药学专业知识一讲义：药物的结构与药物作用 (2)

药学专业知识一讲义：药物的结构与药物作用

考情分析

属药物化学的学科范畴；

每年考试分比：9～11分；

难度偏大，内容基础，知识点零碎。

建议：熟读，诵记，模糊理解。

高频考点

药物的溶解度、分配系数和渗透性对药效的影响

药物的酸碱性、解离度和pK a值对药效的影响

药物化学结构与生物活性，对映异构体的活性

药物代谢，包括Ⅰ相和Ⅱ相生物转化规律

化学药物是具有一定化学结构的物质。只要化学结构确定，其理化性质也就确定，进入人体内后和人体相互作用就会产生一定的生物活性（包括毒副作用）。

化学结构→→→理化性质→→→生物活性/毒副作用

第一节药物理化性质与药物活性

一、溶解度、分配系数和渗透性对药效的影响

药物转运扩散至血液或体液，需要溶解在水中，故要求药物有一定的水溶性（亲水性）。

生物膜主要由磷脂组成，药物要具有脂溶性（亲脂性）。

中庸平衡。亲水性或亲脂性过高或过低对药效都不利。

药物在体内的吸收、分布、排泄需在水相和脂相（有机相，油相）间多次分配，因此要求药物兼具脂溶性和水溶性。

脂水分配系数：评价药物亲水性或亲脂性大小的标准，用P表示，定义：药物在生物非水相中物质的量浓度与在水相中物质的量浓度之比。

脂水分配系数，脂前水后，所以是脂相除以水相（脂上水下）；P值越大，脂相中浓度相对越高，脂溶性越高。

药物分子结构改变对药物脂水分配系数的影响比较大。

引入极性较大的羟基（-OH，脱胎于H2O）时，药物的水溶性加大，脂水分配系数下降5～150倍。

引入吸电子的卤素原子（F、Cl、Br、I），亲脂性增大，脂水分配系数增加；

引入硫原子（S，想象硫磺）、烃基（烷基，碳链，如-CH2CH3，火字旁，火上浇油）或将羟基换成烷氧基（如-OCH2CH3），药物的脂溶性也会增大。

二、药物的酸碱性、解离度和pKa对药物的影响

有机药物多数为弱酸或弱碱，在体液中只能部分解离，以解离的形式（离子型）或非解离的形式（分子型）同时存在于体液中。

计算题：解离型和非解离型药物浓度的比值。

第二节药物结构与药物活性

一、药物结构与官能团

1.药物的主要结构骨架与药效团

核心骨架结构（母核）和连接的基团或片段（药效团）。

2.药物的典型官能团对生物活性的影响

（1）烃基：改变溶解度、解离度、分配系数，还可增加位阻，从而增加稳定性。火字旁，火上浇油，脂溶性增加。

（2）卤素：强吸电子基，脂溶性增加。

（3）羟基（脱胎于H2O）和巯基，水溶性强。

（4）醚和硫醚：硫醚类可氧化成亚砜或砜，极性增加。风流黄：有硫，可成亚砜或砜，磺。

（5）磺酸、羧酸和酯：酸可在碱性条件下成盐，增加水溶性和解离度。酯类前药：增加吸收，减少刺激。

（6）胺类：活性顺序伯胺＞仲胺＞叔胺，年龄大小。季铵（金戈铁马）

总结：

使水溶性增大的基团主要有羟基、磺酸、羧酸、季铵等，不易通过生物膜；

其他基团都是使脂溶性增大。

牢记羟基脱胎于H2O，水溶性强，脂溶性差；

凡是羟基多的化合物，往往水溶性好，容易走肾走水，容易排出体外，毒性小，更安全。

二、药物化学结构与生物活性

（一）药物化学结构对药物转运、转运体的影响

各种物质通过生物膜（或细胞膜）的现象称为跨膜转运。

跨膜转运分3种：被动转运、载体介导转运和膜动转运。

1.小肠上皮细胞的寡肽药物转运体（PEPT1）

PEPT1是介导药物吸收的摄取性转运体，底物为二肽、三肽类药物。二肽类药物有乌苯美司、β-内酰胺类抗生素、ACE抑制剂、伐昔洛韦，三肽类药物有头孢氨苄。因此β-内酰胺类与ACE抑制剂类互相之间、同类之间不宜合用，影响彼此的吸收，达不到疗效。

对吸收较差的药物可通过结构修饰增加转运体转运，从而增加药物的吸收。如阿昔洛韦＋L-缬氨酸→伐昔洛韦（前药），通过PEPT1吸收增加（D型缬氨酸不识别）。

2.肾近端小管上皮细胞的转运体P-糖蛋白（P-gp）

奎尼丁抑制P-gp，使地高辛经P-gp的外排性分泌减少，重吸收增加，血药浓度增加。

注解：P-gp相当于捣乱分子，把好不容易吸收进细胞的地高辛给排出去了。奎尼丁干掉了捣乱分子，于是地高辛的浓度就升高了。

（二）药物化学结构对药物不良反应的影响

1.对细胞色素P450的作用

细胞色素P450（CYP450）是一组结构和功能相关的超家族基因编码的同工酶。

主要分布于肝脏，90%以上的药物代谢都要通过肝微粒体酶的细胞色素。

主要有CYP1A2（占总P450代谢药物的4%），CYP2A6（2%），CYP2C9 （10%）, CYP2C19（2%）, CYP2D6（30%）, CYP2E1（2%），CYP3A4（50%）。

