EGFR基因突变与非小细胞肺癌靶向治疗研究进展
收稿日期:2008208214
基金项目:云南省教育厅科学研究基金项目(编号:
06Z 066C )
作者简介:龙琼先(19812),女,云南昆明人,昆明医学院硕士生,从事肿瘤病理学研究.
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通讯作者
EGFR 基因突变与非小细胞肺癌
靶向治疗研究进展
龙琼先 综述,阮永华3 审校
(昆明医学院病理教研室,云南昆明650031)
摘要:表皮生长因子受体(ep iderm al grow th facto r recep to r ,EGFR )在非小细胞肺癌(non 2s m all cell lung
cancer ,N SCL C )常过度表达,EGFR 突变常发生在外显子18～21,与EGFR 分子靶向药物的反应敏感性相关。本文就EGFR 基因在N SCL C 中的突变及其靶向治疗进展做一综述。
关键词:癌,非小细胞肺;受体,表皮生长因子;突变;药物疗法
中图分类号:R 730.231;R 734.2 文献标识码:A 文章编号:100121692(2009)0320306204
肺癌是当前世界各国常见的恶性肿瘤之一,非
小细胞肺癌(N SCL C )占肺癌的75%～85%,研究表明癌变的基础是基因的异常改变,肺癌的发生、发展、侵袭转移和多药耐药等生物学行为与人体内许多基因的结构和功能异常有关。随着分子生物学的发展,以表皮生长因子受体(EGFR )为靶点的分子靶向治疗在N SCL C 的治疗中日渐突出,然而目前研究发现几乎所有对靶向治疗药物敏感的N SCL C 患者都存在EGFR 基因的体细胞突变。因此,研究N SCL C 患者不同治疗反应性的机制,以及从中筛选出最适治疗对象进行有针对性的治疗具有重要的临床意义。
1 EGFR 靶向治疗药物及作用机制
目前肺癌分子靶向药物主要有两类:小分子化合物和单克隆抗体。小分子化合物常用的有Gefitin ib (Z D 1839Iressa 吉非替尼)和E rlo tin ib (T arceva ,厄洛替尼),单抗类分子靶向药物常用的有Cetux i m ab (I M C 2C 225E rb itux ,西妥昔单抗)。小分子化合物是一类EGFR 酪氨酸激酶抑制物(T K Is ),主要有效对抗EGFR 酪氨酸激酶,它们通过可逆性竞争受体上A T P 结合位点和诱导无活性同型或异二聚体的生成从而抑制EGFR 激酶活性,它可诱导细胞周期停滞、促进凋亡、抗血管生成,抑
制肿瘤的生长[1]。克隆抗体通过识别EGFR 胞外部分以阻止配体与EGFR 结合从而阻断细胞信号传递。Cetux i m ab 是针对EGFR 胞外区的人鼠嵌合抗体,它通过增加p 27蛋白水平来抑制蛋白激酶活性从而诱导细胞停留在G 1期。除了抑制细胞循环过程,Cetux i m ab 还通过对V EGF 的抑制减少血管生成,下调间质金属蛋白酶(MM P 9)减少转移[2]。2 NSCLC 的EGFR 分子靶向药物治疗效果2.1 单一应用EGFR 分子靶向药物的治疗效果 2003年5月Gefitin ib 被批准用于N SCL C 治疗,虽然Gefitin ib 的批准部分是基于对此药获得了客观预期
效果的患者长期反应,但2005年6月开始,由于大量随机试验并没有证实此药可提高生存率,Gefitin ib 的使用范围被限制[3]。L ee 等[4]对72例无吸烟史的韩国N SCL C 患者进行Gefitin ib 的 期实验,其中92%的患者为女性,药物敏感性为7610%,有效率为5516%,而标准的一线药物治疗的有效率为20%～30%。湛永滋等[5]对30例晚期N SCL C 患者用吉非
替尼治疗的研究中发现全组有效率为3010%,疾病控制率为6313%,中位生存期513月,1年生存率为4313%。2004年l 1月,E rlo tin ib 被美国FDA 批准用
于N SCL C 治疗。 期临床试验中,731名N SCL C 患
者接受E rlo tin ib (150m g d )或安慰剂治疗,结果发现E rlo tin ib 组总生存期为617月,较对照组的417月显著延长,同时E rlo tin ib 组生存质量明显高于对照组[6]。2005年A SCO 年会的报道进一步证实了E rlo tin ib 对患者相关症状具有良好的改善作用,咳
嗽、呼吸困难与疼痛的改善率分别可达到44%、34%、30%[7]。就EGFR 的细胞外区域的单克隆抗体
单独应用于N SCL C的治疗的相关报道,有用的临床数据较少。
212 联合应用EGFR分子靶向治疗药物与化疗药物的治疗效果 有动物实验表明,Gefitin ib与铂类药物(CB P和DD P)合用可增强3～5倍的抗肿瘤生长抑制活力,但与铂类联用不能提高 、 期患者的生存率。进一步研究显示52FU和Gefitin ib的联合应用可以协同抑制N SCL C的细胞生长,T S的表达受到Gefitin ib的抑制,进一步增强了N SCL C细胞对52FU的敏感性,转录因子E2F21调节T S基因的表达[8]。在体外试验中,如果在培美曲塞消除代谢前接受E rlo tin ib,E rlo tin ib和培美曲塞的联合用药对N SCL C患者可产生协同作用,肿瘤细胞对E rlo tin ib 的作用效应特别敏感[9]。临床前研究表明, Cetux i m ab通过抑制肿瘤细胞增殖、血管生成及促进凋亡等机制提高放疗、化疗的效果。患者随机化接受Cetux i m ab和顺铂以及长春瑞滨或者顺铂和长春瑞滨单独用药,Cetux i m ab与化学药物联合用药的缓解率为35%,疾病进展时间为510月,中位生存期为813月;而单独用顺铂和长春瑞滨的有效率仅为28%,疾病进展时间为416月,中位生存期为713月。这一研究结果提示添加Cetux i m ab可能提高顺铂和长春瑞滨治疗N SCL C的效果[10]。另一项实验评价了人类N SCL C细胞株用Cetux i m ab联合放疗或顺铂 紫杉醇的细胞生长抑制率,发现只有在对Cetux i m ab敏感的N SCL C细胞株有较高的细胞生长抑制率,而对Cetux i m ab不敏感的N SCL C细胞株的细胞生长抑制效果却不明显[11]。以上实验结果提示,Cetux i m ab联合化疗和放疗在治疗N SCL C中的价值仍须临床大样本研究进一步证实。
