基因技术与生物制药前景展望

基因技术与生物制药前景展望要紧结论:

（1）生物工程领域目前正处于技术变革的重大时期，基因技术产业是新经济的重要组成内容。

（2）基因组和后基因组的研究导致生物制药业产生重大变革，人类由此步入基因诊断、基因药物和基因治疗的时代。

（3）国外大型制药企业的新药开发已始于基因组研究，使得从事基因组和后基因组研究的基因技术公司在美国NASDAQ市场表现突出。

（4）国内由于制药企业在新药研究开发方面的落后和基因工程产业化分离提纯技术的薄弱，基因技术产业尚处于萌芽状态。

（5）"以功能基因组研究为重点，以基因组药物开发为目标，从我国自主克隆的人类基因和公共数据库的人类基因中查找新药，开发出具有自主知识产权的基因组药物"，成为我国生物制药业摆脱逆境的可行方案。

主题词：生物制药，行业研究

前言

2000年6月26日，是人类历史上一个纪念的生活，在世界各国科学家的通力合作下，"人类基因组打算"第一时期性工作－工作框架图正式公布，这标志人类基因组打算取得了庞大的时期性成果。同时，后基因组研究取得专门大的进展，深刻地阻碍着制药领域，同时导致医药产业的结构和内容发生许多变化，这些变化在美国资本市场差不多有所表现，本文进一步分析国内的基因组和后基因组研究的进展，并对国内生物制药的前景和涉及这一领域的上市公司进行探讨。

一、基因组和后基因组研究概况

1、人类基因组打算(HGP)

人类基因组打算(Human Genome Project，HGP)是由美国科学家领先提出的，旨在阐明人类基因组30亿碱基对的序列，发觉所有人类基因并阐明其在染色体上的位置，并破译人类全部遗传信息的全球范畴内的科学打算。该打算于1989年开始组织实施，预备用15年的时刻，耗资30亿美

元，目标是在2005年完成绘制人体全部基因图谱和核苷酸测序工作。目前的进展差不多显现提早实现的趋势。在去年底，国际上的科学家已对人体2 3对染色体里的30亿个碱基对中的10亿个完成了识不和测序工作，并已将这10亿个碱基对的测定结果公布发表。国际人类基因组于今年6月完成全部30亿个碱基对的人类基因组草图。在此基础上，再对测定的基因序列进行认真核实，估量能在明年6月绘制出最后的精确的人类基因组图谱。那个图谱就像是一张构成一个人体细胞DNA（脱氧核糖核酸）的30亿个碱基对精确排列的"地图"，这些碱基对以一种专门方式排列形成人体的10万个基因。

人类基因组是所有染色体或基因位点的总合，含有有关生、长、老、病、死的全部遗传信息。因为人类个体的基因位点是相同的，因而人类只有一个基因组，不同个体之间差异的全然缘故是每一基因位点上的等位基因并不是完全相同的，如果基因结构变异导致关键蛋白质数量或质量的专门，则可引起疾病。因此HGP的实施极大地带动了人类疾病有关基因的定位、克隆与结构、功能等的研究，通过对每一个基因的测定，能够找到它的准确位置，从而为预防、诊断、治疗6000多种人类单基因遗传病和一批多基因病（如恶性肿瘤、心血管疾病）提供了准确依据。目前已有大约500个基因用于药物开发，到HGP完成时，这一数字将增加6～20倍，达到3000～10000个。

2、后基因组研究

人类后基因组研究是在已知基因序列的基础上进行基因功能的研究，即收集、整理、检索和分析基因序列中表达的蛋白质的结构与功能等信息，找出规律，发觉重要功能基因，使其具有经济用途。后基因组的研究重点将从揭示生命的所有遗传信息转移到在整体水平上对功能的研究，从基因组整体水平上对基因的活动规律进行阐述。

后基因组学所要解决的核心咨询题确实是如何破译天文数字般的DNA信息所编码的蛋白质功能以及占人基因组序列95％以上的非编码区的调控功能。如检测基因表达水平即检测基因的差不表达进而找出与疾病有关基因和变异的基因；检测基因多型性；从整体基因组水平上考察生物

