阿司匹林综述

阿司匹林（乙酰水杨酸）的合成综述

1.阿司匹林的简介

本文对阿司匹林 (Aspirin)的发现历史与合成方法及现当代的一些分析检测手段作了对比分析，讨论了他们的优缺点，并着重探讨了酸催化条件下的经典合成的实施过程与改进方案。

关键字：阿司匹林合成表征含量测定

化学名称：2-(乙酰氧基)苯甲酸，2-ethanoylhydroxybenzoic acid

分子结构式为：C9H8O4

分子相对质量：

阿司匹林 (Aspirin)化学名称叫乙酰水杨酸。也叫乙酰基柳酸、醋柳酸。纯品为白色针状或板状结晶，或为白色结晶性粉末，无臭微带酸味，密度1．35，熔点135～138℃，在干燥空气中稳定，遇潮会缓慢水解生成水杨酸和乙酸，微溶于水，在醇、乙醚和氯仿中溶解，在氢氧化钠和碳酸钠溶液中溶解并分解。阿司匹林目前主要由水杨酸和醋酸酐经酰化反应制得，在世界医疗史上是一种老资格的药品。

阿司匹林诞生以后，用来治疗感冒发热、风湿关节疼痛，十分有效，因此很快就成为广泛应用的药物。以后又陆续制成了以乙酰水杨酸为主药的多种复方制剂，更是受到欢迎。随着时代的发展、科技的进步，现在具有解热止痛作用的新药不断出现，但阿司匹林在平民百姓的心目中光彩依旧，近百年来它依然是一种安全有效、价廉物美的大众化解热止痛药。

阿司匹林源出于杨柳的提取物。用来治疗感冒发热、风湿关节疼痛，十分有效，植物含有水杨酸类物质是在长期的进化和自然选择过程中形成的，这类化学物质对植物而言是天然驱虫剂，用来抵御寻食的动物，以保存自身物种的存在和繁衍。

1835年卡尔·娄卫希 (Karl Lowig)从绣线菊中提取出了纯的水杨酸；1838年意大利人拉菲尔·皮瑞阿 (Raffaele Piria)在实验室里将从柳树皮中提取的水杨苷转化成水杨酸。当时纯的水杨酸已经开始作止痛药使用，它的降热止痛抗炎疗效比水杨苷要好得多。然而从天然植物中分离提取水杨酸耗时耗力成本亦高。此外作为治病药物水杨酸的副作用很强，对胃刺激性大，会导致胃痛甚至出血，当时认为是水杨酸的酸性所致。1853年法国化学家热拉尔最早用水杨酸和乙酸酐反应制得乙酰水杨酸，这就是后来大名鼎鼎的阿司匹林。以后又有化学家在乙酰水杨酸的合成和分离提纯上有所改进，遗憾的是没有进行专利登记，也没有提出它在医疗上的使用前景。但是热拉尔发明的方法却一直沿用到了今天。

2.. 阿司匹林的合成方法

酸催化合成

2.1.1实验原理：

目前主要用水杨酸和乙酸酐或乙酰氯在硫酸催化下经酰化制备阿司匹林，硫酸催化法虽然是经典方法，工艺成熟，但是产品收率不高，一般在 65％～67％，副反应多，产品品质不好，设备腐蚀严重，同时产生大量废液污染环境，合成方法如下：

COOH OH +(CH 3CO)2O

3+CH 3COOH

HO n C O O O C O O C O O *

m +H 2O

(n-1)主反应

副反应

在生成乙酰水杨酸的同时，水杨酸分子之间也可以发生缩合反应，生成少量的聚合物。乙酰水杨酸能与碳酸钠反应生成水溶性盐，而副产物聚合物不溶于碳酸钠溶液，利用这种性质上的差异，可把聚合物从乙酰水杨酸中除去。

