2型糖尿病与心力衰竭的临床综合管理
2型糖尿病与心力衰竭的临床综合管理
糖尿病（DM）是动脉粥样硬化的重要危险因素，在T2D患者中，心力衰竭（HF）的主要原因包括冠心病（CAD）和高血压，且T2D对心肌也会产生直接的有害影响，DM是心力衰竭（HF）的重要独立危险因素。2型糖尿病（T2D）与心力衰竭（HF）并存是在临床实践中是很常见的，而且与HF住院、全因和心血管死亡率风险增高相关。DM可进一步恶化HF的预后，显著增加HF患者的住院率及死亡率，二者并存，预后极差。与此同时，射血份数降低的心衰(HFrEF )是T2D 患者致命性和非致命性临床预后的一项独立的预测指标。本文重点综述DM合并HF 患者临床管理的建议和教育。
1.流行病学
在一般人群中T2D合并HF 的全球患病率已经从1980 年的4.7%增加到2014年的8.5%。最近，1项基于人群包括190万没有明显心血管病的T2D研究，随访5.5年，证明伴发的HF要比血管事件包括心肌梗死或卒中更常见(14.1%)，T2D 是发生HF的1项独立的危险因素。
2. HF 合并T2D患者临床状态和预后
合并HFrEF和HFpEF的T2D 患者与无T2D 的患者相比，即使射血份数相同，NYHA 心功能分组也更差，且有更多的HF 相关的症状和体征，T2D患者更容易进展到症状性HF。在对T2D 新治疗的心血管预后试验中，HF的发生与死亡率显著增高相关（特别是在RECORD 和SAVOR-TIMI53），发生了HF的T2D 患者比没有HF的患者死亡率增高到10-12倍。此外，与没有HF的T2D 患者相比，他们还存在2.45 倍高心血管死亡风险。
3.糖尿病心功能不全发病机制
DM并发心功能不全的机制十分复杂，除冠心病心肌缺血与高血压左室劳损使之恶化外，还可能与糖尿病性心脏损害有关。包括：①糖尿病性心肌病变；②糖尿病性微血管病变，发生微循环障碍；③糖尿病性自主神经病变，出现心脏神经原性调节障碍；④出现心肌生物电活动障碍，发生心律失常或猝死。此外，DM患者高动力循环、循环血容量增加，也是有发HF的重要因素。
高血糖对T2D 的心血管改变也有广泛的影响，并能直接引起心肌细胞收缩功能不全、线粒体网格碎片化和蛋白激酶C活性增强。此外，高
血糖引起活性氧的激活和AGE在内皮细胞和平滑肌细胞中的沉积，从而促进向心性左室重构和左室舒张期僵硬度的增加。心肌摄取游离脂肪酸增多可引起甘油三酯在心肌内积聚（即脂毒性）。
3.1 糖尿病性心肌病
糖尿病性心肌病（DCM）是一种特殊的心肌疾病进程，独立于心肌缺血和高血压，也不同于原发性心肌病。其发生率男性DM增加2倍，女性增加5倍，HF相对风险是一般人群的5倍。DCM早期病理特点是残存的单核细胞内非特异性间质变性，促进心肌间质和血管周围纤维化，过碘酸Schiff (PAS)-阳性物质沉积、心肌细胞肥厚、心肌微血管基底膜增厚和小动脉瘤形成；继而心室腔扩张，心室重构。代谢和内分泌因子异常、糖基化终产物（ACEs）增多、氧化应激和内皮功能障碍是其主要发病机制。
3.2药物治疗
3.2.1血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）/血管紧张素受体阻滞剂（ARB）
糖尿病、糖尿病前期和心血管病指南推荐用ACEI治疗合并T2D 的HFrEF患者，因为它们已被证明可改善症状并降低发病率和死亡率。ACEI 降低DM合并HF的发病率和病死率与非DM患者相同。除非有禁忌或不能耐受，DM合并HF者均应使用。对于全因死亡率终点，ACEI治疗有无T2D的患者都有相似的治疗获益，ARB预防HF及死亡的作用与ACEI相似，不能耐受ACEI者可用ARB替代。
3.2.2 β受体阻滞剂
