盐酸度洛西汀的合成工艺改进
盐酸度洛西汀的合成工艺改进
【摘要】目的合成盐酸度洛西汀。方法以2-乙酰基噻吩、盐酸二甲胺和多聚甲醛为起始原料，经Mannich反应、硼氢化钠还原、手性拆分、成醚、单甲基化、成盐、两次重结晶等七步制得抗抑郁药盐酸度洛西汀，并对原工艺进行了改进。结果及结论目标化合物的总收率为：24.1%，结构经质谱、核磁共振氢谱及元素分析等确证，纯度可达99％，本路线反应条件温和，原料来源方便，成本低，并经中试验其收率仍在24％左右，说明可以进行工业化生产。
【关键词】药物化学；制备；化学合成；度洛西汀
An improved synthesis method of duloxetine hydrochloride 【Abstract】Objective To synthesis duloxetine hydrochloride.Methods The synthesis started from commercially available of 2-acetylthiophene by a sequence of reactions including Mannich reaction, reduction by sodium borohydride, resolution with L-(+)-mandelic acid, etherification with 1-fluoronaphthalene,methylation , salt formation with hydrochloric acid /ether, dual crystallatios.Results The final product was fully characterized by HPLC-MS,1HNMR,element analysis,IR,UV and DTA. The overall yield was 24.1% in hundreds grams scale.Conclusion This approach is more applicable for industrial production compared with the reported method.
【Key words】medicine chemistry;preparation;chemical
synthesis
盐酸度洛西汀(6)，化学名为(S)-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-1-丙胺盐酸盐，是一种对5-羟色胺和去甲肾上腺素的再摄取有双重抑制作用的抗抑郁药，商品名为Cymbalta。2002年9月经美国FDA批准治疗重型抑郁症,临床上用其盐酸盐。2004年9月，美国FDA 批准了补充适用证，用于治疗糖尿病性外因神经疼痛。
1 合成路线
笔者参考文献［1～6］，通过分析比较，选取了一条适合工业化生产的路线，并对其进行了改进：在合成(R,S)-N,N-二甲胺-3羟基-3-(2-噻吩)-1-丙胺(2)时，采用了未见报道的还原方法，将溶剂改为1:1的乙醇和水克服了专利上的原料溶解不完全，还原不彻底，以至于无法进行下步的手性拆分的关键问题；手性拆分时，选用廉价易得的(S)-madelic acid对消旋的产物进行拆分，并通过对溶剂的筛选，选用乙醇作为盐的重结晶的溶剂，得到光学纯度99%以上的盐酸度洛西汀，从而克服了文献专利上光学纯度低的问题。同时，在成盐时使用低温的条件下浓HCl成盐，避免了文献中使用浓盐酸引发副反应，得不到预计产物的问题。通过对工艺的改进，实验室合成285g最终产品时，六步的总合成产率高达24.1%。合成线路见图1。图1 合成线路（略）
2 实验部分
熔点用XT5显微熔点测定仪，温度计未经校正，Arian 600MHz 核磁共振仪，Agilent 1100 series型液质联机， Ruker Smart Apex
盐酸度洛西汀欧洲药典
Duloxetine Hydrochloride (doo lox' e teen hye'' droe klor' ide). C18H19NOS ·HCl 333.88 2-Thiophenepropanamine, N-methyl--(1-naphthalenyloxy)-, hydrochloride, (S)-; (+)-(S)-N-Methyl--(1-naphthyloxy)-2-thiophenepropylamine hydrochloride [136434-34-9]. DEFINITION Duloxetine Hydrochloride contains NLT 97.0% and NMT 102.0% of C18H19NOS ·HCl, calculated on the dried basis. IDENTIFICATION Change to read: ? A. Infrared Absorption 197K (ERR 1-Jul-2012) ? B. The retention time of the major peak in the Sample solution corresponds to that of the duloxetine S-isomer from the System suitability solution in the test for Limit of Duloxetine Related Compound A. Change to read: ? C. Identification Tests —General, Chloride 191 Sample solution: 5 mg/mL in methanol Acceptance criteria: Meets the requirements (ERR 1-Jul-2012) ASSAY ? Procedure Protect solutions of duloxetine from light. Buffer: 2.9 g/L of phosphoric acid in water. Adjust with sodium hydroxide solution to a pH of 2.5. To each L of this solution add 10.3 g of sodium 1-hexanesulfonate monohydrate, and dissolve. Mobile phase: Acetonitrile, n-propanol, and Buffer (13:17:70) Diluent: Acetonitrile and water (25:75) Click
