新型口服抗凝药物概述
新型口服抗凝药物概述
血栓栓塞性疾病室友血栓形成与血栓栓塞两种病理过程所引起得一大类疾病,主要包括脑卒中、心腔内附壁血栓形成、下肢深静脉血栓形成、肺栓塞与外周动脉血栓栓塞。抗凝治疗就是抗栓得基础治疗。传统得抗凝药物有肝素、低分子肝素与华法林在血栓性疾病得治疗研究中已经得到临床证实。目前新型抗凝药物上市得口服Ⅹa因子与Ⅱa直接抑制剂,前者包括阿哌沙班、利伐沙班、依度沙班等,后者有达比加群。
一、目前,已经上市得新型抗凝药基本信息
二、 最新发布得2017国家医保目录中,将三种新型抗凝药纳入了医保目录,但并非所有适应症都纳入医保报销范围,具体内容如下:
三、 与传统抗凝药比较,新型口服抗凝剂得优、劣势
1. 与华法林相比:新型口服抗凝药得作用机制、、临床用药处方等方面与华法林存在很大差异,各有优劣,具体内容如下表所示:
表:新型口服抗凝药与华法林特点对比
特征参数 达比加群
利伐沙班
阿哌沙班
依杜沙班
华法林
抗凝作用机制 作用方式 直接抑制凝血因子 直接抑制凝血因子 直接抑制凝血因子 直接抑制凝血因子 维生素K 拮抗剂 作用靶点 凝血因子II a 凝血因子Xa 凝血因子Xa 凝血因子Xa 凝血因子II 、X 、Ⅶ、Ⅸ 其她位点 无
无
无
无
蛋白C,S,Z(促凝) 实验室监测指标 无需特殊监测
无需特殊监测
无需特殊监测
无需特殊监测
监测INR
药物代谢特征 达峰时间 1、25-3h 2-4h
3-4h 3-4h 4h 生物利用度 3%-7% 剂量依赖性(66%) 50% 60% 99%-100% 半衰期 12-17h 5-9h
12h
9-11h 20-60h 清除途径 尿液80%
尿液66%;粪便
28%
肾脏27%;粪便25%
主要经肾脏
尿液:92%
临床用药处方 常规剂量 150mg/次,2次/d
20mg/次,1次/d
5mg/次,2次/d
60mg/次,1次/d
1-10mg/d,INR:2-3
剂量调整
依肾脏功能
依肾脏功能
不依肾脏功能
依肾脏功能、体质量
依INR 调整
特异性拮抗剂idarucizumab 无无无维生素K 起效最快-慢:达比加群>利伐沙班>阿哌沙班>华法林
半衰期短-长:利伐沙班、阿哌沙班、达比加群、华法林
清除:肝功不全-使用依度沙班、华法林、达比加群、利伐沙班、
肾功不全-使用阿哌沙班
2、与华法林相比:非瓣膜性房颤预防卒中得适应症比较
优势:
1):欧洲心脏病学大会(ESC) NOACs与华法林在预防卒中方面得效果类似,但
就是在绝对颅内出血风险方面,利伐沙班等NOACs更加安全,颅内出血得风险更低。达比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班、依杜沙班均可以用于房颤患者,但目前仅前两者在中国获批房颤适应证。
2):不用监测,不受食物得影响,使用方便。
劣势:
1):价格昂贵,患者经济负担重。
2):半衰期显著缩短,停服或漏服会增加血栓栓塞事件风险。
3):国内尚无新型抗凝剂上市。
3、与LMWH相比:主要就是预防术后DVT及治疗DVT得适应症
优势:
1)口服给药,使用方便。
2)在肯定注射抗凝药得前提下,ＡＣＣＰ－９指南基于研究证据,推荐ＮＯ
ＡＣ阿哌沙班、利伐沙班及达比加群酯为骨科大手术后ＶＴＥ预防得一线用药,强调在有效抗凝得同时,需要兼顾患者用药得安全性及出血风险。
3)idarucizumab为目前美国食品药品管理(FDA)批准唯一可用于临床得NOAC
特异性拮抗剂, 对达比加群具有极强得亲与性,已在美国上市使用。
劣势:
1）大部分尚无特异性拮抗剂:andexanet alfa对利伐沙班与依度沙班逆转效果得Ⅲ期临床试验正在进行中。
2）妊娠期妇女用药受限:利伐沙班存在潜在得生殖毒性、内源得出血风险以及可以通过胎盘,因此,利伐沙班禁用于妊娠期妇女。阿哌沙班对于妊娠
期用药得安全性不明确。达比加群存在生殖毒性,妊娠期与哺乳期建议停用。
3）在ACS二级预防方面使用受限:由于与双联抗血小板药物合用,NOAC应用过程中出血风险均呈现剂量依赖性增加,达比加群与阿哌沙班均因不理
想得风险获益比而致研究终止,小剂量得利伐沙班就是目前唯一在此领
域有希望得NOAC。目前利伐沙班已有此方面得适应症。
4）医保报销范围窄。
四、新型口服抗凝剂之间得疗效与安全性对比
1. 不同得新型口服抗凝剂药物特征不同,治疗VTE患者时需要根据各自特征
给药,如下表所示;
表:处方不同新型口服抗凝药物治疗VTE需考虑得药物特征
2. 3种新药得ICH率(颅内出血)与华法林相比,各自特点:
表:3期临床试验AF患者服用新抗凝药得主要结果与华法林得比较
达比加群就是唯一一种真正显示显著性减少血栓性卒中与出血性卒中得药物;
阿哌沙班就是唯一一种显著降低死亡率与大出血事件得药物。使用达比加群与利伐沙班时胃肠道出血增加,但阿哌沙班就不明显。
3. 肾毒性:阿派沙班还就是利伐沙班,可能都要比达比加群好。因子X抑制剂
在非靶标毒性方面具有优势,对肾清除得依赖性小于达比加群,胃肠道副作用似乎也更少。
4. 使用剂量:利伐沙班每天一次得剂量方案,阿哌沙班为一天两次剂量
五、新型口服抗凝剂得研究动态
1.利伐沙班
1）唯一一个在中国被批准用于深静脉血栓治疗及预防DVT复发得新型口服抗凝药。且在ACCP-10指南中也推荐其用于DVT/PE得长期治疗。