大型HF试验的亚组分析显示无论有无T2D，β受体阻滞剂可降低中-重度HF的死亡率和住院率并改善症状。HF合并T2D 时推荐的β受体阻滞剂包括琥珀酸美托洛尔、比索洛尔和卡维地洛。在T2D患者中，β受体阻滞剂的治疗获益远远超过理论上的与低血糖相关的风险和A1C及血脂的轻微改变。这些获益强烈支持β受体阻滞剂治疗并存T2D和HF的患者。
3.2.3 醛固酮受体拮抗剂 365医学网转载请注明
HF时醛固酮水平增高，醛固酮促进纤维化及HF进展。RALES研究在症状性HF及LVEF≤35％的患者，应用螺内酯治疗死亡率降低50％（P<0.001）。在RALES 试验用螺内酯和在EMPHASIS-HF试验用依普
利酮，治疗有或无T2D的HFrEF患者，死亡率获益是一致的。当这些药物用于肾功能受损和血钾水平≥5.0mmol/L 的患者时，需要小心。在ACEI 与皮质激素拮抗剂联用的基础上加用一种ARB（或肾素抑制剂）是禁止的，因为会增加肾功能不全和高钾血症的风险，而且没有额外获益。
3.2.4沙库巴曲/缬沙坦
在PARADIGM-HF试验中，沙库巴曲/缬沙坦治疗HFrEF患者对降低死亡和HF住院风险优于依那普利。沙库巴曲/缬沙坦沙坦对于合并T2D 的患者，伴有更大的A1C 降低并减少胰岛素或其他降糖药物的启用率。
3.2.5硝酸酯和肼苯哒嗪
HeFT试验检验了二硝酸异山梨酯与肼苯哒嗪固定剂量复方联合治疗HF的非裔美国人，对全因死亡率、住院和生活质量的有效性。在该研究中，很大一部分患者（41%）有T2D。在有或无T2D的患者中，治疗对死亡率的影响是相似的(HR分别为0.56 和0.59)。
3.2.6伊伐布雷定
在一项纳入了6558 例HF患者的大型试验（30%有T2D）中，证实伊伐布雷定可显著降低心血管死亡或HF住院的复合终点，在T2D 和非T2D患者之间没有差异(HR分别为0.81和0.83)。
3.2.7利尿剂
为了治疗HF患者液体负荷过重的症状和体征，利尿剂通常是需要的。尚没有检验其治疗合并T2D的HF患者效果的临床试验。理论上噻嗪类利尿剂能加重胰岛素抵抗，从而使血糖控制恶化。
3.3非药物治疗及外科手术
3.3.1植入式复律除颤器（ICD）
除了由于HF 恶化导致死亡风险增高外，合并HF的T2D患者存在室性心律失常恶化和心源性猝死（SCD）风险增高。在CHARM 试验中，与无T2D的患者相比，T2D患者存在显著升高SCD 率（40 vs.25.9 事件/1000 病人/年），而且无论HF表型（即( HFrEF and和HFpEF)如何，
可见SCD风险增高。ICD和带ICD的心脏再同步化治疗(CRT-D)可提供降低总死亡率的概率，有效预防SCD，而且对于有和无T2D的患者。
3.3.2心脏再同步化治疗（CRT）
有2项试验(COMPANION和CARE-HF)将中、重度症状性HF (NYHA III-IV)患者随机分配到优化的药物治疗组或优化的药物治疗加CRT 组，评价了CRT降低全因死亡和HF住院风险的有效性。与优化药物治疗加ICD相比，CRT-D治疗有或无T2D的患者，可获得相似的全因死亡或HF住院风险降低（调整的HR分别为0.56 和0.67）。
3.3.3冠状动脉旁路移植术
CAD 是T2D患者过早死亡的首位原因，更突出了血管风险早期评估和及时治疗CAD的重要性。STICH试验强调了对于合并不太严重CAD 的HFrEF患者，手术血运重建的广泛作用。在STICH试验的分析中，全因死亡率为一级终点，在T2D（40%）患者和无T2D患者之间没有显著的差异，获益是相似的。
4.降糖药物与HF 风险
4.1 增加心衰住院的药物