2.对心脏快速延迟整流钾离子通道（hERG）的影响

许多药物对hERG K＋通道具有抑制作用，可进一步引起Q-T间期延长，诱发尖端扭转型室性心动过速，产生心脏不良反应。最常见的主要为心脏疾病用药物，如抗心律失常药、抗心绞痛药和强心药。

药物导致的获得性长Q-T综合征成为已上市药品撤出市场的主要原因。药物的安全性评价要包括对心脏复极和Q-T间期的影响。各国新药审批部门要求新药上市前需进行hERG抑制作用的研究。

（三）药物与作用靶标结合的化学本质

药物在和生物大分子作用时，一般是通过键合的形式进行结合，这种键合形式有共价键和非共价键两大类。

1.共价键键合

共价键键合是一种不可逆的结合形式，例如烷化剂类抗肿瘤药，与DNA中鸟嘌呤碱基形成共价结合键，产生细胞毒活性。

2.非共价键键合：可逆，包括范德华力、氢键、疏水键、静电引力、电荷转移复合物、偶极相互作用力等。

（1）氢键：最常见，药物和生物大分子作用的最基本键合形式。

（2）离子-偶极和偶极-偶极相互作用：通常见于羰基类化合物，如乙酰胆碱和受体的作用。

（3）电荷转移复合物：抗疟药氯喹可以插入到疟原虫的DNA碱基对之间形成电荷转移复合物。

（4）疏水性相互作用；（5）范德华力。

（四）药物的手性特征及其对药物作用的影响

对映异构体理化性质基本相似，仅旋光性有差别。但对映异构体之间在生物活性上有时存在很大的差别，有时还会存在代谢途径的不同和代谢产物毒副作用的不同。

手性碳：与四个不同基团相连的碳原子, 常用*标记。

判断标准：①饱和碳原子；②四个不同基团。

手性药物对映体间药物活性的差异

第三节药物化学结构与药物代谢

药物代谢/生物转化通常分为二相：

第Ⅰ相生物转化（药物的官能团化反应），是体内的酶对药物分子进行的氧化、还原、水解、羟基化等反应。

第II相生物结合，如葡萄糖醛酸、硫酸、氨基酸或谷胱甘肽，是将第I相中药物产生的极性基团与体内的内源性成分经共价键结合。

一、药物结构与第Ⅱ相生物转化的规律

代谢规律：总体趋势由极性小/水溶性差，变得极性大/水溶性好，走肾、走水，易于排泄，更安全。结构的变化：多数药物是增加羟基，和/或减少极性小的基团。

1.含芳环的药物：氧化代谢，生成酚。

2.烯烃和炔烃的药物

环氧化-水解反应，二羟基化合物。

3.含饱和碳原子的药物

长碳链烷烃常在碳链末端甲基上氧化生成羟基，羟基化合物可被脱氢酶进一步氧化生成羧基称为ω-氧化；氧化还会发生在碳链末端倒数第二位碳上，称ω-1氧化。如抗癫痫药丙戊酸钠。

4.含卤素的药物

氧化脱卤素。抗生素氯霉素中的二氯乙酰基侧链代谢氧化后生成酰氯，能与CYP450酶等中的脱辅基蛋白发生酰化，是产生毒性的主要根源。

5.胺类药物

胺类药物的氧化代谢主要发生在两个部位，一是在和氮原子相连接的碳原子上，发生N-脱烷基化和脱氨反应（伯胺和仲胺类药物）；另一是发生N-氧化反应（叔胺和含氮芳杂环）。

6.含氧的药物

（1）醚类药物：O-脱烷基化反应，生成醇和酚以及羰基化合物；

（2）醇类和羧酸类药物：氧化成羰基化合物，伯醇氧化成醛，再氧化成酸；仲醇氧化成酮；

（3）酮类药物：生成仲醇。

7.含硫的药物

（1）硫醚的S-脱烷基

（2）含硫羰基化合物的氧化脱硫代谢

（3）硫醚的S-氧化反应：亚砜和砜

（4）亚砜类药物的代谢

8.含硝基的药物

芳香族硝基在代谢还原过程中可被CYP450酶系消化道细菌硝基还原酶等酶催化，还原生成芳香胺基。还原得到的羟胺毒性大，可致癌和产生细胞毒性。硝基苯长期使用会引起高铁血红蛋白症，也是由还原中得到苯基羟胺所致。

9.酯和酰胺类药物

酯和酰胺药物的水解反应可在酯酶和酰胺酶催化下进行，主要分布在血液、肝微粒体、肾脏及其他组织中。前药的主要原理。

二、药物结构与第II相生物转化的规律：结合，四大两小

1.与葡萄糖醛酸的结合反应：O-、N-、S-和C-四种类型。

2.与硫酸的结合反应：羟基、氨基、羟氨基。

3.与氨基酸的结合反应：羧酸类药物和代谢物的主要结合反应。甘氨酸最常见。

4.与谷胱甘肽的结合反应

5.乙酰化结合反应：极性变小，亲水性降低

6.甲基化结合反应：极性变小，亲水性降低