代谢途径，如细胞分化发育时期转换的关键时刻基因表达的差不和特点等方面。同时，人们尽管对约占人类基因组95%的非编码区的作用还不太了解，但从生物进化的观点看来，这部分序列必定具有重要的生物功能，它们与基因在四维时空的表达调控有关。查找这些区域编码特点，信息调剂与表达规律是以后相当长时刻内的热点课题。

在后基因组时代，生物学家面对的不仅是序列和基因而是越来越多的完整基因组，对这些完整基因组研究所导致的比较基因组学必将为后基因组研究开创新的领域。随着人类基因组打算的执行，找到人类10万个基因的碱基序列是指日可待的事，因而确定人的上千个原癌基因和几万个与疾病有关基因表达产物的氨基酸顺序也会逐步实现，然而要找到这些蛋白质致病的分子基础，只有氨基酸顺序的知识是不够的，必须明白它们的三维结构，因此蛋白组学(Proteomics)的研究显得专门重要，基于蛋白质的结构与功能的药物设计将成为后基因组研究的重中之重。另外医药基因组学也是一个重要方向，揭示人的基因多样性和变异性是如何阻碍药物成效和安全性，一方面可按照病人的基因检测结果因人施药，另一方面，在新药整个开发过程中，专门多环节都需要医药基因组学的研究与开发，如阻碍药物作用的是哪些基因？这些基因变异的类型如何？通过医药基因组学的研究能够发觉有关基因功能新药靶，并在鉴定与药物分布、活化、代谢等有关的基因及其变异等情形下，推测新药在不同个体内的成效和安全性。

3、生物信息学

生物信息学确实是在生命科学的研究中，以运算机为工具对生物信息进行储存、检索和分析的科学。它是当今生命科学和自然科学的重大前沿领域之一，同时也将是21世纪自然科学的核心领域之一。随着HGP

的逐步实施和基因组研究的许多进展，基因序列数据正往常所未有的速度迅速增长，建立新型杂交和测序方法以对大量的遗传信息进行高效、快速的检测、分析就显得极其重要，生物信息学的基因芯片技术确实是顺应这一科学进展要求的产物。该技术系指将大量（通常每平方厘米点阵密度高于400）探针分子固定于支持物上后与标记的样品分子进行杂交，通过检测

每个探针分子的杂交信号强度进而猎取样品分子的数量和序列信息。在19 80年左右，有人曾经就将短的DNA片断固定到支持物上，借助杂交方式进行序列测定。但基因芯片从实验室走向工业化却直截了当得益于探针固向原位合成技术和照相平板印刷技术的有机结合、运算机以及激光共聚显微技术的引入。它使得合成、固定高密度的数以万计的探针分子切实可行，而且借助激光共聚焦显微扫描技术使得能够对杂交信号进行实时、灵敏、准确的检测和分析。基因芯片技术由于同时将大量探针固定于支持物上，因此能够一次性对样品大量序列进行检测和分析，从而解决了传统核酸印迹杂交技术操作纷杂、自动化程度低、操作序列数量少、检测效率低等不足。目前已有多种方法能够将寡核苷酸或短肽固定到固相支持物上，这些方法总体上有两种，即原位合成与合成点样两种。

基因芯片技术研究重点要紧体现在基因组学(Genomics)和蛋白组

学(Proteomics)两方面，具体讲，是从核酸和蛋白质序列动身，分析序列中表达的结构与功能的生物信息。目前基因组学的研究显现了几个重心的转移：一是将已知基因的序列与功能联系在一起的功能基因组学研究。二是从作图为基础的基因分离转向以序列为基础的基因分离。三是从研究疾病的起因转向探究发病机理。四是从疾病诊断转向疾病易感性研究。生物芯片(Biochip)的应用将为上述研究提供最差不多和必要的信息及依据，将成为基因组信息学研究的要紧技术支撑。生物芯片要紧指通过平面微细加工技术在固体芯片表面构建的微流体分析单元和系统，以实现对细胞、蛋白质、核酸以及其他生物组分的准确、快速、大信息量的检测。高密度基因芯片是最重要的一种生物芯片，芯片上集成的成千上万的密集排列的基因探针，能够在同一时刻内分析大量的基因，使人们可迅速、准确、高效地破译遗传密码。这将是继大规模集成电路之后的又一次具有深远意义的科学技术革命。它可应用于基因表达检测、突变检测、基因组多态性分析和基因文库作图以及杂交测序等方面。1998年底美国科学促进会将基因芯片技术列为1998年度自然科学领域十大进展之一，足见其在科学史上的意义。它通过使用半导体工业中的微加工和微电子技术和其他有关的技术，将现在庞大的分立式生物化学分析系统缩微到半导体硅芯片中，从而具有高速度、