213 联合应用EGFR TK Is和单克隆抗体的治疗效果 对于晚期N SCL C治疗的另一个策略是联合应用EGFR T K Is和单克隆抗体双重抑制EGFR途径,目前已经得到临床前试验的支持。双重抑制效果比单一抑制效果更好,从分子水平上减少EGFR、A k t 和有丝分裂原激活蛋白激酶的磷酸化,增加凋亡[12]。在有野生型EGFR的患者中,联合治疗可能更有优势,因为EGFR的激活依赖于配体的结合,而突变EGFR导致组成性激活,不要求配体的出现[13]。一系列 期临床研究已经开始联合应用Cetux i m ab和E rlo tin ib或Gefitin ib,在治疗效果显著的N SCL C患者中,联合用药显示出了更好的耐受性。相关的药学研究显示,和单一用药的患者相比,在这些用Cetux i m ab和Gefitin ib联合治疗的患者中,明显抑制A k t的磷酸化、减少细胞的增殖和增加细胞的凋亡[14]。EGFR的双重抑制的远期疗效研究仍在进行中。
3 EGFR基因突变对NSCLC分子靶向治疗的影响311 EGFR在NSCLC中的基因突变 胡雪君等[15]对73例青年N SCL C标本和65例老年N SCL C 标本检测EGFR的表达,发现EGFR在N SCL C标本中的阳性表达率为5114%,在男性、吸烟者、鳞癌和无淋巴结转移患者中明显升高(P<0105)。EGFR 基因突变主要发生在外显子18～21。Do等[16]对200例N SCL C患者的基因组DNA进行提取并行序列测定,发现73例有EGFR基因突变,其中外显子19突变率占61%,外显子21突变率占18%,外显子20突变占13%,外显子18突变占6%。奉水东等[17]应用PCR2SSCP检测36例非小细胞肺癌标本的突变情况,发现11例EGFR基因存在异常带型(19外显子7例,21外显子4例,突变率为3016%(11 36)。Do 等[16]研究也发现了3种少见的突变,在外显子18和20分别发现了4bp的缺失、1bp的插入(p1E709-T710delin s D)和9bp的缺失突变(p1A767-V769del),在外显子19可见18bp的异常框内缺失突变。在两个样本中,他们发现在外显子18和20隐藏双重突变,外显子18突变是p1G719S和p1G724S,外显子20突变中有同样的错义替换(p1S768I)。
312 与NSCLC分子靶向治疗效果呈正相关的EGFR基因突变 K i m u ra等[18]曾对27例 B～ 期N SCL C患者进行了血清EGFR检测,共检出突变13例(4811%),Gefitin ib的客观有效率为5318% (7 13例),病情控制率为8416%(11 13例),中位生存时间为611天。而对EGFR野生型肺癌,Gefitin ib 的客观有效率为1413%(2 14例),病情控制率为4219%(6 14例),中位生存时间仅为232天,两组间差异有统计学意义(P<0101)。进一步研究发现,对EGFR T K Is治疗有效率较高的患者肿瘤组织中隐藏着EGFR的突变,普遍的突变是外显子19的框内缺失或者外显子21的错义突变(L858R)。有趣的是,具有外显子19缺失突变的患者治疗效果更好, 20例具有缺失突变的患者的反应率为95%,而有外显子21突变的患者的反应率为67%[19]。在L185R突变体的密码子845酪氨酸残基存在高度的磷酸纤维素化,但并不是在缺失性突变区,这可能解释L185R 突变的肿瘤和其他突变之间对Gefitin ib的治疗反应不同的原因[20]。
313 与NSCLC分子靶向治疗耐药相关的EGFR突变 虽然上述的EGFR基因突变与N SCL C的靶向治疗效果呈正相关,但一些EGFR基因突变却可以引起N SCL C对Gefitin ib耐药,原因是EGFR在原有突变以外发生了新的基因突变。对外显子20的扩增产物进行亚克隆分析发现,这种新的突变是一个碱基对发生从胞嘧啶核苷(C)到胸腺嘧啶核苷(T)的改变,在蛋白水平就是EGFR酪氨酸激酶功能域790位点的苏氨酸被蛋氨酸取代(T790M),这种突变可使EGFR重新处于被激活状态,从而降低Gefitin ib 的作用[21]。研究证明T790M突变不仅会消除野生型EGFR的催化活性,可能也影响了激酶的活性或改变了突变型EGFR底物的专一性,从而使带有突变的肿瘤细胞更具有增殖活性。然而这却不能解释所有病例的EGFR2T K I耐药现象。检测6例接受EGFR2T K I治疗有效,但又复发的N SCL C患者肿瘤标本中,检测EGFR基因20外显子的再突变,发现只有3例阳性,另外3例耐药标本中并未检出该突变,提示存在着其他的机制参与EGFR2T K I获得性耐药,这些机制包括下游信号分子的结构性活化、血管生成、EGFR旁路T K信号的激活和上皮2间质型转化等[22]。
314 靶向治疗药物作用的其他影响因素 研究发现H IF21Α蛋白的表达降低可以作为对Cetux i m ab 和Gefitin ib的反应的阳性标记,它是ER K、A k t和STA T23信号传导途径的最后一个下游效应分子,因它存在于这些途径的聚集点,在EGFR激活信号传入细胞核内的各中继站中,H IF21Α比另外3种信号分子更为重要[23]。最新研究显示,表达E2cadherin 的N SCL C对EGFR T K Is治疗敏感,而表达vi m en tin fib ronectin的N SCL C,则对EGFR T K Is 不敏感,当发生耐药的N SCL C重新表达E2cadherin 后,肿瘤细胞则恢复对T K Is治疗的敏感性,进而推测E2cadherin表达水平可作为预测N SCL C患者对E rlo tin ib临床效果的一个新的生物学标记[24]。EGFR分子靶向药物在治疗N SCL C患者的临床试验中已经证实许多因素影响其治疗效果,比如吸烟史、性别、种族和组织病理学,相关的分子基础目前不清。目前这类药物的不良反应也引起了肿瘤医师的关注,其中最常见的是皮肤反应,大多数皮疹随着时间的推移而减轻,值得安慰的是,皮疹的严重性可能作为药物疗效的一个预测指标。目前最受关注的是间质性肺炎。日本报道的吉非替尼所致间质性肺炎不良反应越来越多,并且有18例死亡[25]。在急性发作时以及肺炎症状恶化时,应暂时中断吉非替尼治疗,并进行及时的进一步研究,若间质性肺疾病确证,应停用吉非替尼并对患者进行适当的治疗处理。4 小 结
EGFR在N SCL C中的高表达有其重要的临床意义,对EGFR基因突变的研究促进了肺癌的分子靶向治疗发展。靶向药物在治疗中的个体差异很大,但靶向药物具有独特的治疗机制,它特异地针对肿瘤细胞,而对正常组织无损害,在提高肿瘤治疗的效果方面有着广阔的前景。但如何应用简易可行的方法来筛选对靶向药物治疗疗效可能最好的患者,如何利用有利于靶向治疗的基因突变和怎样避免对靶向治疗耐药的突变,这些重要问题尚需解决。随着肿瘤发生机制的逐步阐明及EGFR突变对肿瘤作用的深入了解,分子靶向治疗在肿瘤治疗中的作用将越来越受到重视。