2）利伐沙班作为急性冠状动脉综合征(ACS)患者二级预防:
2013年欧盟委员会已批准利伐沙班联合抗血小板治疗预防急性冠脉综合
征(ACS)事件后动脉粥样硬化血栓形成事件。另外,英国国家卫生医疗质量标准署(NICE)也推荐利伐沙班作为急性冠状动脉综合征(ACS)患者二级预防策略中得一部分。
3）利伐沙班已经在超过 125 个国家获得批准用于七个适应证:
i)用于存在一种或多种风险因素得非瓣膜性房颤(AF)成人患者;
ii)治疗成人深静脉血栓形成(DVT);
iii)治疗成人肺栓塞(PE);
iv)预防成人 DVT 与 PE 复发;
v)在接受择期髋关节置换术得成人患者中预防VTE;
vi)在接受择期膝关节置换术得成人患者中预防VTE、;
vii) 在发生急性冠脉综合征后心脏生物标记物升高得成人患者,与乙酰水杨酸(ASA)或 ASA + 一种噻吩并吡啶(氯吡格雷或噻氯匹定)并用,用于预防动脉粥样化血栓形成事件、
2、达比加群酯:
1)心脑血管专家支持:
2014年,由胡大一教授、北京安贞医院马长生教授与全国数十名著名心脑血管病、血液学专家共同编写得《达比加群酯用于非瓣膜病心房颤动患者卒中预防得临床应用建议》发表在《中华心血管病杂志》上,为规范新型口服抗凝药得使用迈出了重要一步。
2)首个有中国房颤患者询证得新型口服抗凝药:
2016年,RE-LY?研究中国亚组分析数据终于发布,对中国房颤患者使用达
比加群酯进行抗凝治疗具有指导意义。结果表明中国人群亚组分析与全球数据一致,这无疑会促进达比加群酯在我国得使用,给医生带来更多信心。
3、阿哌沙班轻、中度肾脏功能损害患者阿哌沙班无需调整剂量
轻、中度肾脏功能损害患者阿哌沙班无需调整剂量,肾脏功能明显减退(15 mL／min CrCl<15 mL／min、终末期肾病或严重肝病患者不建议应用阿哌沙班。 目前在全球各地,新型口服抗凝药物治疗血栓栓塞性疾病得多个临床适应证已获得核准,在中国新得适应症也在不断申请中,这些新型口服抗凝剂销售额节节攀升,如利伐沙班仅在2015年得全球销售额就超过了40亿美元。虽然短期内,新型口服抗凝药物尚无法完全取代传统得抗凝剂,但在未来,新兴口服抗凝药必将成为抗栓领域得主力军。 关于新型口服抗凝药-这篇文章全说清楚了! 关于新型口服抗凝药，这篇文章全说清楚了！ 本文将对NOACs的适用范围、抗凝效果的评估、拮抗剂的作用机理等3个方面进行归纳总结，值得收藏！作者丨一条锦鲤来源丨医学界心血管频道非维生素K拮抗的口服抗凝药（NOACs）包括直接抑制II因子的达比加群和抑制Xa的沙班（-Xaban）类药物（如利伐沙班）。尽管在现阶段的临床研究中NOACs还在没有拮抗剂的状态下“裸奔”，使用NOACs发生大出血的风险也并不大于使用维生素K拮抗剂（VKAs，华法林），但当使用NOACs的患者出现了危及生命的出血或者需要行急诊手术时，能迅速逆转抗凝作用的NOACs的则更能保证患者的生命安全。1NOACs的使用指征目前NOACs用于非瓣膜性房颤/房扑下的卒中预防、静脉血栓治疗、髋/膝关节置换术后静脉血栓的预防、全身情况较差病人的静脉血栓预防等4种情况。图1：NOACs适应证NOACs有3个固有属性与严重出血或施行急诊手术相关：起效快：NOACs的抗凝峰值在口服药物后1-3小时，因此发生出血或施行急诊手术时间与末次服用的时间间隔非常重要。半衰期短：与华法林相比，NOACs药物半衰期更短（分别为36-42小时以及10-14小时），在不使用拮抗剂情况下，针对服用NOACs后出现出血的支持治疗时间要短于华法林。手术方面，在服用NOACs后8-12小时即可进行急诊 手术。经肾排泄：所有NOACs的排泄都在一定程度上依赖肾脏，评估肾清除率对于大出血及需要行急诊手术的患者尤为重要，有效循环血量减少以及手术打击都可能造成急性肾损伤，此时NOACs的清除率会相应下降。因此，当我们在处理使用NOACs发生出血或需要实施急诊手术的患者时，需要格外注意：①确定使用的具体药物、剂量以及该患者存在的需要抗凝治疗的适应证；②确定距离上一次服药的时间；③评估出血的严重性或急诊手术的紧迫性；④计算肌酐清除率以评估肾功能。2NOACs抗凝效果的评估使用NOACs时不常规监测凝血功能，然而评估凝血功能在一定程度上可以反映发生严重出血的风险，帮助确定急诊手术施行时机、确定发生急性肾损伤患者血液中NOACs的累积量。图2：现阶段评估NOACs抗凝效果的试验汇总达比加群低剂量使用时以浓度依赖性延长部分凝血活酶时间（aPTT），血药浓度增加到一定水平后aPTT则进入平台，且结果的敏感性与试剂盒选择有关。相比之下，凝血酶时间（TT）对于达比加群的定性更有意义，在仅有少量达比加群存在时，TT 也有显著的延长。同时，稀释的PT、蛇静脉酶凝结显色分析可以实现达比加群定量试验，两种试验都可以在血药浓度0~50 ng/ml范围内准确测定出达比加群浓度。有研究表明使用旋转弹性测量法进行的粘弹性试验与血中达比加群水平 也有相关性，或成另一潜在的定量试验方法。沙班类药物对 新型口服抗凝药的临床应用 左?嵩，马长生 DOI：10.7504/nk2016030101 中图分类号：R541.4 文献标识码：A 摘要：新型口服抗凝药物(NOAC)凭借其无需频繁监测凝血指标、药物食物相互作用较少、出血等并发症发生率较低等优点，在抗凝治疗中的地位不断上升。目前，NOAC 已被广泛应用于非瓣膜性心房颤动、静脉血栓栓塞等病变的抗凝治疗之中。