分析自动化和高度并行处理能力。用生物芯片所制作的具有不同用途的全功能缩微芯片实验室可使分析过程全自动化，分析速度可获得成千上万倍提升，而且体积小、重量轻、便于携带。它的显现将会给生命科学、医学、化学、新药开发、生物武器、食品和环境科学等领域带来一场革命。

据此估量人们今后能够通过自己拥有的个人化验室，在地球上任何地点，随时对自己的躯体健康状况进行监测，并通过环球通讯系统将结果传回到居住地的家庭大夫处，通过其分析，开出医嘱，再赶忙送回给我们。能够设想，届时通过医学互联网，不但能够做远程诊断，还能够做远程手术和其他治疗。国外科技人员正设计一种可同时进行多种肿瘤（包括肝癌、肺癌、乳腺癌、胃癌、前列腺癌等高发肿瘤）早期诊断的生物芯片，在患者还没有明显躯体不适时进行普查。这能够极大地提升肿瘤病人的生存率，并产生庞大的市场。由于基因芯片技术能百分之百准确地快速解读基因密码，把生物芯片与机器人和运算机结合起来，就能在两秒钟内从30 0万种基因中找出一个变种基因。而使用常规的方法则需要花几天的时刻。如果能实现预期目标，那么医学研究人员和大夫将能在几分钟内完成对人体的检测，确定基因或使易病变基因（如癌基因）消亡。这项技术还能够用来探测人类的非基因疾病、农作物疾病和环境污染，也有可能用来选定每个病人确切需要哪一种药，真正做到"对症下药"。

二、基因组和后基因组研究与生物医药产业

长期以来，困扰着医学界的一个课题是：一些在疾病诊断、预防和治疗中有着重要价值的人体活性多肽（如激素，神经多肽，淋巴因子，凝血因子等）由于材料来源困难或技术方法咨询题而无法大量合成，只能将就沿用传统技术从动物中提取。但由于原料来源短缺，制成品各批次质量参差不齐以及毒副作用较大等而限制其在临床上的应用。

1973年美国第一成功地将基因在体外重组并通过质粒转入细菌内，进行无性繁育，基因工程从此应运而生。同时基因工程等高技术的异军突起也预示了医药工业体系的划时代变革，基因工程在医药研制和生产方面的应用展现了宽敞的前景，许多人体中的活性多肽都能够通过重组DN A产生的工程菌来大量高效地合成。

基因工程是将不同生物的基因在体外人工剪切组合并和载体DNA 连接，然后转入微生物或细胞内，进行扩增，并使转入的基因在细胞内表达，产生所需的蛋白质。现已成功地用大肠杆菌和酵母生产各种干扰素、白细胞介素、集落刺激因子、激素等，用动物细胞生产EPO和组织纤维蛋白元激活因子等药物，并在转基因动物系统成功地表达了抗胰蛋白酶等。

基因工程产品的技术含量高，从目的基因的取得到表达载体的构建均是专门复杂的工作，必须在实验室进行大量的工作，因此基因工程产品的前期研究和开发投入较高，如国外新药研究开发费用一样占销售额的1 0－15％左右，然而基因工程产品的直截了当生产成本却专门低，且对生产的设备要求也不是专门高，专门是对细胞因子和重组药物的生产只要取得高表达量的生产菌株，把握分离和纯化技术，利用一般发酵罐即能生产。基因工程产品的这一特点决定生物工程领域的进入壁垒不象其它产业存在于直截了当生产环节，而是在研究开发环节。