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非小细胞肺癌小分子靶向药物耐药处理共识
2015年非小细胞肺癌小分子靶向药物耐药处理共识 小分子靶向药物是肺癌治疗史上的里程碑事件，但其无可避免的原发性和继发性耐药现象，成为进一步提高靶向药物疗效的瓶颈。2013 年3 月8~9 日，中国抗癌协会肺癌专业委员会和中国抗癌协会临床肿瘤学专业委员会（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）联合主办了第十届“中国肺癌高峰共识会”，最终形成了非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）小分子靶向药物耐药处理共识［1］。近两年新的研究不断出现，对这一共识有了新的更新 共识一：EGFR 突变型肺癌，建议检测BIM 治疗前应检测EGFR 突变型肺癌的BIM 以判断是否出现原发性耐药。BIM 是BCL-2 蛋白家族成员，是活性最强的促凋亡蛋白之一。表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）通过BIM 上调引起带有EGFR 突变的肺癌细胞的凋亡. 其中编码的BH3（the pro.apoptotic BCL-2 homology domain 3）被称为唯一的促凋亡蛋白。东亚人群中BIM 基因的2 号内含子存在缺失多态性。导致这一人群表达的是缺乏促凋亡活性的BIM 亚型（BH3 缺失），从而引起对EGFR TKI 的原发耐药或削弱TKI 的临床疗效。上海市肺科医院研究发现，12.8% （45/352）的患者缺乏BIM 的多态性，并且其对EGFR 的ORR 为25%，PFS 4.7m，多因素分析显示，BIM 多态性的缺失是EGFR 突变者预后差的一个独立预后因子［2］。韩国的团队也报道原发性耐药患者中有19% 的患者具有BIM 多态性［3］。Wu 等的研究显示，桩蛋白介导细胞内信号调节激酶ERK 活化，可通过BIM 的69 位丝氨酸和Mcl-1 的163 位苏氨酸磷酸化从而调节蛋白的稳定性，下调BCL-2 的表达和上升Mcl-1，从而克服EGFR 的耐药性［4］。 共识二：根据分子标志物的个体化管理策略：对EGFR TKI 耐药的突变型肺癌，建议再活检明确耐药的具体机制 Camidge将EGFR TKI 耐药分为4 类，包括：①出现耐药突变，如T790M 突变；②旁路激活，如c-MET 扩增；③表型改变，如腺癌向小细胞肺癌转化，上皮细胞向间叶细胞转化（epithelial to mesenchymal transformation，EMT）；④下游信号通路激活，如BIM 的多态性导致EGFR-TKI 的原发耐药，通过MAPK1 扩增直接激活下游增殖信号通路产生EGFR-TKI 的获得性耐药［5］。 50% 的耐药机制是EGFR20 号外显子第790 位点上的苏氨酸为蛋氨酸所取代 （T790M），从而改变了ATP 的亲和性，导致EGFR TKI 不能有效阻断信号通路而产生耐药。也有一些研究支持T790M 突变具有选择性，经TKI 治疗敏感的克隆被杀灭，而含
(完整版)肺癌靶向治疗药物(按作用机制划分)
肺癌靶向药物（靶点机制划分） EGFR 突变 EGFR又叫 HER1 或者 ErbB1，是 ErbB 受体家族四大成员之一。EGFR 过分频繁表达能激活下游重要的信号通路（如 ALK），从而导致细胞增殖，存活，转移及血管生成等。因此，在 NSCLC 的研究中，EGFR 一直是一个热点。像吉非替尼和厄洛替尼这样早期的小分子 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂（TKI）在刚问世时是面向所有既往接受过化疗的 NSCLC 患者的。而像阿法替尼（afatinib）和达克替尼（dacomitinib）这样新推出的 EGFR TKI 则在此基础上有了长足的发展。回顾性研究显示，亚裔、女性、腺癌、既往少量 / 无吸烟史等临床特点可以增加 EGFR TKI 治疗的敏感率。这个结论的分子基础是，18-21 号外显子突变（最常见的是 19 号外显子的缺失和 21 号外显子上的 L858R 位点突变）能编码出大量 EGFR 酪氨酸激酶，上述突变分别占总突变情况的 45% 和 40%。另外还有18 号外显子的突变及 20 号外显子的插入突变，占总突变情况的 5%-10%。18 号外显子的突变能增加 EGFR TKI 的敏感性，而 20 号外显子的突变却会导致EGFR TKI 原发耐药。EGFR 突变在拥有前述临床特征的患者中更加常见。肺腺癌患者中，大约有 15% 的白种人和 30-50% 的东亚人拥有 EGFR 基因突变。而对于那些无吸烟史的东亚人，这项比例高达 50-60%。多项研究表明，对于初发的敏感性 EGFR 突变的 NSCLC 患者，应用 TKI 治疗在反应率（ORR）、无进展生存期（PFS）和生活质量上均优于化疗。易瑞沙泛亚洲研究（IPASS）结果表明，对于经选择的 NSCLC 患者，吉非替尼效果优于紫杉醇 + 卡铂的化疗。但对于EGFR 野生型患者，TKI 治疗效果并不理想，1.5 个月的 PFS 完败于化疗组的6.5 个月。在其他随机研究中，吉非替尼、厄洛替尼及阿法替尼均能改善有 EGFR 基因突变患者的 ORR 和 PFS。这些研究为晚期 NSCLC 的合理治疗提供了依据。因此，晚期 NSCLC 患者应常规进行 EGFR 基因检测，并根据突变情况选择是否行 EGFR TKI 一线治疗。一般情况下患者对 EGFR TKI 耐受性良好。EGFR TKI 常见的副作用包括痤疮形式皮疹，皮肤瘙痒和腹泻。相比化疗，很少出现 3 级 -4 级不良反应，故较少出现调整剂量和停药。坏消息是，所有接受 TKI 治疗的患者最终会出现耐药，并最终导致肿瘤进展和死亡。好消息是，人们经过反复活检已经发现了 TKI 治疗耐药的部分分子机制。比如，大约有 50% 的获得性耐药患者身上出现了前文提及的 20 号外显子（T790M）变异。此外，MET 扩增（5%）、HER-2 扩增（8%）、PI3K 突变（5%）及 NSCLC 转变为小细胞肺癌（18%）等也是常见的耐药机制。基于此，新一代的分子靶向治疗药物开始针对上述获得性耐药的途径，如 T790M、HER2、MET 及 PI3KCA 等。比如第二代的不可逆 EGFR TKI 阿法替尼和达克替尼是泛 ErbB 抑制剂。这意味着他们能在抑制 EGFR 突变表达的同时还能抑制 T790M 耐药变异。虽然临床前研究显示成果喜人，不过阿法替尼和达克替尼治疗一代 EGFR TKI 耐药的临床研究却并不尽如人意。一项随机研究表明阿法替尼对经一代 EGFR TKI 治疗过的晚期非小细胞肺癌患者 OS 与安慰剂相当。另一项研究证明达克替尼也一样。但在最新的指南中，阿法替尼已被推荐作为 EGFR 突变的非小细胞肺癌一线治疗方案。第三代 EGFR TKI（CO-1686 和 AZD9291）对 T790M 的选择性更高，临床效果更佳且毒性更小。早期的研究表明，CO-1686 和 AZD9291 对经一代 EGFR TKI 治疗过，且 T790M 变异的晚期非小细胞肺癌患者，ORR 分别达到 58% 和 64%。这些结果进一步证明了在疾病进展阶段及时的进行分子分析以选择最佳治疗方案的重要性。