粗产品中还有杂质水杨酸，这是由于乙酰化反应不完全或由于在分离步骤中发生水解造成的。它可以在各步纯化过程和产物的重结晶过程中被除去。与大多数酚类化合物一样，水杨酸可与三氯化铁形成深色络合物，而乙酰水杨酸因酚羟基已被酰化，不与三氯化铁显色，因此，产品中残余的水杨酸很容易被检验出来。

以酸活化膨润土催化田

膨润土(bentonite)是以蒙脱石为主要矿物成分的非金属矿产资源 ，其结构是由两个硅氧四面体夹一层铝氧八面体组成的 2：1型晶体结构。由于蒙脱石晶胞带有负 电荷 ，具有

吸 附阳离子的能力，所以在蒙脱石晶胞形成的层状结构问存在 Ca 2+、Mg 2+ 等阳离子。另外

认为，Ca 2+、Mg 2+等阳离子与蒙脱石晶胞问仅存在静电作用,很不牢固，易被其它阳离子所交换。因此，膨润土具备二维通道和大孔分子筛的性质,常被用作催化剂载体或用有关试剂处理成固体催化剂使用。

罗山金鼎化工有限公司的王贵全和信阳师范学院化学化工学院的陈志勇选取信阳上天梯矿钙基膨润土为基质 ，通过盐酸酸化制得了酸化膨润土; 并以此为催化剂催化合成了阿司匹林。具体过程如下 ：

2.2.1膨润土酸化

取一定量膨润土原矿粉碎后置于崩解槽，加水配制成浓度为 10％的悬浊液，粗滤除去泥沙等杂质；静置 5～6h 后分出沉降部分，经 100～l10℃干燥，得钙基膨润土；将其转入酸化槽，用一定浓度的盐酸浸泡15h 以上 ，过 滤除去酸液 ，脱 水 、烘干 ，即完成膨润土酸化；取样进行 TG 分析。

2.2.2阿司匹林的合成

在 250mL 锥形瓶 中加入 10g 水杨酸 、25mL 乙酸酐和一定量酸化膨润土 ；加热并控温在 85～90℃时 ，搅拌反应一定时间；热过滤分出酸化膨润土，滤液冷至室温后置冰水浴中析出产物晶体；加入 50mL 水 ，继续冷却至产物结晶完全 ，经减压过滤即得阿司匹林粗品。将粗产物置于 500mL 烧杯中 ，加入 125mL 饱和NaCO 3，溶液 ，搅拌至无 CO 2：气泡产生时，转入由 20~25mL 浓 HCI 和 50mL H 2O 配 成的酸液 中；以冰水浴冷却析出产物晶体；以 10~15mL 乙酸乙酯重结晶后 ，经减压过滤即得产物阿司匹林。称重，计算收率。 硫酸氢钠催化

采用固体酸催化合成也是合成阿司匹林的一条出路 ，漳州师范学院的翁文、林德娟、尤秀丽和颜少明用硫酸氢钠催化合成乙酸β--萘酯 ，效果理想。

2.3.1 原理

反应瓶中加入水杨酸 、乙酸酐和一定量 的硫酸氢钠 ，水浴加热搅拌一定时间后 滤出催化剂 。滤液中加入冰水 ，有固体析 出，抽滤得粗产品。加入饱和碳酸氢钠溶液 ，搅拌 滤出不溶杂质 (可能是某些聚合物)。滤液缓慢倒入盛有浓盐 酸的烧杯 中 ，并不时搅拌 ，

有产品析出，烧杯置于冰水浴中冷却 20min，以使结晶完全。抽滤、干燥得阿司匹林产品。2．4维生素 C催化

维生素 C(Vitamin C，ascorbic acid，抗坏血酸)是一内酯，对化学试剂具有广泛的反应性能，湛江海洋大学应化系的陈洪、黄思庆和吉安市吉州区项目办的龙翔利用维生素C催化水杨酸与乙酸酐合成阿司匹林，维生素 C催化合成阿司匹林，该工艺鲜见报道。2．5对甲苯磺酸催化