在传统的药物研究开发过程中，大多数是从病理生理学过程中的某一生物化学途径开始的，通常先从动物组织中确证和纯化得到适当活性的酶，而且该酶最好是参加生化途径的限速步骤。纯化的酶用来选择结构多样的小分子化合物，有时能够专门清晰地了解药物的作用机理及酶对结合小分子的结构要求，然后药物化学家对先导化合物进行结构优化得到具有合适生物利用度及对目标酶有较高特异性的化合物。受体的确证及作为靶标来开发药物具有类似的过程。基于生物化学的药物研究开发方法在制药工业中发挥了重要作用，为许多疾病提供了多种有效药物。

分子生物学及基因克隆技术的显现改变了药物研究的途径，具体表现在（1）基因克隆和体外表达技术可用来产生人体靶标，当人体组织的来源受到限制甚至变得不可能时，这种方法显得尤为重要；人源蛋白靶标代替动物蛋白来进行药物选择具有重要意义，已有文献表明，药物作用靶标中单个氨基酸的改变会使一个化合物失效；（2）克隆方法可用来产生那些从天然途径分离较为困难或危险的靶标，如从HIV中分离蛋白酶，其病毒颗粒中含量专门少，而一种生物化学方法需要大量培养这种致命的病原体；（3）用克隆序列进行交叉杂交是确证有关靶标的一种快速方法，考察

受试化合物对有关靶标的选择性有助于将药物的副作用降至最低；（4）定点诱变可用来验证药物相互作用的假设，为药物化学家指出努力方向。

尽管分子生物学革命改变了药物研究开发的过程，但仍有两个咨询题需要解决：（1）克隆基因的数目制约了潜在药物作用靶标的数目；（2）药物作用靶标与治疗成效关联的过程即靶标的确认。第一个咨询题将得益于人类基因组打算HGP如高流通量EST基因测序，第二个咨询题将得益于后基因组研究和生物信息学。

现代医学研究证明，人类的多种疾病，包括孟德尔遗传病、多因素疾病和获得性遗传病多直截了当或间接地与基因有关。人类疾病是基因组信息与环境因子相互作用结果的概念差不多确立。现代疾病研究的核心是阐明疾病的发生气理，为临床提供新的诊断、治疗和预防手段，为新一代药物的开发提供科学基础。实际上人类基因组打算HGP的直截了当始动因素确实是要整体上，而不是零敲碎打地解决肿瘤等疾病的分子遗传学咨询题，6千多种单基因遗传病和多种多基因疾病的致病基因和有关基因的定位、克隆和功能鉴定是HGP的核心部分，也是其意义所在。它将完全改变传统的新药研究开发的被动模式，同时给予基因技术产业新的经济性。如下表所示。

基因基因功能研究基因药物专利基因药物

基因成为生物制药产业的源头。早期药物研究是基于临床的观测和应用的，现代药物研究是基于实验的，即通过大量生物学和化学的实验来研究开发药物的，而以后的药物研究将演变为基于基因信息分析的过程，基因结构和功能的阐明，将是新药靶标建立的开始。人类的基因是一种稀缺的资源，谁拥有更多的基因，谁就能获得更多的基于基因的药物专利，谁就能开发出更多的基因药物。1995年3月，美国Rockefeller大学与美国的Amgen公司的类肥胖基因交易，成交价格为2000万美元。1997年，Am gen公司将FKBP神经免疫因子配转让给Guilford公司，交易额高达3.92

亿美元。1998年9月Bayer集团出资4.65亿美元，向Millennium公司购买了225种人类基因的研究开发权。由于人类基因组将免费公布基因列，使得基因序列不能成为商品，但生物制药将开始于运算机对基因的分析。