非小细胞肺癌的分子靶向治疗进展
血管内皮生长因子抑制剂也是在N SCLC治疗中得到肯定的靶向药物,抗血管生成剂贝伐单抗联合化疗作为进展期N SCLC的一线方案已显示出其优势。ECOG4599和AVA I L 的临床研究显示,与单独化疗比较,贝伐单抗联合标准一线化疗能显著改善非鳞癌进展期NSCLC患者的O S;说明将VEG F抑制剂作为进展期N SCLC的维持治疗很有必要。 5中药 5医宗必读6云:/积之成者,正气不足,而后邪气踞之。0此说明恶性肿瘤一旦形成,其显著特点就是大量消耗人体正气,迅速耗气伤阴。因此,治疗应从整体出发,调节人体机能。中医药治疗中晚期肺癌的特点是带瘤生存,辨证与辨病相结合,以个体化治疗为特色,其对延长患者生命、提高其生活质量有明显优越性。南京军区福州总医院研制的中药复方肺泰胶囊具有补肺益气、化痰消瘀等功用,其前期临床试验结果证实,治疗组PFS较对照组明显延长,提示该药既可改善临床证候,且有控制肿瘤病情发展作用。 总之,维持治疗作为延长肺癌患者长期生存的新的重要手段,已引起临床医生的极大重视。无论是化疗、以靶向治疗作为维持治疗,还是以化疗+靶向药物一线治疗后采用贝伐单抗+厄洛替尼或贝伐单抗单药维持治疗,其目的均是使患者OS更长,生活质量更好。 非小细胞肺癌的分子靶向 治疗进展 刘世青,毕建伟 (山东大学附属千佛山医院,济南250014) 近年来,很多有关分子靶向治疗的研究证明,分子靶向治疗药物在晚期非小细胞肺癌(NSCLC)治疗中具有重要作用。目前,临床应用最广泛的分子靶向治疗药物有表皮生长因子受体家族抑制剂、血管生成抑制剂、多靶点抑制剂等,此类靶向治疗药物因具有较好的安全性和耐受性,成为N SCLC巩固维持治疗的主要方法。 1以表皮生长因子为靶点的药物 1.1吉非替尼(易瑞沙)易瑞沙是一种专门针对EGFR的小分子酪氨酸激酶抑制剂(TK I),通过阻断EGFR信号传导通路而抑制肿瘤细胞的生长、增殖。由于分子靶向治疗药物和化疗药物的作用机制不同,分子靶向治疗的疗效不受患者是否用过化疗药物的影响。因此,在治疗N SCLC中,分子靶向治疗药物常作为二线、三线甚至四线药物使用,而化疗药物在二线使用时其疗效往往已经下降。2003年获美国食品药品管理局批准,易瑞沙用于既往化疗失败的晚期N S CLC 患者的治疗,研究发现,不管患者曾接受过多少次化疗药物治疗,易瑞沙仍可发挥作用,特别是对亚洲女性、不吸烟的肺腺癌患者。Cu fer等对含铂化疗方案治疗失败的晚期N S CLC 患者采用易瑞沙进行ò期临床试验,结果其疗效与多西紫杉醇标准二线治疗的疗效相当。此外,易瑞沙的疗效与患者的种族有很大关系,其对亚洲人群的作用较欧洲人群强。近期一项评价易瑞沙治疗晚期N SCLC疗效的研究发现,其平均有效率为18%,其中对日本人群的有效率为27%,而对欧洲人群的有效率仅11%,二者差异非常悬殊。当时,研究人员对此结果大感惊讶,甚至怀疑研究的可信性。后来有学者对各种族人群的EGFR基因突变进行研究,发现亚洲人群的EGFR基因突变率明显高于欧洲人群,从而找到二者差异的原因。储大同等研究发现,易瑞沙治疗晚期NSCLC患者的有效率为26%~27%。由此提示,患者种族不同,其分子靶向治疗药物的疗效各异。易瑞沙的最佳剂量为250m g/d,增加剂量虽不增加疗效,但其不良反应增加,该药与其他化疗药物联用亦不增加疗效。易瑞沙的主要不良反应为皮疹和腹泻,多为可逆的?~ò级反应。 1.2厄罗替尼(特罗凯)特罗凯是一种针对EGFR的小分子TK I,可作为化疗失败后的二、三线治疗药物。ó期特罗凯单药治疗晚期N SCLC的研究显示,特罗凯组的生存率比安慰剂组提高45.1%,与易瑞沙类似。有研究发现,特罗凯与一线化疗药物联合治疗晚期NSCLC,其疗效并不增加,所以不推荐二者联用。特罗凯主要适用于EGFR突变、基因扩增或不吸烟的N SCLC患者,其主要不良反应是皮疹、腹泻、瘙痒、皮肤干燥等,皮疹的持续时间预示特罗凯有效性的持续时间。 1.3西妥西单抗(爱必妥)爱必妥是一种针对EGFR的IgG 1 单抗隆抗体。研究证实,将爱必妥联合含铂化疗方案作为表达EGFR的NSCLC患者的一线治疗,有明显疗效。2004年ASCO会议公布了K ell y等进行的ò期临床试验结果,作者对86例表达EGFR的进展期N SCLC患者采用去甲长春碱+顺铂(DDP)+爱必妥一线治疗,结果与单用DDP 治疗者比较,DDP+爱必妥治疗者的有效率、疾病进展时间均明显改善。爱必妥的主要不良反应是痤疮样皮疹、斑丘疹、脂溢性皮炎、乏力等。 2以抑制血管生长为靶点的药物 NSCLC的肿瘤血管生长受促血管生长因子和抗血管生长因子的双重作用,因此,抑制血管生长因子可拮抗肿瘤血管生长。血管内皮生长因子(VEG F)及其受体是血管内皮细胞增殖分化和血管生长的重要刺激因子,VEGF可增加血管通透性,使肿瘤易于扩散,其过度表达提示N SCLC患者预后不良。 2.1VEGF抑制剂A v asti n A vasti n是一种重组人源化的抗VEGF抗体,是首个进入临床的抑制血管生长的药物。A vas-ti n通过与VEG F结合,阻止和减弱VEGF与血管内皮细胞表面受体结合,从而抑制内皮细胞增殖和新生血管生长,起到抗肿瘤作用。在一项ECOG4599的研究中,研究人员分别采用泰素)卡铂方案加A vasti n方案与泰素)卡铂方案治疗NSCLC患者,结果发现两组患者的肿瘤无进展生存期(PFS)分别为6.4、4.5个月,其中位生存期分别为12.5、10.2个月;由于泰素)卡铂加A vasti n方案疗效明显,故ECOG将该方案推荐为一线治疗非鳞癌N SCLC患者的标准方案。之所以排除鳞癌,是因为鳞癌患者采用该方案治疗后,其致命性出 102 山东医药2010年第50卷第21期
晚期非小细胞肺癌的靶向治疗(综
晚期非小细胞肺癌的靶向治疗(综述)题库