度洛西汀与文拉法辛治疗伴有躯体症状的抑郁症的对照观察
度洛西汀与文拉法辛治疗伴有躯体症状的抑郁症的对照观察 发表时间：2012-12-27T14:21:54.500Z 来源：《中外健康文摘》2012年第39期供稿作者：聂晶焱张晓南韩妍梁亮[导读] 比较度洛西汀和文拉法辛在治疗伴有躯体症状的抑郁症的临床疗效和安全性。聂晶焱张晓南韩妍梁亮（大连市第七人民医院辽宁大连 116023）【摘要】目的比较度洛西汀和文拉法辛在治疗伴有躯体症状的抑郁症的临床疗效和安全性。方法将58例符合入组条件的患者随机分为 两组，每组29人，分别给予度洛西汀（60-120mg/d）治疗8周，文拉法辛(150-225mg/d)治疗8周（文拉法辛组1例因血压升高而脱落），在治疗前，治疗后第1、2、4、8周采用汉米尔顿抑郁量表（HAMD）来评定疗效。在治疗1、2、4、8周采用药物副反应量表(TESS)评定不良反应。结果治疗8周末度洛西汀组和文拉法辛组有效率分别为89.65%(26/29)和89.28%(25/28)。两组差异无统计学意义（P＞0.05）。度洛西汀组恶心呕吐不良反应明显高于文拉法辛组（P＜0.05），其余不良反应无显著差异（P＞0.05）。结论度洛西汀与文拉法辛在治疗伴有躯体症状的抑郁症的疗效相当，而度洛西汀发生恶心呕吐不良反应较文拉法辛明显。【关键词】度洛西汀文拉法辛抑郁症 伴躯体症状的抑郁症是抑郁症的发作中有明显的躯体症状和自主神经症状，而无相应的器质性病变。临床证实文拉法辛和度洛西汀对伴有躯体症状的抑郁症均有良好效果。为进一步探讨以上两种药物在疗效和安全性方面的差异，现将度洛西汀（欣百达）和文拉法辛（怡诺思）的对照研究报告如下： 1 对象与方法 1.1对象 2010年2月到2011年8月我院心理科住院患者，入组标准：①符合中国精神障碍分类与诊断标准第3版（CCMD-3）抑郁症诊断标准；②伴有一处或多处持续存在的躯体形式疼痛，如头痛、颈肩痛、背痛、腹痛等不适感；③汉米尔顿抑郁量表(HAMD)17项评分≥17分；④年龄18-55岁；⑤首次治疗，既往未经过治疗者。排除标准：①联用电休克或其他抗抑郁药物，抗精神病药物者；②合并严重躯体疾病者；③物质滥用者；④合并人格障碍者；⑤孕期或哺乳期妇女。入组病例全部由家属或本人签定知情同意书。共入组58例，随机分为2组，度洛西汀组29例，女性22例，男性7例，平均年龄（36.2± 2.2）岁，平均病程（20.4± 3.5）月，文拉法辛组29例，女性21例，男性8例，平均年龄（32.5±3.8）岁，平均病程（2 4.3±1.8）月。两组的性别、年龄及病程差异无显著性（P＞0.05）。 1.2方法度洛西汀剂量为60-120mg/d,文拉法辛剂量为150-225mg/d，疗程为8周。整个研究过程中禁止合并其他抗抑郁药物或其他抗精神病药物，如有睡眠障碍，可合并唑比坦。 研究指标：采用汉米尔顿抑郁量表（HAMD）评定疗效，在治疗前，治疗后第1、2、4、8周，各评估一次，按HAMD减分率评定疗效，≥50％为有效，＜50％为无效。药物副反应量表(TESS)对以上两种药物进行安全性评估，在治疗1、2、4、8周，各评定一次；在治疗前和治疗４、８周时检查血、尿常规，肝功，生化，心电图、脑电图。每日监测血压。 1.3统计学分析以spss11.5统计软件作t检验，x2检验。 2 结果 2.1两组治疗前后HAMD评分比较见表1。 表1 HAMD（17项）评分比较（x-±s） 注：与治疗前比较, * P<0.05, * *P<0.01；文拉法辛组因１例出现血压升高而脱落。 表1结果显示：度洛西汀组和文拉法辛组在治疗前后有显著差异(P＜0.05);治疗后1、2、4、8周的HAMD评分均随着疗程的延长而逐步降低（P＜0.05），而两组治疗后1、2、4、8周的HAMD评分差异无显著性（P＞0.05）。提示度洛西汀和文拉法辛治疗伴躯体症状的抑郁症均能在1周内起效，在起效时间和最终疗效上无显著差异。 2.2两组不良反应比较服用度洛西汀治疗的患者有11例发生不良反应，其中恶心或呕吐5例，口干1例，食欲下降2例，性欲下降1例，乏力和失眠各1例，服用文拉法辛治疗的患者发生不良反应12例，恶心或呕吐1例，头晕、头痛各2例，口干1例，食欲减退、嗜睡各2例，失眠和出汗各1例，收缩期血压升高1例（换药）。经度洛西汀和文拉法辛治疗的患者，在治疗后４、８周的血、尿常规，肝功，生化，心电图、脑电图检查均无明显异常。不良反应主要发生在治疗早期，基本不需要特殊处置可逐渐恢复。 3 讨论 本研究显示：度洛西汀与文拉法辛在治疗伴有躯体症状的抑郁症的疗效相当，在起效时间上也无明显差异，而度洛西汀发生恶心呕吐不良反应较文拉法辛较多。其余不良反应无明显差异。以上研究提示：度洛西汀和文拉法辛为治疗伴有躯体症状的抑郁症的较理想药物，但文拉法辛引起的血压升高不容忽视，在治疗中应密切观察血压变化情况，必要时予以换药。参考文献 [1]Goldstein DJ,Lu Y,Detke MJ,et aI. Effects of duloxetine on painful physical symptoms associated with depression[J].Psychosom atics.2004,45(1):17-28. [2]Hirschfeld RM,Mallinckrodt C,Lee TC, etal.Time course of depression symptom improvement during treatment with duloxtine[J].Depress Anxiety ,2005,21(4):170-177.