然而，针对不同的临床情况，NOAC 的应用亦有其特点。文章将从NOAC 的特征、临床适应证、药物间的转换及出血并发症的处理等方面阐述NOAC 的应用。关键词：口服抗凝药；心房颤动 Clinical application of new oral anti -coagulants. ZUO Song, MA Chang-sheng. Department of Cardiology, Beijing Anzhen Hospital, Capital Medical University, Beijing 100029, China Corresponding author: MA Chang-sheng, E-mail: chshma@https://www.360docs.net/doc/db4796457.html, Abstract: The status of new oral anticoagulants (NOAC) in anticoagulation therapy is rising rapidly, because of its virtue of low-frequency coagulation monitoring, fewer drug-food interactions and less incidence of bleeding. Currently, NOAC has been widely applied to anticoagulation treatment for non-valvular atrial fibrillation, venous thromboembolism and other diseases. However, the usage of NOAC has its own characteristics according to different clinical situations. Here, we will describe the clinical features of NOAC regarding its characteristics, clinical indications, transition between anticoagulants and management of bleeding complications in clinical practice. Keywords: oral anticoagulants; atrial fibrillation 专题笔谈?心血管疾病临床热点 基金项目：科技部国际合作项目(2013DFB30310) 作者单位：首都医科大学北京安贞医院心内科，北京 100029通信作者：马长生，电子信箱：chshma@https://www.360docs.net/doc/db4796457.html, 马长生，主任医师、教授、博士生导师。首都医科大学北京安贞医院心内科中心主任，国家心血管病临床医学研究中心主任，教育部心血管诊疗技术与器械研究中心主任，北京市心血管病防治办公室主任，首都医科大学心脏病学系主任。兼任中国医师协会心血管 内科医师分会会长，中华医学会心血管病学分会副主任委员，中国生物医学工程学会心律分会主任委员。Circulation 副主编，Europace 、?Journal of Cardiovascular Electrophysiology(JCE)、Journal of Interventional Cardiac Electrophysiology(JICE)、Chinese Medical Journal(CMJ)等杂志编委，北京市科委心血管病领域首席专家。作为第一作者或通讯作者发表论文700余篇，其中SCI 收录105篇，主编?《心律失常射频消融图谱》?《介入心脏病学》等成为本专业教科书的学术专著多部，获得国家科技进步二等奖3次。 华法林作为传统抗凝药物的代表，已投入临床应用达半个多世纪。尽管其作用明确、应用经验丰富，但由于华法林的个体化剂量差异明显、与多种药物食物相互作用大，加之需频繁检测国际标准化比值(INR)且各种出血风险较高，导致临床中华法林的应用未能充分普及[1]。近年来， 新型口服抗凝药物(new oral anti-coagulant，NOAC)成为非瓣膜性心房颤动抗凝的Ⅰ类推荐，其地位迅速上升。本文将针对NOAC 的应用做一简要介绍。 NOAC 主要包括Ⅱa 因子抑制剂达比加群酯及Ⅹ因子抑制剂利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班。与华法林相比，NOAC 的优势在于无需频繁监测凝血指标、药物食物相互作用较少，出血(特别是颅内出血)风险明显降低等，并在大型临床研究中取得了良好的风险-获益比[2-5]。NOAC 也存在明显不足，如药物半衰期短，对药物依从性的要求较高，合并肾 功能不全时剂量需调整以及价格较高等。 