晚期非小细胞肺癌的靶向治疗（综述） 2015-03-10 来源：丁香园作者：张波 曾几何时，晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者只能接受化疗。但是，其疗效已经到了一个瓶颈期，无法再进一步。可喜的是，随着人们对分子遗传学认识的不断增强，NSCLC 被细分为各种不同的分子亚型，并由此诞生了各类分子靶向治疗药物。靶向药的应用，明显改善 了 NSCLC 患者的预后。 带有表皮生长因子受体（EGFR）突变和间变性淋巴瘤激酶（ALK）重排的肿瘤患者的一线治疗中，化疗并没有一席之地，除非该患者的“可药化驱动基因（druggable driver oncogene）”缺失。2015 年 2 月17 日Kumarakulasinghe 等在respirology 上发布综述，全面讨论临床相关的驱动基因突变的情
况、肺腺癌和鳞癌的最新分子分型、分子靶向药物在治疗中的地位及其耐药机制。 肺癌是肿瘤世界的头号杀手。在 2014 年，预计将有 224210 名新确诊的肺癌患者，而且其中大部分为晚期NSCLC。在很长一段时间里，人类面对晚期 NSCLC 只能使用“含铂类药物 的化疗”这一招。这招与最佳支持治疗相比，虽然一定程度上增加了患者总生存期（OS），但它的上限也仅限于 20% 的反应率和 8-10 个月的中位生存期。 随着分子遗传学研究的不断进展，人们慢慢尝试识别导致 NSCLC 的关键基因突变。这些存在于癌基因上的遗传变异能编码调控细胞增殖 和存活的信号蛋白。癌基因依赖这个概念应运而生，而它存在的基础，是“肿瘤的生存非常依赖
肺癌靶向治疗药物按作用机制划分
肺癌靶向药物（靶点机制划分） 突变EGFREGFR又叫HER1或者ErbB1，是ErbB受体家族四大成员之一。EGFR 过分频繁表达能激活下游重要的信号通路（如ALK），从而导致细胞增殖，存活，转移及血管生成等。因此，在NSCLC的研究中，EGFR一直是一个热点。像吉非替尼和厄洛替尼这样早期的小分子EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）在刚问世时是面向所有既往接受过化疗的NSCLC患者的。而像阿法替尼（afatinib）和达克替尼（dacomitinib）这样新推出的EGFRTKI则在此基础上有了长足的发展。回顾性研究显示，亚裔、女性、腺癌、既往少量/无吸烟史等临床特点可以增加EGFRTKI 治疗的敏感率。这个结论的分子基础是，18-21号外显子突变（最常见的是19号外显子的缺失和21号外显子上的L858R位点突变）能编码出大量EGFR酪氨酸激酶，上述突变分别占总突变情况的45%和40%。另外还有18号外显子的突变及20号外显子的插入突变，占总突变情况的5%-10%。18号外显子的突变能增加EGFRTKI的敏感性，而20号外显子的突变却会导致EGFRTKI原发耐药。EGFR突变在拥有前述临床特征的患者中更加常见。肺腺癌患者中，大约有15%的白种人和30-50%的东亚人拥有EGFR基因突变。而对于那些无吸烟史的东亚人，这项比例高达50-60%。多项研究表明，对于初发的敏感性EGFR突变的NSCLC患者，应用TKI治疗在反应率（ORR）、无进展生存期（PFS）和生活质量上均优于化疗。易瑞沙泛亚洲研究（IPASS）结果表明，对于经选择的NSCLC患者，吉非替尼效果优于紫杉醇+卡铂的化疗。但对于EGFR野生型患者，TKI治疗效果并不理想，1.5个月的PFS完败于化疗组的6.5个月。在其他随机研究中，吉非替尼、厄洛替尼及阿法替尼均能改善有EGFR基因突变患者的ORR和PFS。这些研究为晚期NSCLC的合理治疗提供了依据。因此，晚期NSCLC患者应常规进行EGFR基因检测，并根据突变情况选择是否行EGFRTKI一线治疗。常见的副作用包括痤疮形式皮疹，皮肤EGFRTKI耐受性良好。EGFRTKI一般情况下患者对． 瘙痒和腹泻。相比化疗，很少出现3级-4级不良反应，故较少出现调整剂量和停药。坏消息是，所有接受TKI治疗的患者最终会出现耐药，并最终导致肿瘤进展和死亡。好消息是，人们经过反复活检已经发现了TKI治疗耐药的部分分子机制。比如，大约有50%的获得性耐药患者身上出现了前文提及的20号外显子 （T790M）变异。此外，MET扩增（5%）、HER-2扩增（8%）、PI3K突变（5%）及NSCLC转变为小细胞肺癌（18%）等也是常见的耐药机制。基于此，新一代的分子靶向治疗药物开始针对上述获得性耐药的途径，如T790M、HER2、MET及PI3KCA 等。比如第二代的不可逆EGFRTKI阿法替尼和达克替尼是泛ErbB抑制剂。这意味着他们能在抑制EGFR突变表达的同时还能抑制T790M耐药变异。虽然临床前研究显示成果喜人，不过阿法替尼和达克替尼治疗一代EGFRTKI耐药的临床研究却并不尽如人意。一项随机研究表明阿法替尼对经一代EGFRTKI治疗过的晚期非小细胞肺癌患者OS与安慰剂相当。另一项研究证明达克替尼也一样。但在最新的指南中，阿法替尼已被推荐作为EGFR突变的非小细胞肺癌一线治疗方案。第三代EGFRTKI（CO-1686和AZD9291）对T790M的选择性更高，临床效果更佳且毒性更小。早期的研究表明，CO-1686和AZD9291对经一代EGFRTKI治疗过，且T790M变异的晚期非小细胞肺癌患者，ORR分别达到58%和64%。这些结果进一步证明了在疾病进展阶段及时的进行分子分析以选择最佳治疗方案的重要性。）
肺癌靶向治疗总结
一、抗血管生成 恩度：重组人血管内皮抑素，联合化疗用于初治或复治非小细胞肺癌。2005年被中国FDA推荐用于晚期非小细胞肺癌一线用药。 15mg溶于500ml生理盐水中，输注3-4h。连续使用14天，休7天。第5天使用化疗。 贝伐珠单抗：重组人源化抗VEGF-A单克隆抗体。可阻断VEGF-A与其受体（VEGFR-1及VEGFR-2）的结合，是第一种被证明联合化疗能够延长非小细胞肺癌患者生存的抗 血管生成药物。2015年被批准用于晚期、转移性或复发性非鳞非小细胞肺癌等一线治疗。可联合化疗、EGFR-TKI类、免疫治疗。 鳞癌细胞类型及既往有咯血（＞2级）史为贝伐珠单抗的最主要禁忌症。 雷莫芦单抗：以VEGFR-2为靶点的人源化单克隆抗体。一线治疗效果并不理想。可用于鳞癌及非鳞癌细胞类型NSCLC患者二线治疗的抗血管生成药物。 阿帕替尼：新型小分子酪氨酸激酶抑制剂，其与血管内皮生长因子受体2（VEGFR-2）结合并将其抑制。 安罗替尼：新型多靶点酪氨酸激酶抑制剂。2017中国批准其用于晚期NSCLC患者的 三线治疗。口服2周，休1周。 二、酪氨酸激酶抑制剂（TKI）类 表皮生长因子受体（EGFR）突变（EGFR基因突变通常发生于18～21 号外显子，其 中19 号外显子缺失及21 号外显子L858R 点突变是最常见的敏感突变。G719X、 L861Q和S7681、20号外显子插入突变等是罕见突变） 第一代TKI类：埃克替尼、吉非替尼、厄洛替尼。 第二代：阿法替尼、达克替尼。 第三代：奥希替尼（T790M突变） 第一、二代靶向药耐药（中位使用时间约10月，会出现耐药），最常见的耐药机制：T790M突变（60%）。HER2和MET扩增占耐药机制的20%。 奥希替尼：晚期EGFR突变一线首选。可用于EGFR罕见突变（20号外显子插入突变） 奥希替尼耐药机制：一线使用奥希替尼，不会出现T790M突变，主要以C797S的单发突变及MET的扩增为主，处理起来换用其他一代二代靶向药或联合MET抑制剂。一 线使用一代耐药后出现T790M突变后使用奥希替尼，即二线用药后耐药，机制比较复杂。