常用有磺脲类：格列苯脲、格列齐特、格列美脲和非磺脲类：瑞格列奈和那格列奈。有证据表明，格列苯脲对缺血心肌有影响，治疗后左室射血分数明显减低，室壁运动得分指数显著恶化。新一代磺脲类治疗DM病人，其AMI死亡率与非DM病人相似；而格列苯脲治疗后AMI死亡率增高，这种差别最近由FAST-MI研究进一步证实。非磺脲类促分泌药：如瑞格列奈和那格列奈的心血管影响报道尚少。过去的15年，人们一直担心有些治疗T2D的药物可能增加HF的风险。现在已知增加HF风险的药物是噻唑烷二酮类（TZD）和二肽基肽酶-4（DPP4）抑制剂，沙格列汀。RECORD112 和PROactive试验183中，随机到TZD即罗格列酮和吡格列酮的患者，要比随机到安慰剂组的患者，有更多的HF事件。在RECORD 和SAVOR-TIMI2 项试验中，发生HF的患者，随后死亡率增高。基于此，禁止用吡格列酮、罗格列酮或沙格列汀治疗有HF或存在HF风险的患者
4.2 可能增加心衰风险的药物
口服胰岛素增敏药包括双胍类（二甲双胍）和新型噻唑烷二酮制剂（TZDs）。二甲双胍是惟一种对DM合并HF患者无不利影响的降糖药
物，特别是与任何原因的心力衰竭住院增加无关。基于大型观察性研究表明二甲双胍治疗合并HF的T2D患者可能是安全和有效的，与其他T2D 药物（主要是胰岛素和磺脲类）相比，二甲双胍伴有较低死亡率和HF住院率。因此，可推荐二甲双胍作为肾功能保留的或中度减低（即eGFR >30 mL/min)、合并HF的T2D患者的一线治疗。但二甲双胍可致乳酸酸中毒，在HF相对禁忌。当前，尽管磺脲类和胰岛素对HF的安全性仍有争议，但仍可用于治疗有HF的T2D患者（通常作为二线或三线治疗）。在合并心血管病或存在心血管病高风险的T2D 患者，胰高血糖素样肽1(GLP-1)受体制激动剂试验中，GLP-1 受体制激动剂对HF住院风险为中性影响。同样，用阿卡波糖（与安慰剂）治疗合并CAD的胰岛素抵抗患者，没有HF住院风险增高的迹象。
4.3 预防心衰的降糖药物
目前有突破性发现一些T2D降糖药物治疗有心血管病或存在心血管病风险的患者，伴有HF住院风险的降低。2 项评估钠葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂恩格列净和坎格列净的大型RCT显示，这两种药可显著降低HF住院率。在纳入了T2D、明确的心血管病和eGFR>30
mL/min/1.73m2 患者的EMPA-REG 结局试验（n=7020)中，与安慰剂相比，用恩格列净使HF住院率显著降低(HR 0.65)。
5.结论
心衰是２型糖尿病患者致死和致残的主要原因。T2D患者中HF 的原因是很多的，但CAD和高血压可能是并发T2D和HF最重要的原因。在合并T2D的HF患者中，不良结局风险显著增高，包括因HF住院和再住院风险增高，以及全因和心血管死亡率增高，独立于HF病因或表型（即HFrEF和HFpEF)。目前国内外糖尿病防治指南均推荐，对于T2DM患者，必须加强髙血糖、高血压、血脂异常、肥胖等多重心血管危险因素的综合管理，以最大限度降低心血管事件和死亡风险。心衰合并糖尿病的规范、安全和个体化治疗跃然纸上。指南不仅为临床医师提供了处置心衰合并糖尿病的基本原则，还始终强调了糖尿病治疗的目的要兼顾心血管获益和用药安全。研究新型降糖药物治疗有心血管病或存在心血管病高风险患者的大型临床试验已经证实，GLP-1受体激动剂和DPP4抑制剂西格列汀，对HF住院风险为中性影响，恩格列净和利拉鲁肽可显著降低心血管事件和死亡风险。因此，在选择降糖药物时，除关注降糖疗效外，还应特别注意心血管安全性问题；对于血糖控制不佳的这类患者，在二甲双胍等标准治疗的基础上可考虑优先选择具有明确心血管获益证据的降糖药物治疗。此外，SGLT2 抑制剂恩格列净和坎格列净治疗T2D患者，证实可显著降低HF住院风险。目前，SGLT2抑制剂不仅在T2D患者而且在无T2D的患者，正在作为HF的有效药物治疗进行进一步研究。