度洛西汀治疗64例抑郁症伴躯体疼痛障碍临床对照观察
度洛西汀治疗64例抑郁症伴躯体疼痛障碍临床对照观察 发表时间：2016-05-12T10:08:40.100Z 来源：《医药前沿》2016年1月第1期作者：陈志明 [导读] 阆中市精神卫生中心度洛西汀对于治疗抑郁症伴躯体疼痛具有明显的效果。 （阆中市精神卫生中心四川南充 637400） 【摘要】目的：观察与探讨度洛西汀治疗抑郁症伴躯体疼痛障碍的疗效与安全性。方法：选择2013年1月到2015年1月期间在我院进行治疗的64例抑郁症伴躯体疼痛障碍患者为研究对象，并对所研究的对象进行分组：观察组与对照组。其中观察组采用度洛西汀治疗，对照组采用阿米替林治疗。治疗48天后，观察比较两组的治疗效果。结果：用度洛西汀治疗抑郁症伴躯体疼痛障碍患者的抑郁与疼痛程度都有明显的降低，在治疗48天后患者抑郁症状治疗有效率率及疼痛症状治疗有效率均高达90.80%。结论：度洛西汀对于治疗抑郁症伴躯体疼痛具有明显的效果。 【关键词】抑郁症患者；躯体疼痛障碍；度洛西汀；阿米替林 【中图分类号】R97 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2016）01-0104-02 在抑郁症患者治疗期间，医院医护人员时常发现患者伴有不同部位的疼痛，严重影响了患者的生活与治疗[1]，选择2013年1月到2015年1月期间在我院进行治疗的64例抑郁症伴躯体疼痛患者为研究对象，观察与探讨度洛西汀治疗抑郁症伴躯体疼痛障碍的疗效与安全性，现报告如下。 1.资料与方法 1.1 一般资料 选取2013年1月到2015年1月期间在我院进行治疗的64例抑郁症伴躯体疼痛障碍患者为研究对象，其中有30例男性，34例女性，年龄26 ～60( 36 ±3.1) 岁，患者抑郁症状时间( 14±7.5) 月。将患者随机分为两组，观察组和对照组患者各32例.观察组32例患者中男性患者15例，女性患者17例，患者年龄30～45岁，平均年龄（35±3.5）岁，平均病程（3.1±0.6）年；对照组患者男性15例，女性患者17例，年龄26～60岁，平均年龄（37±2）岁，平均病程（3.3±0.8）年，两组患者在在年龄、性别、病程等一般资料对比上均无显著性差异（P＞ 0.05）；具有可比性。 1.2 治疗方法[2] 两组患者均采用药物治疗的方式：观察组采用度洛西汀（国药准字H20110320，生产企业为美国Indianapolis公司）治疗，前十四天的用量为30mg/d，后逐渐增量至50mg/d～60mg/d，稳定用药。对照组采用阿米替林治疗（国药准字H32023764，生产企业为常州四药制药有限企业），治疗初期用量为90mg/d～100mg/d，后逐渐增量到200mg/d～240mg/d，稳定用药。在两组治疗期间禁止对患者服用其他对精神和疼痛有抑制作用的药物，分别在治疗后的12、24、36、48天对患者抑郁程度、疼痛程度等不良反应情况进行统计与评估。 1.3 评定指标 观察分析2组患者的汉密尔顿抑郁量表（HAMD）以及疼痛量表（MOSPM）评分情况（治疗初始、治疗后第12天、第24天、第36天、第48天各评定一次）。 1.4 评定指标 抑郁程度评定参考HAMD减分率（减分率在75%～100%之间为痊愈，减分率在50%～74%为显著，减分率在25%～49%为有效，当小于等于24%时为无效）；对患者疼痛程度的评定参考MOSPM减分率（减分率在75%～100%之间为痊愈，减分率在50%～74%为显著，减分率在25%～49%为有效，当小于等于24%时为无效）[3]。 1.5 统计学方法 对各项记录数据进行分类和汇总处理，采取统计学软件SPSS15.0对上述汇总数据进行分析和处理，计量资料用均数±标准差(x-±s)表示，组间比较采用t检验。计数资料用相对数表示，组间比较采用χ2检验。以P＜0.05为有显著性差异和统计学意义[4]。 2.结果 观察组患者各个阶段的抑郁评定量表与疼痛程度评定量评分情况均显著优于同期的对照组患者，评分和减分率情况如表1和表2所示。
盐酸度洛西汀与加巴喷丁治疗糖尿病周围神经痛的临床效果比较观察
盐酸度洛西汀与加巴喷丁治疗糖尿病周围神经痛的临床效果比较观察 发表时间：2018-03-07T14:59:42.720Z 来源：《医药前沿》2018年2月第5期作者：廖艳莉 [导读] 与加巴喷丁相比，盐酸度洛西汀治疗糖尿病周围神经痛安全性性更高，且具有改善疼痛的作用，值得推广。 （四川省凉山州第二人民医院四川西昌 615000） 【摘要】目的：比较分析盐酸度洛西汀与加巴喷丁治疗糖尿病周围神经痛的临床效果。方法：将我院收治的72例糖尿病周围神经痛患者作为研究对象，2014年10月至2016年10月期间收治，随机分为两组各36例，对照组采用盐酸度洛西汀治疗，观察组采用加巴喷丁治疗，对两组疼痛改善情况及不良反应发生情况进行比较。结果：治疗后两组疼痛评分与治疗前比较均明显降低，比较无明显差异，P＞0.05；观察组不良反应发生率22.22%与对照组47.22%相比明显更低，P＜0.05。结论：与加巴喷丁相比，盐酸度洛西汀治疗糖尿病周围神经痛安全性性更高，且具有改善疼痛的作用，值得推广。 【关键词】盐酸度洛西汀；加巴喷丁；糖尿病周围神经痛 【中图分类号】R587.1 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2018）05-0227-02 糖尿病周围神经痛作为糖尿病最常见的并发症之一，当前认为糖尿病周围神经痛主要与长期高血压状态引起的病理生理改变而导致神经系统损伤关联较大[1]。该病具有病情复杂，治疗难度大等特征，是指糖尿病患者发生神经系统病变，主要表现为肢体疼痛、感觉减退等，严重者甚至需要截肢治疗。为了了解有效的治疗方法，本次研究对盐酸度洛西汀与加巴喷丁治疗糖尿病周围神经痛的临床效果进行了比较分析，并选择72例患者作为研究对象，详细研究内容报道如下。 1.