非小细胞肺癌治疗新靶点及其靶向治疗研究进展
非小细胞肺癌治疗新靶点及其靶向治疗研究进展 CSCO教育文集2014-09-13 发表评论分享 作者：周彩存李嘉瑜同济大学附属上海市肺科医院 肺癌是患病率和死亡率均较高的恶性肿瘤之一，主要由NSCLC(non-small cell lung cancer, NSCLC)和小细胞肺癌（small cell lung cancer, SCLC）组成，其中NSCLC占到肺癌80％以上。在过去的几十年里，随着基因测序技术的不断发展和肿瘤相关信号通路研究的不断深入，越来越多的NSCLC已经被证实在分子水平存在驱动基因突变，从而导致肿瘤的发生,包括AKTI, ALK, BRAF, EGFR, HER2, KRAS, MEK1, MET, NRAS, PIK3CA, RET, ROS1等。这些驱动基因突变会激活相关信号蛋白从而导致肿瘤的发生发展。这种驱动基因突变几乎可以在所有组织学类型的NSCLC中找到（包括腺痛、鳞癌、大细胞癌），但很少同时发生于同一肿瘤。不吸烟腺癌患者发生EGFR, HER2, ALK, RET和ROS1突变的概率相对较高。 根据大量临床试验及NCCN指南推荐：Cefitnib、Erlotinib和Afatinib等表皮生长因子受体（Epidermal growth factor receptor, EGFR）的酪氨酸激酶抑制剂（Tyrosine kinase inhibitors, TKI）作为EGFR突变NSCLC患者的一线治疗，Crizotinib作为ALK重排患者的一线治疗已毋庸质疑。更为重要的是，很多针对其他少见基因突变的小分子靶向药物已被研发进入临床或临床前研究，这对于一部分肺癌患者来说无疑是令人鼓舞的消息。 尽管近几年来针对肺腺癌的驱动基因的探索及相应靶向药物的研发和临床应用研究进展很大，但对于肺鳞癌的驱动基因，我们知道得少之又少。肺腺癌的驱动基因如EGFR, ALK, ROS1, RET等，很少或者还未在鳞癌中检测到，针对这些靶点的药物因而也无法应用于鳞癌患者，而鳞癌却在NSCLC中占25％左右。为了能找到肺鳞癌更好的治疗策略，研究者们一直没有放弃对肺鳞癌驰动基因的探索和验证：随着测序技术的发展，近期研究发现肺鳞癌中存在着与肺腺癌不同的驱动基因，这些基因包括FGFRI, DDR2和PIK3CA等。本文将对除EGFR和ALK以外较少见的NSCLC驱动基因，携带这些驱动基因患者的临床特征及其可能的靶向治疗研究进展作一综述。 一、肺腺癌的驱动基因 EGFR突变是NSCLC最常见的驱动基因，约10%的高加索NSCLC患者和30-40％的东亚NSCLC的患者存在EGFR突变，EGFR突变在不吸烟腺癌患者中发生率较高。大量临床研究已经证实以EGFR-TKI一线治疗EGFR突变的晚期NSCLC患者的疗效优于化
小细胞肺癌的靶向治疗
小细胞肺癌的靶向治疗 非小细胞肺癌（Nonsmall cell lung cancer，NSCLC）是导致癌症死亡的最常见原因，每年全世界有160万余新发病例，130万患者死亡[1]。在确诊时许多患者为进展期肿瘤，不能行手术治疗，铂类为基础的化疗成为标准的治疗方案，然而治疗的有效率有限，生存期仅有1年左右，不良反应也阻碍了治疗的延续。2004年，酪氨酸激酶家族成员表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）被发现，肿瘤的分子治疗确立其地位[2]。近年来，分子生物学快速发展，靶向治疗进展给肿瘤的治疗带来更加广泛的前景。现就国内外NSCLC靶向治疗的应用及研究进行综述。 1EGFR基因及治疗 EGFR属于跨膜酪氨酸激酶受体家族成员之一，参与调解细胞生存、增殖、粘附、迁移和分化的信号传导通路[3]，EGFR家族包括4个成员：表皮生长因子自身（也被称为ErbB1/HER1）, ErbB2(HER2/neu), ErB3 (HER3)和ErbB4 (HER4)。它们是构成多级和交叉连接的复杂信号传导通路的重要分子，它们的激活产生細胞的不同活动和广泛的效果。这些级联信号导致募集和磷酸化，涉及细胞增殖调控和其它细胞生存的重要活动[4]。受体过表达，基因扩增，突变激活，受体配体合成过度和负性调节机制丢失导致一些异常的受体活动，最终导致信号传导通路的变化以及肿瘤的发生。EGFR受体突变在北美和欧洲人群中达到13%，在东亚人群中达50%[5-6]。这些突变使下游信号通路激活，并赋予第一代酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors，TKIs)厄洛替尼和吉非替尼治疗的敏感性。目前，EGFR突变被认为是EGFR-TKI治疗疗效预测的最强生物标记物。IPASS亚洲试验，对比了吉非替尼与卡铂/紫杉醇两联化疗治疗临床选择的晚期NSCLC患者一线治疗的随机开放III期研究，结果显示EGFR-TKI在亚洲人群、不吸烟/轻度吸烟、腺癌的患者中较其他人群疗效更好，吉非替尼组PFS、客观缓解率优于卡铂/紫杉醇组，OS无明显差异，在EGFR突变阳性的患者应用吉非替尼PFS 优于卡铂/紫杉醇，而突变阴性的患者应用卡铂/紫杉醇疗效更好，吉非替尼组较卡铂/紫杉醇组有更好的耐受性。随后日本的临床试验也证实了EGFR-TKI治疗在EGFR突变的NSCLC患者中的有效性优于含铂双药方案化疗[7]。 虽然大部分患者最初对EGFR-TKI治疗有效，但逐渐出现获得性耐药，而且对抗耐药的新的治疗策略也在研究当中。最常见的获得性耐药机制是EGFR20外显子T790M的点突变，它被发现在大约50%的初始应用一代EGFR-TKI治疗有效的肺腺癌患者中[8]。Sequist等[9]报道，一项37名EGFR-TKI获得性耐药的患者重复活检发现有5%的MET基因扩增。含有MET基因扩增的肿瘤细胞，通过刺激共受体HER-3导致PI3K信号通路激活，使EGFR-TKI耐药[10]。其它促使EGFR-TKI耐药的受体信号通路还包括血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor VEGF)受体和胰岛素样生长因子受体(insulin-like growth factor-1 receptorIGF-1R)。活化的VEGF通路能够共同刺激肿瘤细胞，IGF-1R能激活EGFR 通路下游靶点，从而绕过针对EGFR受体的治疗[11]。KRAS、BRAF基因突变也与NSCLC患者EGFR-TKI靶向治疗耐药相关，KRAS信号通路是EGFR的下