对甲苯磺酸是一种固体有机酸，延安大学化学化工学院和化学反应工程省级重点实验室的李继忠采用对甲苯磺酸作催化剂，对阿司匹林的合成进行研究，实验结果表明对甲苯磺酸具有催化活性高，选择性好，操作方便，污染少等显著优点。

2．6微波辐射法

微波辐射是近来人们开发的新的有机合成方法之一，已引起化学工作者的广泛兴趣。西南农业大学荣昌校区基础部的杨新斌、钟国清和曾仁权以硫酸氢钠为催化剂微波辐射合成阿司匹林，获得了较好的产率。

3. 阿司匹林的鉴定与表征

产品及原料的物理常数

产物分离与鉴定

阿司匹林(乙酰水杨酸，ASA)和水杨酸(SA)是常见的两种混合组分，经常共存于药物或生物材料中。由于乙酰水杨酸和水杨酸的化学性质和药理性质上的差异，因此在生物样品和药物制剂中对两者的分离具有重要意义。乙酰水杨酸和水杨酸的紫外吸收光谱重叠，常规的紫外光谱法无法对其进行同时测定。目前报道的测定共存双组分的方法主要有高效液相色谱法，二阶导数分光光度法和水杨酸的络合比色法和荧光法。阿司匹林易水解故制样的条件和测定的速度会影响测定结果。文献中的荧光法是先测出共存物质中的水杨酸，再将阿司匹林水解为水杨酸，测出体系中水杨酸的总量，两次测定的差值即为体系中阿司匹林的含量，方法较繁琐。本文提出了一种使用同步扫描荧光光谱法单次扫描同时测定乙酰水杨酸和水杨酸双组分的方法。该方法简单，迅速，可减少制样和测定过程中阿司匹林的水解，因而准确度高，可用于药物制剂中阿司匹林和水杨酸的同时测定。具有实际应用意义。

4. 含量分析方法

4．1紫外分光光度法测定

中国人民解放军总医院临床药理药学研究室的刘建行，徐风华在《紫外分光光度法同时测定双组分体系中阿司匹林和水杨酸含量》一文中详细介绍了建立紫外分光光度法(UV法)同时测定双组分体系中阿司匹林和水杨酸含量的方法。方法是扫描双组分样品的吸收峰，根据吸收度的加和性原理，以阿司匹林的浓度和水杨酸的浓度为未知项组成二元一次方程组，通过求解方程组得到各自的真实浓度。结果测得的阿司匹林平均回收率为(100．32±0．84)％，水杨酸平均回收率为(99、95±0．81)％。结论 UV法方便快捷，准确可靠，适用于阿司匹林和水杨酸组成的双组分体系的含量测定。

4．2毛细管电泳法测定

潍坊学院的刘海兴，孙效正在《毛细管电泳法测定阿司匹林中乙酰水杨酸的含量》中建立了毛细管电泳测定阿司匹林中乙酰水杨酸含量的新方法。确定的优化缓冲溶液是30 mmol ／L硼砂溶液，pH为9．02。电泳电压为20 kV，紫外检测波长为214 nm。在此条件下水杨酸和乙酰水杨酸分离度较好，并测得了阿司匹林中乙酰水杨酸的含量。

4．3 高效液相色谱法测定

天水市药品检验所的赵爱萍，魏晓慧在《HPLC法测定小剂量阿司匹林肠溶片含量》中讨论了摘要目的：建立HPLC法测定阿司匹林肠溶片中阿司匹林的含量。方法：采用PHLC 法，以 1％冰醋酸溶液．甲醇(1：1)为流动相，色谱柱为 XSB·Cl8(150 mm×4．6 mm，5 Ixm)，检测波长为 280 nm。结果：线性范围为O．21一O．72 mg·ITll (r= 0．999 7)，回收率为102．06％(n=9)，24 h内RSD小于2％。结论：该法简便、准确、灵敏，可用于小剂

量阿司匹林肠溶片的含量测定。

4．4 中国药典（2005版）测定法

2005年版中国药典 (简称ChP2005版)阿司匹林片剂的含量测定采用的是两步加碱剩余碱量法。此法操作简便，准确度较高，广泛应用。并且在许多版本的药物分析教科书中

