺癌）
四、靶向药物应用注意事项
靶向药物与常规化疗药的另一个不同在于其用药的判断上。医生在给病人使用常规药物时，一般是根据病人的身体状况、症状等条件选择用药，而药物的有效性要通过一段时间的治疗观察才能判定。而靶向药物通过与肿瘤细胞的特征性位点结合，干预控制肿瘤细胞生长增殖的基因信号传导通路；而肿瘤细胞是有多样性的，并非所有肿瘤细胞都具有一样的特征性位
点（因人而异），因此只要在使用前检测患者体内是否有符合条件的基因，判断其肿瘤细胞上是否有符合条件的位点，就可以预知该药物是否会奏效，这从临床上节省了金钱和时间。这样的检测被称为“基因突变检测”。对于一些靶向药物来说，使用前进行突变检测是保证安全、有效用药的必要步骤。
例如，易瑞沙是用于治疗非小细胞肺癌的靶向药物，它通过抑制肿瘤生长信号传导通路中的表皮生长因子受体（EGFR）的酪氨酸激酶（TK）来阻断该信号通路。在易瑞沙的早期使用过程中，曾发现其有效率并不高，甚至因此而被美国药监局叫停；对临床资料的统计表明，这两种靶向药物更适合东方人、不吸烟者、女性和腺癌/肺泡癌患者（这也是文中提到的）；随后，进一步研究结果表明，只有当患者的EGFR（表皮生长因子）基因发生突变，并且K-RAS 基因没有发生突变的时候，易瑞沙才会收到很好的效果，否则疗效不明显。因此，美国药监局现在已经强制要求在选择使用这两种靶向药物之前必须先进行EGFR和K-RAS基因的突变检测，以确定是否适合用药，这有些像我们打青霉素之前必须做皮试一样，是安全、合理、有效用药的保障。符合上述条件的患者在服用易瑞沙之后普遍收到了良好的疗效。其他类似的需要进行突变检测的药物还有默克的特罗凯（Tarceva，用于治疗非小细胞肺癌），用于治疗结直肠癌的爱必妥（Erbitux）和维克替比（Vectibix），用于治疗肾细胞癌的多吉美（Nexavar）等，它们需要检测的基因不尽相同，但都只有在患者符合相关条件时才能奏效。
在我国，多种靶向药物都已经进入临床应用了，早先医生是根据临床经验判断用药（女性、不吸烟、腺癌），最近一两年来用于指导用药的相关基因突变检测也已逐步开展，靶向药的用药指导逐渐步入了正轨。现在的多数检测，包括307医院的，都是定性检测，即只要突变比例高于某个值（约5%或更低），即可显示阳性。但事实上由于靶向药物是针对有突变的基因的肿瘤细胞，因此只有当突变在肿瘤细胞中较为普遍时才会最好地发挥药效。所以，在定性检测之后的趋势是定量检测，即精确测定在样本中含有符合条件的突变的基因所占的比例，依此可以预测用药的有效性，对临床用药具有更高的指导价值，因此也被中国抗癌协会所推荐（有些医生为了多开药而不去建议做检测，要小心）。目前能做定量检测的机构在北京有北京雅康博等。定量检测的价格较高。
目前靶向药物的价格仍高于常规化疗药物，一般单独使用或和化疗药物配合使用。对于已经经过充分临床验证的靶向药物，在临床上可用作一线、二线、三线治疗，而对于新的靶向药物，尽管已有资料表明其有效性，但还未经过充分的临床验证，一般用于二线、三线治疗（即常规化疗无效后的治疗）。靶向药物的使用，应该在医生的指导下科学用药。
药品名称规格价格(港币元)
TYKERB(LAPATINIB) 250mg/150tabs 39000
SUTENT(SUNITINIB) 50mg/28caps 69000
SPRYCEL(DASATINIB) 70mg/60tabs 45000
Suninat 50mg/28caps 19800
Pemnat 500mg 6455 Bortenat 3.5mg 4340 Zolddnat 4mg 740 AVASTIN 100mg/4ml 4800
AVASTIN 400mg/16ml 16800
ERBITUX 100mg/50ml 3700
TARCEVA 150mg/30tab 22800
TS-1 20mg/140tab 18500