基因功能的研究是生物制药产业链的重要环节。基因及其产物的功能信息、基因相互作用的信息、基因调控的信息、分子进化的信息等差不多上新药研究开发的基础，分子水平上的新靶标的建立和与靶标分子结合的最佳药物分子结构的选择将成为生物制药的核心环节，而从事基因功能研究的生物技术公司将是生物制药产业链中的核心企业，它们通过申请基因药物专利形成自身的具有知识产权的产品，供应给大型制药企业，后者进行药物的生产和销售，尽管后者直截了当面对药物的消费者，然而其产品的升级换代今后自于从事基因功能研究的生物技术公司的知识产权，换言之，大型制药企业的基于新产品的竞争能力将受制于从事基因功能研究的生物技术公司对新药靶的建立和对药物分子结构的改善。由于这种议价能力的存在，在美国战略联盟合作成为连接大型制药企业和生物技术公司的有效方式。

从事基因功能研究的生物技术公司要紧从事如何更快地找出新的药靶和最佳的药物分子以及提供动态的个性化服务，而生物制药企业即基因工程公司要紧从事如何建立合适的基因工程菌株和生产出质量纯度较高的药品以及较好地销售。为了更好地开发出新的产品，又不情愿承担太多的研究风险，制药企业往往与生物技术公司形成战略联盟，美国的Incyte Pharmaceuticals公司是从事基因组研究的生物技术公司，与20多家大型制药企业形成战略联盟关系，为他们提供基因产品的知识产权。另一方面，从事基因功能研究的生物技术公司能够将某些项目通过风险投资和其它机构投资的方式进行培养。90年代美国生物制药产业研究开发投资见表一。

表一、美国生物制药产业科研投入资金构成表

名称投入资金数量(亿美元) 所占总投入的百分比（%）

风险投资4.59 8.05

私人资助3.56 6.25

原始公众投资4.14 7.26

公众增资6.76 11.86

制造资金3.85 6.75

战略联盟投资29.00 50.88

合计51.9 91.05

三、基因组和后基因组研究与生物医药前景分析

由于人类基因组打算的初步完成，将极大地推动现代医学和新药开发的进展，改变新世纪人们的生存环境和生活方式, 近期阻碍在新的基因诊断方法、新基因表达得到蛋白药、新的药靶蛋白、基于基因分析的个体化用药、基因疫苗等方面，远期阻碍是基因治疗和再生医学等。疾病的诊治将由临床诊断、血清诊断和生物化疗三个时期进入基因诊断、基因药物、基因治疗的时代。

1、基因组药物

现有基因工程研制和生产基因工程药物的方法，是利用DNA重组技术生产蛋白质，关于蛋白新药的发觉仍旧局限于常规药物的发觉模式，一个基因工程新药的产生是依靠对天然蛋白因子的结构改造后得到，这种新药发觉模式的缺点是发觉新药的机率低，只有那些人体内较高表达的蛋白因子才有可能被发觉，进而先认识功能，然后弄清蛋白质结构，再从结论推理到基因序列，逆转录生成CDNA，然后通过DNA重组技术的方法步骤，得到所需药物。总之，只有那些人体内较高表达的蛋白质才较大可能地被发觉和生产。

基因组药物则是指利用基因序列数据，经生物信息学分析、高通量基因表达、高通量功能选择和体内外药效研究开发得到新药候选物。这一新的技术路线不同于常规的生物技术药物开发的手段。基因组药物是利用反向生物学原理，沿着从基因序列到蛋白质到功能到药物的途径研制新药，其优势是以庞大的人类基因资源及其编码蛋白质为原材料，具有庞大的开发潜力，可大规模增加新药的数量，缩短新药开发的时刻。据估量，人类基因组约有10万个基因，编码10万以上的蛋白质，其中至少5％即5 000个基因编码的蛋白质可能具有药物开发前景，而目前利用常规技术开发的人类重组蛋白质药物已上市的只有50余种，进入临床实验的约300种，而基因组研究最终可能导致几千个新药的咨询世。髓样造血细胞抑制因子－1（MPIF－1）作为世界上第一个基因组药物，已于1998年11月进入二