非小细胞肺癌靶向治疗的研究进展
非小细胞肺癌靶向治疗的研究进展 人表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors，EGFR-TKIs）的出现，给表皮生长因子受体（EGFR）基因敏感突变患者带来巨大的临床获益。本文对2017年现有的EGFR-TKI药物临床研究进展进行概述。 [Abstract] The emergence of human epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors（EGFR-TKIs）brings sensitive EGFR gene mutations in clinical benefit for patients.In this review，we summarize the latest research development about existing EGFR-targeted drugs in 2017. [Key words] Non-small-cell；EGFR inhibitors；Targeted therapy 肺癌在众多肿瘤疾病中，不仅发病率高、预后不良，而且其起病隐匿、不易察觉，当发现时绝大多数患者已经处于疾病终末期。2015年流行病学显示，我国肺癌发病例数达73万，死亡例数达61万，可以说是恶性肿瘤之首[1]。其中约占所有肺癌患者80%～85%的病理类型为非小细胞肺癌（NSCLC），绝大多数患者由于初诊时就已处于癌症晚期，失去了手术的指征，内科治疗成为该类患者首选方式[2]。鉴于含铂类等化疗方案研究发展及临床应用结果趋于平台，随着2015年精准化治疗这一新兴概念的出现，驱动基因的发现及越来越多靶向药物在肺癌中的应用，肺癌治疗进入了一个全新的治疗时代。 EGFR（epithelial growth factor receptor）是一个巨大的跨膜糖蛋白，具有配体诱导的酪氨酸蛋白激酶活性，它属于ErbB受体家族，这个家族主要包括HER2/Neu/ErbB2，HER3/ErbB3和HER4/ErbB4[3]。小分子选择性酪氨酸激酶抑制剂可阻断EGFR的磷酸化，目前TKI（tyrosine kinase inhibitor）是肺癌患者应用最多的小分子EGFR酪氨酸激酶受体拮抗[4]，文献[5-8]研究均表明，对于EGFR基因敏感型的患者TKI的疗效明显优于常规化疗药物。然而随着TKI的广泛应用，不可避免地出现了耐药，现将治疗非小细胞肺癌的基因敏感型的最新靶向药物研究进展综述如下。 1 第一代EGFR拮抗剂 第一代EGFR拮抗剂为可逆性TKIs，这类药物作用原理是苯胺喹唑啉类小分子化合物，以共价键与EGFR激酶区结合，阻碍三磷酸腺苷（ATP）与该酶结合，阻断下游信号通路，导致肿瘤细胞凋亡[9]。其代表药为吉非替尼（易瑞沙）、厄洛替尼（特罗凯）、埃克替尼（凯美纳）等。国内文献[10]临床研究显示，自2010年7月-2013年12月共入组了50例接受吉非替尼和厄洛替尼治疗的晚期非小細胞肺癌的患者，其基因型均为EGFR基因突变敏感型，按着随机原则将患者分为吉非替尼组和厄洛替尼组；应用易瑞沙的患者，其近期疗效的客观缓解率（objective response rate，ORR）及疾病控制率（disease control rate，DCR）分别为55.6%和85.2%；厄洛替尼组ORR为60.9%，DCR为87.0%；吉非替尼组和
小细胞肺癌的靶向治疗与免疫治疗的研究进展(2020完整版)
小细胞肺癌的靶向治疗与免疫治疗的研究进展（2020完整版） 肺癌作为全球最常见的一种恶性肿瘤，小细胞肺癌是其常见类型，有生长快、容易转移等特点，约占肺癌发病总数的15%。近年来，小细胞肺癌发生率有升高趋势，广受国内外医学工作者关注，但具体发病机制尚未能彻底阐明，关于其治疗方案临床也统一规范。目前，临床主要采取放射治疗、化学治疗联合方案治疗小细胞肺癌，治疗初期往往效果良好，但患者可能会很快会复发，并产生耐药性，以至于放化疗效果均有限。在这一背景下，靶向治疗和免疫治疗广受关注，但早期研发的靶向治疗药物测试效果不甚理想，迫切需要新治疗手段和新兴靶向治疗药物，以改善小细胞肺癌患者的靶向治疗效果。近年来，小细胞肺癌的免疫治疗、靶向治疗均取得了突破性进展，开展了诸多临床试验，虽多数结果显示为阴性，但依然为小细胞肺癌的未来治疗带来了希望。本文将小细胞肺癌免疫治疗和靶向治疗药物进展情况综述如下，为小细胞肺癌未来治疗提供借鉴。 01 小细胞肺癌的治疗现状 肺癌是中国最常见的恶性肿瘤，居所有恶性肿瘤发生率、病死率首位，依据组织学特征为标准，可分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌，小细胞肺癌虽然仅占全部肺癌类型的15%，但病死率较高，成为威胁人类生命健康的重要疾病之一。关于非小细胞肺癌的临床诊断可分为局限性小细胞肺癌、广泛性小细胞肺癌，前者指肿瘤未超过半个胸腔，平均五年生存率约为10%；
后者指肿瘤转移超过单侧胸腔，约小细胞肺癌的70%，平均五年生存率仅为2%。手术虽然是治疗恶性肿瘤的主要手段，但却较少应用于小细胞肺癌的治疗，局限性小细胞肺癌患者主要采取四疗程化疗，并辅助以2个周期的胸腔化疗。国外主要选用卡铂、顺铂等铂类药物联合依托泊苷的化疗方案治疗广泛性小细胞肺癌。小细胞肺癌患者的初期化疗效果良好，但耐药、复发率较高，拓扑替康为一种作用机制独特的抗癌药物，是目前国家认可的非小细胞肺癌、卵巢癌等实体肿瘤治疗的二线化疗药物，成为多个国家的标准治疗药物，但近期关于小细胞肺癌临床治疗方案基本无明显进展。目前，关于小细胞肺癌的治疗策略越来越多，其中以靶向治疗、免疫治疗策略最受关注，相关学者对这两方面的研究越来越深入，研发了多种治疗药物，且随着相关药物的更新换代，靶向治疗与免疫治疗的效果也越来越好。 02 靶向治疗方法和治疗效果 2.1早期靶向治疗药物 随着对小细胞肺癌遗传突变等知识的不断深入研究，关于小细胞肺癌的靶向治疗策略也随之形成，如有学者发现，非小细胞肺癌患者的络氨酸激酶受体常发生突变，据此研制出的相关靶向治疗药品，如厄洛替尼、吉非替尼在临床上地应用也均十分广泛。伊马替尼作为络氨酸激酶的靶向治疗药物，在慢性白血病的治疗中取得了较好的临床疗效，由此推测，靶向治疗药物也可能对小细胞肺癌患者有效，学者对激酶抑制剂治疗小细胞肺癌方
小细胞肺癌靶向药物治疗进展