万方数据 万方数据 万方数据 万方数据 临床规范使用新型抗凝药物 作者：邓文宁， 马长生 作者单位：首都医科大学附属北京安贞医院 心内科,北京市,100029 刊名： 中国循环杂志 英文刊名：Chinese Circulation Journal 年，卷(期)：2013,28(6) 参考文献(25条) 1.Connolly SJ;Ezekowitz MD;Yusuf S Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation 2009 2.Patel MR;Mahaffey KW;Garg J;et at Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvulac atrial fibrillation 2011 3.Granger CB;Alexander JH;McMurray J J Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation 2011 4.Connolly SJ;Eikelboom J;Joyner C;et at Apixaban in patients with atrial fibrillation 2011 5.Connolly SJ;Wallentin L;Ezekowitz MD The long-term multicenter observational study of Dabigatran treatment in patients with atrial fibrillation (RELY-ABLE) study 2013 6.Camm AJ;Kirchhof P;Lip GY Guidelines for the management of atrial fibrillation:the Task Force for the Management of Atrial Fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC) 2010 7.Fuster V;Ryden LE;Cannom DS2011 ACCF/AHA/HRS focused updates incorporated into the ACC/AHA/ESC 2006 guidelines for the management of patients with atrial fibrillation:a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on pracfce guidelines 2011 8.Camm AJ;Lip GY;De Caterina R;et al 2012 focused update of the ESC guidelines for the management of atrial fibrillation:an update of the 2010 ESC guidelines for the management of atrial fibrillation Developed with the special contribution of the european heart rhythm association 2012 9.Heidbuchel H;Verhamme P;Alings M EHRA practical guide on the use of new oral anticoagulants in patients with non-valvular atrial fibrillation:executive summary 2013 10.Eriksson BI;Dahl OE;Huo MH Oral dabigatran versus enoxaparin for thromboprophylaxis after primary total hip arthroplasty (RE-NOVATE Ⅱ*).A randomised,double-blind,non-inferiority trial 2011 11.Eriksson BI;Dahl OE;Rosencher N Oral dabigatran etexilate vs.subcutaneous enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism after total knee replacement:the RE-MODEL randomized trial 2007 12.Ginsberg JS;Davidson BL;Comp PC Oral thrombin inhibitor dabigatran etexilate vs North American enoxaparin regimen for prevention of venous thromboembolism after knee arthroplasty surgery 2009 13.Eriksson BI;Borris LC;Friedman RJ Rivaroxaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after hip arthroplasty 2008 https://www.360docs.net/doc/db4796457.html,ssen MR;Davidson BL;Gallus A The