期临床实验，用于肿瘤化疗时作为骨髓细胞的变化剂，减少化疗副作用，并增加化疗剂量，具有良好的临床前景。

这种新药开发模式直截了当从致病基因找出药靶，通过功能研究和药物选择，改变新药的开发模式，缩短新药开发的时刻。过去新药发觉过程大多数是随机的、偶然的和被动的，如阿斯匹林、磺胺及青霉素药物等，基因组研究改变了这一过程，新药开发变为主动的、以明确目标及靶点为依据的过程。其按照表现为以下几个方面：1〕疾病病因的阐明更加清晰。随着人类基因组打算的顺利实施，人类致病基因也越来越多被发觉，同时这些基因及基因产物作为药物作用新靶点的可能性越来越多。2〕分子水平上药物新靶点的发觉大大加快。在现代药物研究中，新靶点的建立往往是新药创新的前提和保证，随着人类基因组的深入研究和生物信息学的应用，估量至2005年，从大约10万个人类基因中将发觉约3000个新的药物作用靶点，因而在今后5－6年内，药物先导化合物也将数倍于目前被发觉的药物。3〕动物模型的建立加快。在新药研究中需要专门多动物模式，越来越多的与人类疾病相似的动物模型通过转基因动物或整体基因剔除建立起来，解决了许多过去难以解决的咨询题。

2、基因诊断

基因诊断是通过基因芯片等工具对致病基因进行检测。依据分子生物学理论，疾病是基因组信息储备与传输错误所致，疾病是特异性基因组结构与环境因素之间不和谐性的产物，不论是器质性依旧功能性疾病无不与基因紧密有关。人基因组研究的完成意味着人们对生命及人体疾病有了最全然的认识。探究并阐明人类基因组的结构，便能界定致病基因并确定其所处的位置，而后通过基因诊断，就能够为病人提供评判其患病的危险程度，以及针对性采取各种预防措施，依此降低风险程度，由于每个人都存在不同程度的致病基因，因此基因诊断的市场前景庞大。

3、基因疫苗

对病原基因组信息的研究，阐明其侵染性、致病性、免疫性机理，就能够进行基因疫苗的开发。传统疫苗有如下缺点如死疫苗不能提供内源性抗原，需多次接种才能起到一样的免疫成效；减毒活疫苗往往存在毒力

回升的危险；亚单位疫苗免疫性差；重组疫苗存在安全性等咨询题。基因疫苗将编码外源性抗原的基因插入到含真核表达系统的质粒上，然后将质粒直截了当导入人体内，让其在宿主细胞中表达抗原蛋白，诱导机体产生免疫应答。抗原基因在一定时限内的连续表达，持续刺激机体免疫系统，使之达到防病的目的。

4、基因治疗

按照临床统计，25％的生理缺陷、30％的儿童死亡和60％的成年人疾病差不多上遗传疾病引起的，随着对遗传疾病致病机理的深入研究，人们自然想到如果能够使变异基因和专门表达的基因变为正常基因和正常表达基因，那么就可从全然上治愈遗传疾病，这确实是基因治疗（gene the rapy）的差不多思想。20世纪80年代，随着人的基因分离技术的进展，人的体细胞基因治疗逐步变得现实起来，人们正式提出了基因治疗的概念。基因治疗系向靶细胞或组织中引入外源基因DNA或RNA片断，以纠正或补偿基因的缺陷，关闭或抑制专门表达的基因，从而达到治疗的目的。也确实是采纳基因工程技术，将正常外源基因及其调控顺序，导入到该基因已发生突变而呈缺陷的遗传病病人体内，并使导入的基因正常发挥作用，以纠正或改善病人体内缺陷基因所引起的致病症状。目前基因治疗要紧集中在少见的代谢性疾病如腺苷脱氨酶（ADA）缺乏症、恶性肿瘤、单基因遗传疾病和传染病如HIV。HIV感染的基因治疗系采纳基因操作方法，把具有治疗作用的目的基因转移到合适的靶细胞内，使其再表达为RNA或蛋白质后，干扰HIV的基因表达调控，以达到防治HIV感染目的。

目前基因治疗方式要紧有两种，一是将体细胞取出体外培养、扩增，并导入外源性治疗基因，然后将这种经基因转导的体细胞输回病人体内，使带外源性基因的细胞在体内表达，以达到治疗目的，称为EX VIVO 体细胞基因治疗，所用的细胞大多数是来自体细胞。另一种是将外源基因通过多种途径导至体内有关部位的组织器官，使其进入相应细胞表达，称为IN VIVO原位体细胞基因治疗。基因治疗受到普遍欢迎，只要有了疾病的基因，就能实施该病的基因治疗。