资料与方法 1.1 一般资料 本次研究病例均选自2014年10月至2016年10月期间在我院接受治疗的糖尿病周围神经痛患者，共随机选择72例，均符合世界卫生组织制定的糖尿病诊断标准且经肌电图测定四肢神经传导异常，并出现自发性神经痛症状[2]。随机分为每组各36例。其中对照组男19例，女17例，年龄45岁至72岁，平均年龄（60.25±4.13）岁；观察组男20例，女16例，年龄42岁至72岁，平均年龄（59.86±4.35）岁。对两组患者的资料采用统计学软件进行比较，其中性别、年龄等一般资料比较差异不具有统计学意义（P＞0.05）。 1.2 治疗方法 1.2.1对照组两组患者均给予血糖控制、神经营养药物、维生素B等对症治疗，在此基础上给予患者盐酸度洛西汀肠溶胶囊（生产厂家：Eli Lilly and Company，批准文号：H20110319）治疗，初始剂量为每天2次，每次20mg，逐渐增加至每天2次，每次30mg。连续治疗4周。 1.2.2观察组患者在对症治疗基础上增加加巴喷丁胶囊（生产厂家：江苏恩华药业股份有限公司，批准文号：国药准字H20051068）治疗，初始剂量为300mg/次/d，第2d为2次，300mg/次，第3d为3次，300mg/次，控制该剂量5d后，改为每天3次，每次600mg,维持1周后，再增加至每天3次，每次1200mg。连续治疗4周。 1.3 观察指标 疼痛评价采用VAS（视觉模拟评分法）评价，0分至10分，分数越高，疼痛越严重；不良反应包含恶心、便秘、眩晕、嗜睡、失眠、头痛、食欲不振等。 1.4 统计学处理 对于本次研究所记录的数据，均采用SPSS 20.0 统计学软件进行处理分析，计量数据采用平均数±标准差（x-±s）表示，采用t检验，计数数据采用百分数（%）表示，卡方检验，将P＜0.05为差异有统计学意义判断标准。 2.结果 2.1 两组患者疼痛改善情况分析 分析表1可知，治疗前两组患者疼痛评分均较高，比较无明显差异，P＞0.05；治疗后1周、2周、4周两组疼痛评分均逐渐降低，相互比较无明显差异，P＞0.05。
盐酸度洛西汀的合成研究
盐酸度洛西汀（duloxetine hydrochloride ）为5-羟色胺（5- HT ）和去甲肾上腺素（NE ）再摄取双重抑制剂[1~3]，是由美国礼来 公司和德国勃林殷格翰公司共同研究开发的新型抗抑郁药，化学名为（S ）-N-甲基-3-（1-萘氧基）-2-噻吩基丙胺盐酸盐。2002年获FDA 批准在美国上市。文献 [4~7] 报道的合成方法，主要分为 两种：化学拆分法和不对称合成法。由于不对称合成法需使用价格昂贵的手性催化试剂，反应条件较为苛刻，工业化生产受到制约，因此多采用化学拆分法进行制备。本文采用2-乙酰噻吩为原料[8]，经Mannich 、还原拆分、游离、醚化、去甲基化5步反应得目标产物盐酸度洛西汀。工业化方面可操作性强，价格较便宜。 1仪器和试剂 IR （KBr 压片）用美国Nicolet 406型傅立叶红外光谱仪（FT-IR ）测定；MS 用Waters Alliance 2695LC-ZQ 4000液质联用仪测定；1H-NMR 用DL-300超导核磁共振仪（瑞士Bruker 公司）测定 （CDCl 3，TMS ）；GC 用GC900系列气相色谱仪（上海科创）测定；温度计未校正。 合成路线见图1。 图1 合成路线图 2方法与结果 2.1 N ，N-二甲氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙酮盐酸盐的合成：50mL 烧瓶中，依次加入2-乙酰噻吩6g （0.047mol ）、多聚甲醛2.1g 、盐酸二甲胺5g 、异丙醇14mL 、浓盐酸5.4mL 。加热至80~84℃，回流6h （20~30min 后白色悬浊液变为淡黄色澄清液体，再过 15~30min 大量白色固体析出，瞬时放热剧烈）。6h 后0℃析晶过夜，抽滤。10mL 冷乙醇洗涤。50℃真空干燥。称重9.4g 。收率89.5%。HPLC ≥85%。2.2 N ，N-二甲氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙胺的合成：50mL 烧瓶 中，加入9.3g （0.042mol ）上部产物，30mL 乙醇搅拌，滴加50% NaOH （含1.52g NaOH ）调pH=11~12。搅拌0.5h ，冷至（20±10）℃， 控温（20±10）℃分批加入1.86g NaBH 4。控温（20±10）℃反应4h (TLC 监控：EA ：MeOH=2：1)控温（20±10）℃，缓慢滴加5.8mL 丙 酮，搅拌0.5h 。（40±5）℃减压浓缩至干。加入18.6mL H 2O 和33.5 mL 乙酸乙酯，（25±10）℃搅拌0.5h ，溶清，分层。水层分别用9.3mL 乙酸乙酯提取2次。合并有机层，有机层用14.9mL 饱和食盐 水洗涤2次。无水硫酸镁干燥0.5h ，抽滤，减压浓缩至干得6.83g （收率87%）。 加入36.9mL 甲基叔丁基醚，50℃搅拌0.5h 溶清，控温50~ 55℃，滴加热的3.3g S-(+)-扁桃酸/5.36mL 乙醇溶液，白色固 体析出。滴毕，控温54~58℃回流45min 。冷至（25±5）℃搅拌1h ，抽滤，用1.96mL 甲基叔丁基醚洗涤，45℃真空干燥。称重5.58 g ，收率45%。用126mL 乙醇重结晶。控温（20±10）℃搅拌0.5h ， 抽滤，得4.69g ，精制收率84%。总收率32.8%。旋光[α]D 20=+29（C= 1，MeOH ），HPLC ≥85%。2.3 N ，N-二甲氨基-3-（1-萘氧基）-3-（2-噻吩基）-1-丙胺的合成：50mL 烧瓶中，加入上部产物4.69g （0.013mol ）及4.6倍 量水（即21.6mL 水）25℃搅拌0.5h 溶清，25℃滴加50%NaOH （含0.7g NaOH ）调pH=11~12，（10±10）℃搅拌析晶1h ，若未析出，则补加晶种，继续搅拌1h ，抽滤。45℃真空干燥，得2.3g ，收率89.5%。mp ：78～80℃，旋光[a]D 20=-6.5（C=1，MeOH ），HPLC ≥ 99%，手性纯度≥99%。 