efficacy and safety of apixaban,an oral,direct factor Xa inhibitor,as thromboprophylaxis in patients following total knee replacement 2007 15.Schulman S;Kearon C;Kakkar A Dabigatran versus warfarin in the treatment of acute venous thromboembolism 2009 16.Bauersachs R;Berkowitz SD;Brenner B Oral rivaroxaban for symptomatic venous thromboembolism 2010 17.Goldhaber SZ;Leizorovicz A;Kakkar AK Apixaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis in medically ill patients 2011 18.Schulman S Extended anticoagulation in venous thromboembolism 2013 19.Schulman S;Kearon C;Kakkar AK Extended use of dabigatran,warfarin,or placebo in venous thromboembolism 2013 20.Cohen AT;Spiro TE;Būller HR Extended-duration rivaroxaban thromboprophylaxis in acutely ill medical patients:MAGELLAN study protocol 2011 21.Agnelli G;Buller HR;Cohen A Apixaban for extended treatment of venous thromboembolism 2013 22.Kearon C;Akl EA;Comerota A J Antithrombotic therapy for WrE disease:Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis,9th ed:American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines 2012 23.Mega JL;Braunwald E;Wiviott SD Rivaroxaban in patients with a recent acute coronary syndrome 2012 新型口服抗凝药物概述 血栓栓塞性疾病室友血栓形成和血栓栓塞两种病理过程所引起的一大类疾病，主要包括脑卒中、心腔内附壁血栓形成、下肢深静脉血栓形成、肺栓塞和外周动脉血栓栓塞。抗凝治疗是抗栓的基础治疗。传统的抗凝药物有肝素、低分子肝素和华法林在血栓性疾病的治疗研究中已经得到临床证实。目前新型抗凝药物上市的口服Ⅹa因子和Ⅱa直接抑制剂，前者包括阿哌沙班、利伐沙班、依度沙班等，后者有达比加群。 一、目前，已经上市的新型抗凝药基本信息 二、最新发布的2017国家医保目录中，将三种新型抗凝药纳 入了医保目录,但并非所有适应症都纳入医保报销范围，具体内容如下： 三、与传统抗凝药比较，新型口服抗凝剂的优、劣势 1.与华法林相比：新型口服抗凝药的作用机制、、临床用药 处方等方面与华法林存在很大差异，各有优劣，具体内容如下表所示： 表：新型口服抗凝药与华法林特点对比 特征参数达比加群利伐沙 班 阿哌沙 班 依杜沙 班 华法林 抗凝作用机制 作用直接抑制凝血直接抑直接抑直接抑维生素K拮抗剂 方式因子制凝血 因子制凝血 因子 制凝血 因子 作用靶点凝血因子 II a 凝血因 子Xa 凝血因 子Xa 凝血因 子Xa 凝血因子II、X、 Ⅶ、Ⅸ 其他位点无无无无蛋白C，S，Z（促 凝） 实验室监测指标无需特殊监测无需特 殊监测 无需特 殊监测 无需特 殊监测 监测INR 药物代谢特征 达峰 时间 1.25-3h2-4h3-4h3-4h4h 生物利用度3%-7%剂量依 赖性 (66%) 50%60%99%-100% 半衰 期 12-17h5-9h12h9-11h20-60h 清除途径尿液80%尿液 66%；粪 便28% 肾脏 27%；粪 便25% 主要经 肾脏 尿液：92% 新型口服抗凝药物概述 新型口服抗凝药物概述 血栓栓塞性疾病室友血栓形成和血栓栓塞两种病理过程所引起的一大类疾病，主要包括脑卒中、心腔内附壁血栓形成、下肢深静脉血栓形成、肺栓塞和外周动脉血栓栓塞。抗凝治疗是抗栓的基础治疗。传统的抗凝药物有肝素、低分子肝素和华法林在血栓性疾病的治疗研究中已经得到临床证实。目前新型抗凝药物上市的口服Ⅹa因子和Ⅱa直接抑制剂，前者包括阿哌沙班、利伐沙班、依度沙班等，后者有达比加群。 一、目前，已经上市的新型抗凝药基本信息 通用名商 品 名 生 产 商 剂型 中 标 价 （ 盒） 中 国 上 市 时 间 中国获批 适应症 每 日 用量 Xa因 子抑制剂利伐沙班片拜瑞妥拜耳 片剂 10mg*5片 15mg*7片 364.34元 619元 2010年 1.