5、植物基因工程药物

以植物细胞作为基因表达系统的基因工程确实是植物基因工程。将植物的某些有用的目的基因导入农作物，与传统育种技术结合，得到能具有抗病、抗虫害、抗旱并提升光合作用及固氮效率等性能的优良品种是植物基因工程在农业中的应用。近年来英国剑桥的农业遗传公司（AGC）利用植物基因工程，已成功地在植物中生产动物疫苗，它将口蹄疫病毒植入侵染豇豆的豇豆花叶病毒（CPMV）或爱滋病毒的部分表面蛋白基因，随着这些杂合病毒粒子在豇豆植株中生长的同时，外源蛋白即在GPMV病毒粒子表面表达，利用这种方法可生产动物和人的疫苗。由于表达量高，故生产成本较低，利用植物基因工程开发新药有专门大前景。专门值得一提的是中草药是我国的国宝，目前我们所认识到的中药有效成分如生物碱、皂苷、糖苷、黄酮等大部分是中药的次生代谢产物，加大对次生代谢产物途径及其调剂机制的研究，可在人工培养过程中有目的地加入已知的有效代谢中间产物、促进剂或抑制剂，增加有效成分的产量。还可通过关键酶对代谢途径进行遗传操作，操纵并加大需要的代谢途径或终止不需要的代谢途径，以达到获得较多有效成分、去除或减少不需要的有毒成分的目的。研究道地药材基因组特点，可建立优良品种标准基因图谱，解决道地药材真伪鉴不咨询题。还可通过对道地药材特有的有效成分研究，为新药开发提供先导化合物。对功能基因组序列结构和调剂机制的研究，还能提升有效成分的产量和去除有害成分，用于转基因中药材的构建和解决濒危药材的供应咨询题。

6、动物基因工程药物

随着基因重组技术、免疫学等基础研究的进展，人们研究利用动物活体作为基因表达系统以生产所需蛋白质已提上议事日程。将需要的活性蛋白质基因导入家畜或家禽的受精卵，受精卵成长的基因动物在器官中带有导入的目的基因，它可分泌导入目的基因相应的蛋白质，称为生物反应器。如苏格兰Wright等人利用羊的β乳球蛋白调控α-抗胰蛋白酶基因在羊的乳腺中进行表达，其产率达到每升奶35g的α-抗胰蛋白酶，而临床上治疗肺癌或肺气肿使用的剂量只在毫克水平。从抗病、优质、高产的动物中取得目的基因克隆，再将克隆的基因导入动物种系细胞，在染色体正

确整合后，获得具有目的基因特点的动物，称转基因动物。转基因动物是基因组中整合有外源性基因的一类动物，是现代分子育种技术的成果，可利用来生产人们生活所需的药品。要紧是通过运用将DNA导入细胞的技术，结合从细胞中分离出细胞核移植到去核卵母细胞中的核移植方法，将单个有功能的基因插入到高等生物的染色体中去，并在其中表达。日本实验动物研究所将人脊灰病毒受体的基因转入小鼠，成功地繁育出TgPVR21转基因小鼠，这种动物对脊灰病毒专门敏锐，可代替灵长类猴做脊灰疫苗的神经毒力试验。转基因动物的开发将进一步提升实验药理学和毒理学的专一性和灵敏度，从而使被通过进行临床试验新药更可靠地进入临床。90年代以来欧美等发达国家研究利用转基因动物代替制药厂生产多肽药物的技术并取得明显进展，在实验室内，研究者将产生目标产品的有关人的基因整合到所选择的哺乳动物细胞内，培养出能表达有关人的基因功能的转基因动物，生产出t-PA、流感疫苗和乙肝疫苗等药品。除此之外，还可利用基因工程技术给整体动物造成某种疾病，而后把这种带病动物作为选择治疗该疾病新药的动物模型。