2.4 （S ）-N ，N-二甲氨基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-1-丙胺的合成：将上部产物2g （0.011mol ），DMSO 10mL ，室温下分批加入60%钠氢476g （12mol ）（控制加入速度，刚开始放热不明显，加入几分钟后，有较明显的升温和大量气泡），搅拌0.5h [8]，加入对甲苯甲酸钾632g ，搅拌10min ，滴加1-氟萘20.44g （0.014mol ），滴毕，升温至50℃，反应0.5h ，然后升温至60℃反应4~6h （TLC 监控：MeOH ∶EA=1∶2），反应完毕，冷至室温，倒入 300mL 冰水中，用乙酸乙酯24mL 提取，合并有机相，无水硫酸 镁干燥过滤，加入草酸12.9g 搅拌析晶，过滤析出的固体，50℃真空干燥过夜，得到粗品3.76g ，收率85%，旋光[a]D 20=+80（C=1， MeOH ），用无水乙醇5倍量重结晶，搅拌冷至室温，过滤，50℃ 真空干燥过夜，得到2.8g 白色粉末状固体，收率64.5%。mp ：143 ～148℃，旋光[a]D 20=+90（C=1，MeOH ），HPLC ≥99%。 2.5（S ）-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-1-丙胺盐酸盐 的合成：将上部产物2.8g （0.007mol ），甲苯8.4mL ，纯水11.2mL 搅拌混合，控温（25±10）℃，分批加入碳酸氢钠1.3g ，大量气泡产生，搅拌1h ，分出有机层，水层用甲苯11.2L 提取，合并有机层，用盐水11.2mL 洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，直接用于下一步反应。加入N ，N-二异丙基乙胺168mL ，升温至55℃，滴加氯甲酸苯酯1.2g ，滴毕，60℃反应3h ，控温40~50℃加入23.5mL 2.5%碳酸氢钠水溶液，搅拌0.5h ，分出有机层，水层用5.6mL 甲 ※通讯作者：陈茂彬 盐酸度洛西汀的合成研究 孔少文1，陈茂彬1※，张浩亮2 （1.湖北工业大学生物工程学院，湖北武汉430068，2.武汉中有药业公司，湖北武汉430068） 【摘要】目的：改进盐酸度洛西汀的合成工艺。方法：以2-乙酰噻吩为原料，经Mannich 、还原拆分、游离、醚化、去甲基化5步反应得目标产物盐酸度洛西汀。结果：以12.3％的收率合成了目标产物，较大幅度地降低了生产成本。结论：改进的盐酸度洛西汀合成工艺优化了反应条件，简化了后处理过程，适合于工业化生产。 【关键词】盐酸度洛西汀；抗抑郁药；合成文章编号：1009-5519（2011）14-2217-02 中图分类号：R9 文献标识码：B
度洛西汀与文拉法辛治疗抑郁症对照研究
度洛西汀与文拉法辛治疗抑郁症对照研究 【摘要】目的比较度洛西汀与文拉法辛治疗不同症状抑郁症的疗效及安全性。方法将126例符合CCMD-3抑郁症诊断标准的患者,按不同主诉(精神症状或躯体症状)分为两组,每一组再随机分为两组,分别采用度洛西汀和文拉法辛治疗6周,于治疗前及治疗1、2、4、6周末用汉密尔顿抑郁量表(HAMD)评定疗效,用副反应量表(TESS)评定副反应。结果在以精神症状为主的患者中,度洛西汀组与文拉法辛组的显效率分别为73.3%和74.2%,两者比较差异无统计学意义(P＞0.05);在以躯体症状为主的患者中,度洛西汀组与文拉法辛组的显效率分别为70.0%和53.3%,两者比较差异有统计学意义(P＜0.05)。在服用度洛西汀的患者中出现恶心的不良反应明显多于服用文拉法辛的患者(P＜0.05)。结论与文拉法辛相比,度洛西汀治疗伴有躯体症状的抑郁症患者疗效更好。 【关键词】抑郁症; 度洛西汀;文拉法辛 度洛西汀(奥思平)是一种新型的平衡高效的5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂,治疗抑郁症安全有效。此外,有研究证实度洛西汀治疗也能显著改善抑郁症患者的躯体症状,包括失眠、迟缓、疼痛和头痛等[1-4]。国内在这方面的研究还不多,我们以文拉法辛(怡诺思)作对照对它进行研究,了解其临床疗效和安全性。 1 对象与方法 1.1 对象选择2009年3月至2009年12月间我院住院和门诊的抑郁症患者。入组标准:符合中国精神障碍分类与诊断标准第3版(CCMD-3)抑郁症的诊断标准。年龄为18~60岁,性别不限,基线汉密尔顿抑郁量表(HAMD 17)总分≥17分。排除标准:对度洛西汀和文拉法辛过敏者,入组前2周内已使用过抗抑郁药,妊娠和哺乳期女性,合并有明显的躯体疾病、神经系统疾病和其他精神障碍。患者分成两组:一组是首诊以精神症状为主诉,且躯体症状≤3项,为精神症状组(共64例);另一组是首诊以躯体症状为主诉,且躯体症状≥4项,为躯体症状组(共62例)。精神症状组再随机分为两组,各32例,分别给予度洛西汀和文拉法辛治疗,称为度洛西汀组和文拉法辛组。度洛西汀组30例完成治疗,男12例,女18例,年龄17~58岁,平均(25.8±7.6)岁。1例因恶心呕吐脱落,1例在第一周因骨折转院而脱落。文拉法辛组31例完成治疗,男13例,女18例,年龄16~57岁,平均(26.1±7.2)岁,1例在第二周因头晕换药而脱落。两组之间性别、年龄、治疗前汉密尔顿抑郁量表(HAMD)总分比较,差异均无统计学意义(P＞0.05)。躯体症状组也随机分为两组,各31例,分别给予度洛西汀和文拉法辛治疗。度洛西汀组30例完成治疗,男13例,女18例,年龄:15~58岁,平均(26.3±7.8)岁。1例因恶心脱落。文拉法辛组30例完成治疗,男14例,女16例,年龄16~57岁,平均(25.9±7.1)岁,1例不愿服药要求转单纯心理治疗而脱落。两组之间性别、年龄、治疗前汉密尔顿抑郁量表(HAMD)总分比较,差异均无统计学意义(P＞0.05)。 1.2 方法研究组用度洛西汀肠溶胶囊(每粒20 mg,上海中西制药生产,商品
度洛西汀的药理作用及对抑郁症的疗效分析