用于择期髋关节或膝 关节置换手术成年患者， 以预防静脉血栓形成 (VTE)。 10 mg ， 1片/日， 髋关节手术35 天；膝关节手术 12天 2.用于治疗成人DVT, 降低急性DVT后DVT复发 和肺栓塞（PE）的风险。 前三周15mg， 每日两次，之后 20mg每日一次 二、最新发布的2017国家医保目录中，将三种新型抗凝药纳入了医保目录, 但并非所有适应症都纳入医保报销范围，具体内容如下： 药品分类代码药 品 分 类 编 号 药品名 称 剂型备注 XB01AE 直接凝血酶抑制剂乙 类 187 达比加 群酯 口服常 释剂型 限华法林治疗控制 不良或出血高危的 非瓣膜性房颤患者 XB01AF 乙 类 188 阿哌沙 班 口服常 释剂型 限下肢关节置换手 术患者 3.用于非瓣膜性房颤成 年患者，以降低卒中和全 身性栓塞的风险。 20mg或15mg， 每日一次 阿哌沙班片艾乐妥美国施 贵宝＆ 辉瑞 片剂 2.5mg*10片 398.87元2013年 4月 髋部或膝部置换手术患 者的血栓预防。 2次/日 口服 依杜沙班片日本第 一三共 制药 片剂 60 mg，30 mg, 和15 mg 尚未中 国上市 FDA及欧盟：降低非心脏 瓣膜引起的房颤患者的 中风及血栓风险 用于治疗DVT及 PE 30 mg, 每日一次 II a 抑制剂达比加群酯泰毕全 勃林格 殷格翰 胶囊剂： 0.11g*10粒 0.15g*10粒 172.1元 218.26元 2013年 3月 非瓣膜性心房颤动患者 中减低中风和全身栓塞 的风险。 每次1粒150mg 每日两次 关于新型口服抗凝药，这篇文章全说清楚了！ 本文将对NOACs的适用范围、抗凝效果的评估、拮抗剂的作用机理等3个方面进行归纳总结，值得收藏！作者丨一条锦鲤来源丨医学界心血管频道非维生素K拮抗的口服抗凝药（NOACs）包括直接抑制II因子的达比加群和抑制Xa的沙班（-Xaban）类药物（如利伐沙班）。尽管在现阶段的临床研究中NOACs还在没有拮抗剂的状态下“裸奔”，使用NOACs发生大出血的风险也并不大于使用维生素K拮抗剂（VKAs，华法林），但当使用NOACs的患者出现了危及生命的出血或者需要行急诊手术时，能迅速逆转抗凝作用的NOACs的则更能保证患者的生命安全。1NOACs的使用指征目前NOACs用于非瓣膜性房颤/房扑下的卒中预防、静脉血栓治疗、髋/膝关节置换术后静脉血栓的预防、全身情况较差病人的静脉血栓预防等4种情况。图1：NOACs适应证NOACs有3个固有属性与严重出血或施行急诊手术相关：起效快：NOACs的抗凝峰值在口服药物后1-3小时，因此发生出血或施行急诊手术时间与末次服用的时间间隔非常重要。半衰期短：与华法林相比，NOACs药物半衰期更短（分别为36-42小时以及10-14小时），在不使用拮抗剂情况下，针对服用NOACs后出现出血的支持治疗时间要短于华法林。手术方面，在服用NOACs后8-12小时即可进行急诊手 术。经肾排泄：所有NOACs的排泄都在一定程度上依赖肾脏，评估肾清除率对于大出血及需要行急诊手术的患者尤为重要，有效循环血量减少以及手术打击都可能造成急性肾损伤，此时NOACs的清除率会相应下降。因此，当我们在处理使用NOACs发生出血或需要实施急诊手术的患者时，需要格外注意：①确定使用的具体药物、剂量以及该患者存在的需要抗凝治疗的适应证；②确定距离上一次服药的时间； ③评估出血的严重性或急诊手术的紧迫性；④计算肌酐清除率以评估肾功能。2NOACs抗凝效果的评估使用NOACs时不常规监测凝血功能，然而评估凝血功能在一定程度上可以反映发生严重出血的风险，帮助确定急诊手术施行时机、确定发生急性肾损伤患者血液中NOACs的累积量。图2：现阶段评估NOACs抗凝效果的试验汇总达比加群低剂量使用时以浓度依赖性延长部分凝血活酶时间（aPTT），血药浓度增加到一定水平后aPTT则进入平台，且结果的敏感性与试剂盒选择有关。相比之下，凝血酶时间（TT）对于达比加群的定性更有意义，在仅有少量达比加群存在时，TT也有显著的延长。同时，稀释的PT、蛇静脉酶凝结显色分析可以实现达比加群定量试验，两种试验都可以在血药浓度0~50 ng/ml范围内准确测定出达比加群浓度。有研究表明使用旋转弹性测量法进行的粘弹性试验与血中达比加群水平也有相关性，或成另一潜在的定量试验方法。沙班类药物对于TT 404中国循环杂志 2013年10月 第28卷 第6期（总第184期）Chinese Circulation Journal，October，2013，Vol. 28 No.6（Serial No.184）·专题评论· 临床规范使用新型抗凝药物 邓文宁，马长生 作者单位：100029 北京市，首都医科大学附属北京安贞医院 心内科 作者简介：邓文宁 住院医师 博士 主要从事心内科心电生理方面研究 Email: universedwn@https://www.360docs.net/doc/db4796457.html, 通讯作者：马长生 Email:chshma@https://www.360docs.net/doc/db4796457.html, 中图分类号：R54 文献标识码：C 文章编号：1000-3614（2013）06-0404-04 doi:10.3969/j.issn.1000-3614.2013.06.002以华法林为代表的维生素K 拮抗剂自上世纪50年代问世以来一直是唯一和不可替代的口服抗凝药物，广泛用于血栓性疾病与心房颤动（房颤）患者以预防血栓栓塞事件。