四、基因组和后基因组研究与NASDAQ市场

在美国资本市场，生物技术股票与网络股成为最富有投资价值的两个品种，投资者如两年来投资网络股一样投资于生物技术股，并置传统价值评估方法于不顾，Nasdaq 生物技术股指数在一年半内上涨了310%。分析其缘故在于基因组研究方面取得了许多突破，这种突破预示着生物制药业面临许多变革，如药物发觉和选择方式的改变，新药开发模式的转变等。国外分析家认为"这股生物技术热植根于如此的信念，确实是基因组学将深刻地改变新药开发的方式，同时对疾病有关的基因定位更加精确，其结果是极大地降低新药开发成本。"与人类基因组研究有关的公司今年涨幅惊人，包括Affymetrix（114%）、Incyte Pharmaceuticals（130%）、、CuraGe n（283%）、Human Genome Science（35%）、Celera（219%）。

表二NASDAQ生物技术股股价变动表

公司2000.3.13收盘价（美元）52周股价变动幅度（美元）

Affymetrix 237.25 31.75－327

Celera 189 7.06－276

CuraGen 141.75 5－256.56

HumanGenome Sciences 152.56 15.13－232.75

Incyte Pharmaceuticals 197 16.44－289.06

以上公司中最为突出的是Celera 公司。PE Celera 是1998年5月由美国PE公司投资3亿美元成立，当时其目标是用300台最新3700型全自动DNA分析仪在3年时刻内完成人全基因组序列分析，即美国政府原打算15年完成的人类基因组打算，Celera的基因打算成本却为3亿美元，而政府是它的十倍。公司于1999年11月完成人基因组27亿碱基序列测定，申请6500个新基因专利。2000年1月，宣布获得90%人基因组序列，97%人基因，完成53亿碱基序列测定，目前已申请一万条新基因专利。2000年4月宣称该公司已完成一个男性个体的基因组排序工作。其股价从1999年5月每股不足15美元飚升至2000年2月18日的每股315美元，由此带动整个生物技术公司股价全线攀升，专门是各基因组研究公司股价暴涨。但英美两国首脑于3月14日发表公布声明，同意分享两国科学家研究出的关于人类基因组的原始数据，并为所有的研究者提供免费信息，由此拉低了基因组研究公司的股票。

Incyte Pharmaceuticals公司拥有目前世界上综合性最强的生物学信息库，公司通过对近五百万条人类基因序列的分析开发出Lifeseq Gold

数据库用于基因功能的研究，公司还将其数据库扩大到个体间DNA变异分析、RNA和蛋白质的表达，公司目前已将10万条有商业价值基因应用到基于微列阵的基因表达，并开始建立世界上最大的基因表达数据库。公司一直致力于药物研究和开发的支撑技术的集成，包括EST和全长基因专利、微列阵制作方法、样品制备方法和用于处理基因组数据的生物信息学软件。公司已获得92项美国专利，覆盖1500条全长基因和120万EST序列，这些基因将用于治疗靶、基因治疗和实验用杂交探针。公司将扩大与学术机构和其它公司的合作，在刚刚启动的"硅谷合作打算"中，公司将为合作的研究机构提供用于药物开发的基因组数据库、微列阵、试剂和构件，与Hunt sman癌症研究所的合作集中于结肠癌有关研究。公司目前的合作伙伴包括

全球22家大型制药企业，如瑞士Novartis，公司的基因产品的知识产权能够被这些制药公司用于新药开发。

Human Genome Sciences公司通过搜索整个人类基因组来获得有用的基因，公司已申请了发觉的7500个人体基因的专利，其中112个被授予专利，发觉了35个新的白细胞介素类分子和40个新的生长因子类分子，已有3个基因组药物进入临床，包括髓样造血细胞抑制因子－1（MPIF－1）、角质细胞生长因子－2（KGF－2）、血管内皮细胞生长因子－2（VEGF－2），其中MPIF－1作为世界上第一个基因组药物，已于1998年11月进入二期临床实验，用于肿瘤化疗时作为骨髓细胞的变化剂，减少化疗副作用，并增加化疗剂量，具有良好的临床前景。去年8月公司发觉了"B淋巴细胞刺激因子BLYS"，它刺激B细胞产生抗体标记外源物以供其它免疫细胞杀伤，BLYS可作为药物大规模生产。