度洛西汀的药理作用及对抑郁症的疗效分析 发表时间：2017-11-30T15:33:51.203Z 来源：《中国医学人文》2017年第9期作者：杨阳陈桂兵刘毅 [导读] 探讨度洛西汀的药理作用及对抑郁症的疗效。 1徐州医科大学 2淮安市第三人民医院精神科 3徐州医科大学 【摘要】目的：探讨度洛西汀的药理作用及对抑郁症的疗效。方法：选取我院2017年2月到2017年5月60例抑郁症患者，按照患者就诊治疗顺序分成观察组与对照组，每组30例。观察组采用度洛西汀治疗，对照组采用阿米替林治疗，对比两组患者治疗前与治疗后1、2、4、8周的汉密尔顿抑郁量表（HAMD）评分、医学结局研究用疼痛量表（MOSPM）评分及不良反应情况。结果：两组患者治疗后1、2、4、8周HAMD、MOSPM评分均明显低于治疗前（P<0.05）；观察组治疗后1、2、4周HAMD、MOSPM评分均明显低于对照组（P<0.05）；观察组患者不良反应总发生39例次明显低于对照组有70例次（P<0.05）。结论：度洛西汀对于治疗抑郁症具有明显效果，且可缓解疼痛，不良反应少，值得临床使用推广。 【关键词】抑郁症；疼痛；度洛西汀；药理 抑郁症也被称作是抑郁障碍，主要临床表现为明显且持久性的心境低落[1]。在临床中，通常出现患者心境低落表现与其所处环境无相称性，患者出现的消沉情绪有轻到重可表现出闷闷不乐至悲痛欲绝、自卑抑郁，有的患者情况严重还会出现悲观厌世、自杀等企图或是行为；有的患者出现较为显著的焦虑情绪及运动性激越；情况严重时有可能出现幻觉、妄想症等。所以需对抑郁症加以重视，予以及时有效的治疗[2]。本文选取60例抑郁症患者，探讨度洛西汀的药理作用及对抑郁症的疗效，报道如下。 1资料与方法 1.1一般资料 选取我院2017年2月到2017年5月60例抑郁症患者，患者均符合CCMD-3抑郁症诊断标准，HAMD评分均＞20分。按照患者就诊治疗顺序分成观察组与对照组，每组30例。对照组中有男性13例，女性17例；年龄22-58岁，平均年龄（35.94±8.38）岁；病程2个月-5年，平均病程为（23.48±3.94）个月。观察组中有男性12例，女性18例；年龄22-58岁，平均年龄（35.19±6.93）岁；病程2个月-5年，平均病程为（23.53±4.10）个月。2组患者在年龄、性别、病程等方面对比无显著差异（P>0.05）。 1.2方法 对照组采用帕罗西汀治疗，口服20mg/d，1次/d，持续6周。观察组采用度洛西汀治疗，初始剂量为20mg/d，口服，1次/d，按照患者临床症状变化与耐受量，缓慢提高使用剂量，最高剂量为60mg，1次/d，持续治疗6周。 1.3观察指标 观察两组患者汉密尔顿抑郁量表（HAMD）评分、医学结局研究用疼痛量表（MOSPM）评分及不良反应量情况。 1.4统计学方法 研究数据均采用SPSS21.0系统进行处理分析，计数资料通过率表示，以x2进行验证，计量资料通过均差表示，以t进行验证，P<0.05表明差异显著。 2结果 2.1两组患者治疗前后HAMD、MOSPM评分分析 两组患者治疗后1、2、4、8周HAMD、MOSPM评分均明显低于治疗前，对比差异均有明显统计学意义（P<0.05）；观察组治疗后1、2、4周HAMD、MOSPM评分均明显低于对照组，对比差异均有明显统计学意义（P<0.05）。如表1所示。 3讨论 抑郁症是一种情感性精神疾病，往往会出现慢性疼痛，且与患者心理因素存在一定相关性。若疼痛未得到合理缓解，往往导致抗抑郁
盐酸度洛西汀肠溶片
药品名称: 通用名称：盐酸度洛西汀肠溶片 英文名称：Duloxetine Hydrochloride Enteric-coated Tablets 商品名称：奥思平 成份: 盐酸度洛西汀。 适应症: 用于治疗抑郁症。 用法用量: 吞服，不要咀嚼和压碎。 1. 起始治疗：推荐本品的起始剂量为40mg/日（20mg一日二次）至60mg/日（一日一次或30mg 一日二次），不考虑进食情况。现有的临床研究数据未证实剂量超过60mg/日将增加疗效。 2. 3. 维持/继续长期治疗：一般认为抑郁症的急性发作需要数月或更长时间的药物治疗，但尚没有充足的 试验资料来确定患者应该连续服用度洛西汀治疗达多长时间。对此类患者，应对其接受维持治疗的必要性以及相应所需的剂量作定期评估。 4. 5. 特殊人群 6. 1. 肾脏功能受损患者的用量-对于晚期肾脏疾病（需要透析的）患者，或有严重肾脏功能损害（估计肌酐清除率< 30ml/min的）患者，建议不用本品（见【药理毒理】）。
2. 3. 肝功能不全的患者的用量-建议有任何肝功能不全的患者避免服用本品（见【药理毒理】和【注意 事项】） 4. 5. 老年患者的用量-对于老年患者，建议不必根据年龄调整剂量。与任何药物一样，治疗老年患者时应该慎重。在老年患者中个体化调整剂量时，增加剂量时应该额外小心。 6. 7. 对妊娠后三个月的女性患者的治疗-在妊娠后三个月内接触SSRls或SNRls（五羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂）的新生儿，产生的并发症会导致住院时间延长、需要呼吸支持和管道喂食（见【注意事项】）。当孕期女性用度洛西汀治疗时，在妊娠后三个月.医生应对治疗的潜在风险和收益进行认真的评价。医生应考虑在妊娠晚期逐渐减少度洛西汀的用量。 8. 7. 度洛西汀停药：已有报道本品及其他SSRls和SNRls药物的停药反应（见【注意事项】）。停药时 应对这些症状进行监测。建议尽可能的逐渐减药，而不是骤停药物。由于减少药物剂量或停药而引起了无法耐受的症状时，可以考虑恢复使用以往的处方剂量。随后再以更慢的速度减药。 8. 9. 与单胺氧化酶抑制剂（MAOI）间的换药：MAOI停药后至少14天才可以开始本品的治疗。本品停药后至少5天才可以开始MAOI的治疗（见【禁忌】和【警告】）。 10. 不良反应: 国外文献报道：在2418例抑郁症患者中进行了盐酸度洛西汀肠溶胶囊的安全性评价，这些患者参加了上市前多种剂量的临床试验，代表了暴露于度洛西汀治疗的1099患者年。1139例参加了8周或9周的安慰剂对照研究，剂量范围是40-120mg/日，其余的1279例进行了1年的开放性