虽然华法林的抗栓效果明确、可靠，但该药物本身及其使用过程中仍存在诸多问题：华法林代谢易受食物、药物等因素影响，药物起效、失效时间长；个体对华法林的治疗反应与基因背景有关；华法林治疗窗口窄，需频繁监测患者凝血功能来滴定剂量，以最大限度地平衡抗凝效果与出血风险，从而导致患者服药依从性差。多年来，人们一直致力于更安全有效及更方便的新型抗栓药物的摘要 虽然传统口服抗凝药华法林抗栓效果明确、可靠，但其代谢易受食物、药物等因素影响，药物起效、失效时间长；个体对华法林的治疗反应与基因背景有关；华法林治疗窗口窄，需频繁监测患者凝血功能滴定剂量，以最大限度地平衡抗凝效果与出血风险，从而导致患者服药依从性差。相比之下，新型口服抗凝药（New oral anticoagulants，NOACs）具有药代动力学稳定、可固定剂量使用、勿须频繁监测凝血功能、与药物及食物等相互作用少、药物安全性良好等突出优点，本文拟通过复习有关NOACs 临床试验结果，解读抗凝、抗栓治疗指南的更新要点，为临床规范化使用NOACs 提供借鉴。 关键词 新型口服抗凝药；华法林；心房颤动 研发，新近已先后有直接凝血酶抑制剂（达比加群）、直接Xa 因子抑制剂（利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班）等新型抗凝药问世，本文拟通过复习有关新型口服抗凝药（New oral anticoagulants，NOACs）的临床试验结果，解读抗凝、抗栓治疗指南的更新要点，为临床规范化使用这些药物提供借鉴。 1 新型口服抗凝药的药物代谢动力学特点 相比于华法林，NOACs 的药代动力学特性更稳定（表1），受药物、食物等因素的影响小，而且起效与失效速度快，不需要检查患者凝血指标来调整剂量，使用更为方便。 华法林达比加群利伐沙班阿哌沙班 生物利用度90%~95% 6.5%80%~100%50% 前体药否是否否 蛋白结合率99%35%92%~95%87% 血浆浓度达峰时间72~96小时2~3小时2~4小时3小时 半衰期34~44小时12~24小时5~9小时6~12小时 实验室检测需要不需要不需要不需要 服用剂量据国际标准化比值而定通常每天两次每天1次每天1次 代谢途径经CYP-450酶系代谢水解为主，85%经肾脏排泄1/3直接肾脏排泄；2/3肝脏代谢经酶CYP3A4；多途径清除：肝-肠途径排泄，27%经肾脏清除药物相互作用影响肝脏微粒体CYP-450酶系或华法林-血浆蛋白结合的相关药物P-糖蛋白抑制剂影响肝脏微粒体CYP-450酶系的相关药物；P-糖蛋白抑制剂 未发现有意义的相互作用药物 表1 华法林与新型口服抗凝药物的药代动力学比较 2 新型口服抗凝药在非瓣膜性心房颤动中的应用房颤是临床上最常见的心律失常，抗凝是房颤治疗的核心策略之一，因此房颤患者是使用NOACs 的主体。迄今，已有多项大规模前瞻性随机对照试验证实了NOACs 在预防非瓣膜性房颤患者卒中或栓塞性事件中的疗效及安全性。2009年，RE-LY 试验[1]：入 选18 113人，随访中位数2年，结果显示达比加群酯抗凝疗效不劣于、甚至优于华法林，而总出血并发症少于华法林。2010年，ROCKET-AF 试验[2]：入选14 264人，随访中位数707天，结果证实利伐 注：CYP：细胞色素 NOACs用于房颤的选择性适应证和禁忌证 抗凝药转换 INR 若IMRO6可立即开始MOAU 台疗土 ■Rl(rX5>可立即或次H 评漏QAC 測fl INR?tZh% 1-3 7c 内复査 INR 从 NOAC|i'-JVKA 转换 3-SRlCi ?喂用 NQAC 2前监测INR 如果1NRV2继续 I NOAC I 依度沙班减半〉 IM41天内麗用NOACZftt 畫测刚R: ］如果INR>2.停fflNOAC 的1天后重测IM 屬 I ~r ~r ■ 一，亠■: ■—r 7~T 服用 NOACs 可采取的止血干预措施（见下页） 片动VK“ i 輩两弄豆素町用负繭剂虽) INR INR 每口 NOAC ijni-MOAC 依度沙班减T ? 傩续加强IMR 监測?至少廉证连 与歩的INR 的值位于2QM0之间 你日服用 治 疗范围内 的IMR 可采取的出血干预措棘 服用NOAC 期间发生出血事件处理流程 服用NOAC1期间笈生出血事件 询问上次用药时间和剂显 测量肌冊淸除字.血红蛋白 快速评估凝血功能.必要时测血药浓度 ?討干达比加祥治疗患者. 芳虑静注5g idaruckurriab ?K 園子抑制和治疗恵者， 考虑使用Andexaneta ?否则*考虑凝血萌愎复 台物 PCC I 5OU/ke L 如临庶有必要.可增 AD25U/kg} 活化凝血8|原复台物 aPCC ； 50Wk 匕最尢 ^iJ?20OU/kg/d 无生命危.及 的t 出血 血迟域取消下扰用药 -ft 新考虑合井用药 ?崔新专虑NQAC 用药 剂it 和方案 ，临床支持措施 ?机械压迫止血 ?冒肠道内撓止血 ?手术止血 ?补液 ?输拄红细胞 ?愉注血小相 ?便用凝血酸 ?继续利尿 ?