作为经典的容量分析方法被介绍。

5 未来展望

科研人员利用阿斯匹林研究出的具有解热镇痛抗血栓作用而副作用很小的新药对于患者来说无疑是一个福音。我们应该深入了解阿司匹林这样的老药物的新作用。例如:有资料表明阿司匹林还可能预防严重的偏头痛发作控制严重的妊娠期高血压治疗结肠癌甚至可以在口香糖中加入阿司匹林试图用以治疗牙周病。我们相信在不久的将来通过广大科研工作者的不断探索，阿司匹林这棵老树定会开出艳丽的新花。

参考文献

[1] 张伦.阿司匹林国内外的应用、生产和市场【J】.中国药房，1997,8(2):55-56.

[2] 吴越.取代硫酸、氢氟酸等液体酸催化剂的途径【J】.化学进展，

1998,10(2):158-171.

[3] 翁文，钟艺聪，林敏，等.硫酸氢钠催化合成乙酸β-萘酸【J】.应用化学，

2002,19(5):509-510.

[4] 周宁怀，王德琳.微型有机化学实验[ M].北京:科学出版社，1999.

[5] Ruiz MA，Fernandez ML，Ortega BP，et a1．Flow—through UV

spee-trophotometric sensor for determination of Salicylic acid in pharm aceutical preparations[J]．Int J Pham，2001，216(1—2)：95—104.

3.阿司匹林有一些明显的副作用:

3. 1 过敏反应

特异体质者服用此药后可引起皮疹、血管神经性水肿及哮喘等过敏反应，其发生率约为20%，多见于中年人或鼻炎、鼻息肉患者。哮喘大多严重而持久，可伴有荨麻疹或喉头水肿，用皮质激素有效。

3. 2 胃黏膜损伤

阿司匹林可引起胃黏膜糜烂、出血及溃疡等。多数患者服中等剂量阿司匹林数天，即见大便隐血试验阳性;长期服用本药者溃疡病发率高。除药物的酸性直接致胃黏膜损伤外，注射用药亦可发生。阿司匹林能透过胃黏膜上皮脂蛋白膜层，破坏脂蛋白膜的保护作用，于是胃酸就可逆地弥散到组织中损伤细胞，致毛细血管破损而出血。近来发现前列腺素对于维护胃黏膜具有一定的作用，而阿司匹林已证明能阻止前列腺素的合成，使胃黏膜上皮脱落增加并超过更新速度，加重溃疡的程度，使胃黏液减少。为此，应用阿司匹林时最好饭后服用或与抗酸药同服，溃疡病患者应慎用或不用。

3. 3 肝损害

阿司匹林所致的肝损害，在国内报道较少，有资料表明:当血清阿司匹林浓度下降后，转氨酶也恢复正常。药物引起肝损害可能与肝细胞中毒或过敏反应有关。

3. 4 出血、溶血、造血功能障碍

有消化道出血或溃疡病者，在临床上有出血倾向或者近期有脑出血病史者不宜服用本药。孕妇服用阿司匹林，在早产儿中常出现脑损害如脑出血等，因此，孕妇在分娩前2～3个月应停用本品。阿司匹林可引起造血功能障碍。

3. 5 肾损害

临床观察和动物实验证明，长期使用阿司匹林可发生间质性肾炎、肾乳头坏死、肾功能减退。长期大量服用本品可致氧化磷酸化解耦联，钾从肾小管细胞外逸，导致缺钾、尿中尿酸排出过高，较大损害是下段尿中可出现蛋白、细胞、管型等。

3. 6 神经精神症状

用抗风湿剂量时，在治疗开始的3～4天，有时出现所谓水杨酸反应，症状为头痛、眩晕、耳鸣、视听力减退，用药量过大时，可出现精神错乱、惊厥甚至昏迷等。

总之，随着阿司匹林老药新用的日益深化，对它的副作用应有足够的认识，在临床使用中要提高警惕，不可滥用。