度洛西汀杂质F合成路线
Scheme 1 实验步骤 1、化合物B的合成 Scheme 2 将化合物A（3-乙酰噻吩）（35g,0.28mol）、盐酸二甲胺(34.47g,0.76mol)和多聚甲醛(14.5g,0.50mol)加到异丙醇(97ml)中，加浓盐酸(1.7ml)作催化剂，90℃下回流搅拌6小时。反应结束将反应混合物放入冰箱冷藏室，析出淡黄色晶体后就冷抽滤，异丙醇洗，得白色晶体B(42g,0.19mol,68%)。 PE:EA=2:1 2、化合物C的合成
Scheme 3 将化合物B(42g,0.19mol)溶于乙醇(182ml)，常温搅拌下，缓慢加入氢氧化钠(10g)，溶液pH提高至11-12后，加入硼氢化钠(4.4g,0.12mol)，氮气保护下室温搅拌4小时后加丙酮(31ml)淬灭，搅拌0.5小时后，蒸发浓缩成白色浆液，然后溶于甲基叔丁基醚(280ml)，加入浓盐酸酸化至pH为1-1.5，搅拌10分钟，然后缓慢加入2N氢氧化钠溶液调pH至12。分层分离，甲基叔丁基醚萃取水相，水洗，饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得淡黄色油状物(32g,0.19mol)。 DCM:MeOH=10:1 将淡黄色油状物溶于甲基叔丁基醚，缓慢滴加(S)-(+)-扁桃酸(14.64g,0.096mol)的乙醇(42ml)溶液，边滴边搅拌，有白色固体析出，滴加完毕回流搅拌45分钟，然后冷却至室温，搅拌1小时。抽滤，甲基叔丁基醚清洗固体，然后将所得固体溶于水中，加2N氢氧化钠溶液调pH至11，二氯甲烷萃取，水洗，饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得棕色油状物C(8.5g,0.05mol,26%)。 DCM:MeOH=10:1 3、化合物D的合成
度洛西汀与帕罗西汀治疗社交焦虑症对照研究
度洛西汀与帕罗西汀治疗社交焦虑症对照研究 【摘要】目的比较度洛西汀与帕罗西汀治疗社交焦虑障碍的疗效及不良反应。方法对86例社交焦虑障碍门诊及住院患者，随机分为两组，度洛西汀组和帕罗西汀组各43例，治疗8周，采用汉密尔顿焦虑量表(HAMA)和临床疗效总 评量表，病情严重程度量表(CGI SI)评定临床疗效，用治疗中出现的症状量表(TESS)评定药物不良反应。结果经过8周治疗，度洛西汀组和帕罗西汀组有效率分别为8605%和8372% 两组疗效差异无统计学意义(P＞005)，两组不良反应发生率差异无统计学意义(P＞005)。结论度洛西汀和帕罗西汀对社交焦虑障碍的疗效相当，不良反应较小，值得临床推广。 【Abstract】Objective To investigate the efficacy and side effect of Dutoxetine in the treatment of social anxiety disorder compared to pParoxetine Methods 86 cases were divided into two groups randomly, treated with Dutoxetine and Paroxetine respectively for 8 weeks The Hamilton anxiety scale (HAMA)，clinical global imp ression scale (CGI SI) and treatment emergent symp tom scale (TESS) were used to assessthe therapeutic effect and side effect respectively Results The effective power of dutoxetine group and paroxetine group were 8605% and 8372% respectively There was no significant difference between two groups inimp rovement rate and side effect (P＞005)Conclusion Dutoxetine is as effective as paroxetine for the treatment of social anxiety disorder with fewer side effect and worth clinical app lication 【Key words】 Dutoxetine；Paroxetine；Anxiety disorder 社交焦虑症是一种患病率较高的疾病, 约占普通人群的5%［1］。本病患者常伴有其他精神障碍如抑郁、酒精滥用等，严重影响患者的社交功能和学习工作 能力［2］。盐酸度洛西汀(duloxetine)是一种对5羟色胺(5HT)和去甲肾上腺素(NE)再摄取具有双重抑制作用的口服制剂(SNRI)，2004年8月美国食品药品
度洛西汀片