对F 迖比加臥萼 居 他川id 茁LK 池urnab 新型口服抗凝药物概 述 新型口服抗凝药物概述 血栓栓塞性疾病室友血栓形成和血栓栓塞两种病理过程所引起的一大类疾病，主要包括脑卒中、心腔内附壁血栓形成、下肢深静脉血栓形成、肺栓塞和外周动脉血栓栓塞。抗凝治疗是抗栓的基础治疗。传统的抗凝药物有肝素、低分子肝素和华法林在血栓性疾病的治疗研究中已经得到临床证实。目前新型抗凝药物上市的口服Ⅹa因子和Ⅱa直接抑制剂，前者包括阿哌沙班、利伐沙班、依度沙班等，后者有达比加群。 一、目前，已经上市的新型抗凝药基本信息 二、 最新发布的2017国家医保目录中，将三种新型抗凝药纳入了医保目录,但并非所有适应症都纳入医保报销范围，具体内容如下： 三、 与传统抗凝药比较，新型口服抗凝剂的优、劣势 1. 与华法林相比：新型口服抗凝药的作用机制、、临床用药处方等方面与华法林存在很大差异，各有优劣，具体内容如下表所示： 表：新型口服抗凝药与华法林特点对比 特征参数 达比加群 利伐沙班 阿哌沙班 依杜沙班 华法林 抗凝作用机制 作用方式 直接抑制凝血因子 直接抑制凝血因子 直接抑制凝血因子 直接抑制凝血因子 维生素K 拮抗剂 作用靶点 凝血因子II a 凝血因子Xa 凝血因子Xa 凝血因子Xa 凝血因子II 、X 、Ⅶ、Ⅸ 其他位点 无 无 无 无 蛋白C ，S ，Z （促凝） 实验室监测指标 无需特殊监测 无需特殊监测 无需特殊监测 无需特殊监测 监测INR 药物代谢特征 达峰时间 1.25-3h 2-4h 3-4h 3-4h 4h 生物利用度 3%-7% 剂量依赖性(66%) 50% 60% 99%-100% 半衰期 12-17h 5-9h 12h 9-11h 20-60h 清除途径 尿液80% 尿液66%；粪便28% 肾脏27%；粪便25% 主要经肾脏 尿液：92% 临床用药处方 常规剂量 150mg/次,2次/d 20mg/次,1次/d 5mg/次,2次/d 60mg/次,1次/d 1-10mg/d,INR:2-3 （最全版）非瓣膜病心房颤动患者应用新型口服抗凝药物中国专家建议 中国心房颤动（房颤）的特点是患病人数多且卒中发生率高[1-2] ，传统抗凝药物华法林使用的比例及达标率低。无论是瓣膜病房颤还是非瓣膜病房颤，华法林是研究证据最充分、使用最普遍的口服抗凝药物，但由于剂量个体差异大、药物-药物或药物-食物相互作用常见，需频繁监测凝血指标，加上医生对华法林所致出血的过度担心，影响了其在临床实践中的广泛应用[3、4] 。新型口服抗凝药物（new oral anticoagulant, NOAC）弥补了华法林的不足，近期大规模临床研究证实其在非瓣膜病房颤患者具有更好的风险/获益比[5-8] 。但是，NOAC仅在有限的非瓣膜病房颤患者中进行过评价，其中还有一些临床问题尚未明确，在瓣膜病房颤患者的应用证据不足。临床医生需要掌握这些药物的药理学特点以及特殊情况下的处理，才能保证在临床实践中合理使用。本建议旨在针对临床常见实用问题对NOAC治疗非瓣膜病房颤提供指导建议[9] ，诸多问题尚在探索中。 1 NOAC与华法林的比较 华法林通过抑制维生素k依赖的凝血因子的活化而发挥抗凝作用，因个体基因多态性的影响、与药物和食物的相互作用等原因，华法林剂量的个体差异极大，需要监测凝血酶原时间（PT）的国际标准化比值（INR）来调整剂量。近10年来，针对凝血瀑布中单个凝血因子的药物陆续研发问世，主要包括因子Xa抑制剂（利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班）和因子IIa抑制剂（达比加群酯）。总体上，与华法林比较，NOAC的共同优势是固定剂量、无需常规监测凝血、药物和（或）食物相互作用很少，颅 内出血病发证减少等。但是，NOAC 也存在某些不足，如半衰期短，停药后失效快，导致药物依从性要求高；肾功能不全患者需要调整剂量；尚无常用方法评估抗凝强度；无特异性拮抗剂；目前价格较高等。 上述4种NOAC均已经公布了3期临床研究结果，共入组了7万余例具有卒中危险因素的非瓣膜病房颤患者。3期临床研究的荟萃分析显示[10] ，与华法林比较NOAC可明显减少19％的卒中和血栓栓塞事件，主要源于出血性卒中的减少（51％）。NOAC还能够减少总死亡率和颅内出血的发生率，但胃肠道出血略增加或相当。与华法林比较，NOAC低剂量组患者出血事件更少，但卒中事件较多。NOAC已经或即将在中国上市。 欧洲心房颤动诊治指南建议所有具有抗凝适应证的非瓣膜病房颤患者，经过评估血栓和出血风险后均应该优先选择NOAC[11] 。鉴于上述证据本建议推荐下列情况下优先使用NOAC：(1)不能或不愿接受华法林治疗的患者，包括不能或不愿监测INR。（2）未经过抗凝治疗的患者。（3）以往使用华法林出现出血或INR不稳定的患者。 2 NOAC的作用机制和药理学特性 NOAC 以凝血瀑布中单个凝血因子为靶点，主要为因子Xa和因子IIa。NOAC不但能与游离的凝血因子结合，还能与血栓结合型的凝血因子结合，抑制其活性而发挥抗凝作用。因子Xa抑制剂减少凝血酶生成，但不影响已生成的凝血酶活性，对生理性止血功能影响小。与凝血酶比较，因子Xa作用较单一，仅有促进凝血和炎症反应的作用。 （一）药物代谢动力学特点 NOAC口服后起效快，半衰期短，每日1次或2次服药，部分通过肾关于新型口服抗凝药-这篇文章全说清楚了!
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