盐酸度洛西汀肠溶胶囊产品简介 一、产品介绍 【适应症】 治疗抑郁症 【用法用量】 起始治疗：推荐盐酸度洛西汀的起始剂量为40mg/日（20mg一日二次）至60mg/日（一日一次或30mg一日二次），不考虑进食情况。现有的临床研究数据未证实剂量超过60mg/日将增加疗效。维持／继续／长期治疗：一般认为抑郁症的急性发作需要数月或更长时间的药物治疗，但尚没有充足的试验资料来确定患者应该连续服用度洛西汀治疗达多长时间。对此类患者，应对其接受维持治疗的必要性以及相应所需的剂量作定期评估。特殊人群用药肾脏功能受损患者：用量一对于晚期肾脏疾病（需要透析的）患者，或有严重肾脏功能损害（估计肌酐清除率<30 mL/min的）患者，建议不用盐酸度洛西汀（见药理毒理）。 肝功能不全的患者：用量一建议有任何肝功能不全的患者避免服用盐酸度洛西汀（见药理毒理和注意事项）老年患者：用量一对于老年患者，建议不必根据年龄调整剂量。与任何药物一样，治疗老年患者时应该慎重。在老年患者中个体化调整剂量时，增加剂量时应该额外小心。 妊娠后三个月的女性患者：治疗一在妊娠后三个月内接触SSRIs或SNRls（五羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂）的新生儿，产生的并发症会导致住院时间延长、需要呼吸支持和管道喂食（见注意事项）。当孕期女性用度洛西汀治疗时，在妊娠后三个月，医生应对治疗的潜在风险和获益进行认真的评价。医生应考虑在妊娠晚期逐渐减度洛西汀的用量。度洛西汀停药已有报道盐酸度洛西汀及其他SSRI和SNRIs药物的停药反应（见注意事项）。停药时应对这些症状进行监测。建议尽可能的逐渐减药，而不是骤停药物。由于减少药物剂量或停药而引起了无法耐受的症状时，可以考虑恢夏使用以往的的处方剂量。随后再以更慢的的速度减药。与单胺氧化酶抑制剂(MOA I）间的换药MOAT停药后至少14天才可开始盐酸度洛西汀的治疗。盐酸度洛西汀停药后至少5天才可以开始MOAT的治疗（见禁忌和警告）。 二、国内注册申请情况 国产 1. 盐酸度洛西汀 (国药准字H20061262 上海万代制药有限公司 86900777000046) 2006-08-11 2．盐酸度洛西汀肠溶胶囊 (国药准字H20061263 上海中西制药有限公司 86900834000071) 2006-08-11 3.盐酸度洛西汀肠溶片 (国药准字H20061261 上海中西制药有限公司 86900834000088) 2006-08-11 进口
度洛西汀、文拉法辛及阿米替林治疗精神分裂症后抑郁的临床分析
度洛西汀、文拉法辛及阿米替林治疗精神分裂症后抑郁的临床分析 发表时间：2017-05-27T13:58:34.337Z 来源：《心理医生》2017年11期作者：李忠玲 [导读] 精神分裂症后抑郁是精神分裂症常见并发症之一，具体是指在最近1年内确诊为精神分裂症。 （佳木斯精神病人福利院黑龙江佳木斯 154007） 【摘要】目的：研究比较度罗西汀、文拉法辛、阿米替林治疗精神分裂症后抑郁的临床效果。方法：选取2014年10月至2016年10月期间在我院接受治疗的120例精神分裂症后抑郁患者作为研究对象。将患者随机分成A、B、C三组，每组各40例患者。其中A组给予度罗西汀治疗、B组给予文拉法辛治疗、C组给予阿米替林治疗。结果：治疗前后各时期患者CDSS、HAMD、BPRS评分差异不明显，同样治疗后各组患者总有效率比较差异也不明显，且P＞0.05，无统计学意义。另外，A组不良反应发生率为15％，B组为17.5％，两者差异不明显，且P＞0.05，无统计学意义。但A组与B组明显低于C组不良反应发生率40％，且P＜0.05，具有统计学意义。结论：度罗西汀、文拉法辛、阿米替林治疗精神分裂症后抑郁临床效果相当，但度罗西汀、文拉法辛不良反应发生率低、安全性高、依从性好，值得临床推广。【关键词】度罗西汀；文法拉辛；阿米替林；精神分裂症后抑郁 【中图分类号】R749.3 【文献标识码】A 【文章编号】1007-8231（2017）11-0084-02 前言 精神分裂症后抑郁是精神分裂症常见并发症之一，具体是指在最近1年内确诊为精神分裂症，精神病性症状好转而未痊愈时出现抑郁症状。临床主要症状包括：少言、兴趣下降、失眠、精力不足，及有罪恶感、自杀观念，如果不将抑郁治愈可能引起精神分裂的再次复发，严重威胁患者生命健康、及正常的工作学习。为更好的治疗该疾病，本文对度罗西汀、文拉法辛、阿米替林三种药物的临床效果进行对比分析，现报道如下： 1.资料与方法 1.1 一般资料 A组，25例男性患者、15例女性患者。年龄在21岁至52岁之间，平均年龄为（32.3±2.1）。病程为7个月至9年，平均病程（5.3±2.1）年； B组，26例男性患者、14例女性患者。年龄在22岁至53岁之间，平均年龄为（31.7±1.5）。病程为5个月至10年，平均病程（4.9±7.6）年； C组，23例男性患者、17例女性患者。年龄在19岁至55岁之间，平均年龄为（33.2±2.1）。病程为7个月至11年，平均病程（5.1±0.3）年； 患者之间年龄、性别、病情、病程等一般资料比较P＞0.05，无明显差异，具有可研究性。 1.2 方法 1.2.1 A组 A组给予度罗西汀治疗，具体方法：起始剂量每日40mg，分两次服用，每次20mg。之后以10mg/d的剂量递增，直至增到60mg/g，治疗期为8周； 1.2.2 B组 B组给予文拉法辛治疗，具体方法：起始剂量每日75g，一次服用。之后以每4天增加75mg的剂量递增，直至增到225mg/g，治疗期为8周； 1.2.3 C组 C组给予阿米替林治疗，具体方法：起始剂量每日25mg，分两次服用，每次20mg，并注意需在饭后服用，以减少对胃部的刺激。之后以10mg/d的剂量递增，直至增到250mg/g，治疗期为8周。 1.3 观察指标 （1）以治疗前后各时期患者CDSS（卡尔加里精神分裂症抑郁表）、HAMD（汉密尔顿抑郁量表）、BPRS（精神病评定量表）评分比较作为观察指标，评分越低恢复情况越佳。 （2）以治疗后患者总有效率比较作为观察指标。将患者治愈情况分为四个等级，即无效、好转、显效、痊愈。无效：患者HAMD评分减分率＜25％；好转：减分率25～50％；显效：减分率50～75％；痊愈：减分率≥75％。总有效率=（痊愈+显效+好转）/治疗人数×100％。 （3）以治疗过程中，患者不良反应发生情况作为观察指标。 1.4 统计方法 计算资料利用χ2检验（n）％表示；计量资料采用t检验，用（x-±s)表示；采用SPSS17.0进行分析。如果P＜0.05则表示具有统计学意义。 2.结果 2.1 患者CDSS、HAMD、BPRS评分 治疗前后各时期，患者CDSS、HAMD、BPRS评分差异不明显，且P＞0.05，无统计学意义。具体如1所示。 2.2 患者总有效率比较 经相应治疗后，各组患者总有效率比较差异不明显，且P＞0.05，无统计学意义。具体如2所示。