综 述 Zongshu 《中外医学研究》第17卷 第12期（总第416期）2019年4月- 186 - Chinese and Foreign Medical Research Vol.17, No.12 April , 2019 2013. [16]屈娴.精油完全手册[M].北京：北京紫图图书有限公司，2011：14-570. [17] Burns E，Zobbi V D，Panzeri R，et al.Aromatherapy in childbirth：a pilot randomized controlled trial[J].Obstetrics Gynecol，2007，114(7)：838-844. [18] Ahmadi S A，Karimi N A.The effect of lavender essence on labor pain in nulliparous women referred to kuosar hospital 2010[J].Edrak J，2013(32)：10-18. [19]秦红娟.产程中应用芳香疗法对分娩结局的影响[J].临床研究， 2018(6)：21-22. [20]胡春艳，董旭婷，赵梅，等.芳香疗法在临床护理工作中的应用[J]. 护理研究，2013，27(6C)：1783-1795. (收稿日期：2018-11-19) ①广西医科大学第七附属医院 梧州市工人医院 广西 梧州 543001 小细胞肺癌靶向药物治疗进展 周毅① 【摘要】 小细胞肺癌(SCLC)是一种肺神经内分泌肿瘤，占肺癌总数的15%~20%，其特点是恶性程度高，容易出现转移，大多数病例确诊时已为晚期，预后差，化疗、放疗是其主要的治疗方法，而且处以平台期。早期的治疗反应比较好，之后会出现耐药导致病情进展，再次治疗效果差，所以需要新的有效的治疗方法。随着非小细胞肺癌靶向药物治疗的兴起，也相继研发出一些针对小细胞肺癌的靶向药物，如基因遗传、血管生成、凋亡通路等抑制剂。本文主要对小细胞肺癌靶向药物治疗进展作一综述。 【关键词】 小细胞肺癌； 靶向药物； 治疗策略； 恶性肿瘤 doi：10.14033/https://www.360docs.net/doc/e012778449.html,ki.cfmr.2019.12.088 文献标识码 A 文章编号 1674-6805(2019)12-0186-03 Advances in Targeted Drug Therapy for Small Cell Lung Cancer/ZHOU Yi.//Chinese and Foreign Medical Research，2019，17(12)：186-188 【Abstract】 Small cell lung cancer(SCLC) is a kind of lung neuroendocrine tumor，about 15% to 20% of the total lung cancer，its characteristics are high degree of malignancy，easy to metastasis，most cases have been diagnosed as late，poor prognosis，chemotherapy，radiotherapy is the main treatment method，but also in the platform period.The early treatment response is relatively good，and then drug resistance will lead to the progression of the disease，and the treatment effect will be poor again，so new and effective treatment is needed.With the rise of targeted drug therapy for non-small cell lung cancer，some targeted drugs have been developed for small cell lung cancer，such as inhibitors of genetic inheritance，angiogenesis and apoptosis pathways.This article reviews the progress of targeted drug therapy for small cell lung cancer. 【Key words】 Small cell lung cancer； Targeted drugs； Treatment strategy； Malignant tumor First-author ’s address：The Seventh Affiliated Hospital of Guangxi Medical University，Wuzhou Workers ’ Hospital，Wuzhou 543001，China 肺癌在各种恶性肿瘤的发病率和死亡率中均居首位，小细胞肺癌在肺癌中所占比例不大，但其恶性度极高，生长迅速，容易出现复发和转移。通常诱发的原因有吸烟、环境污染、遗传等[1]，一般难以早期发现，能手术治疗的比较少，主要治疗手段是传统的化疗、放疗，近年来也有应用靶向药物治疗小细胞肺癌的临床研究。本文对小细胞肺癌靶向药物治疗进展综述如下。1 抗体-药物偶联物 抗体-药物偶联物(antibody-drug conjugate，ADC)可以特异性识别肿瘤细胞表面的抗原，并靶向杀死肿瘤细胞，其中主要是通过本身携带的高效小分子细胞毒药物[2]。运用这样的组合形式，可以解决单克隆抗体单独使用所产生的部分限制，同时还可以减少细胞毒性药物对正常细胞的毒性。实际上，多个研究结果表明，ADC 化合物输送效应分子到目标细胞的比例远小于1%，乐观估计也只有1.5%。很多人对这个数字比较失望，即使如此，该药的靶向性仍然远远高于传统的系统给药模式， 不良反应发生率也明显低于传统药物，临床已经证明，目前的ADC 药物已经为患者带来很好的疗效，那么新一代ADC 药物将可能更好，基因泰克和辉瑞等公司已经出台了相关研究计划，试验结果振奋人心，由此可以看出抗体-药物-偶联物对治疗小细胞肺癌很有前景[3]。1.1 Roval-T Rova-T(抗体-药物共轭体)，其中的抗体部分可识别肿瘤细胞，同时将细胞毒性药物传送到肿瘤内部，进而定向杀伤肿瘤细胞。初期的研究结论为Rova-T 对治疗小细胞肺癌的效果很好[4]。有研究显示，74例复发SCLC 患者中，在可评估疗效的61例患者中有25%的患者获得完全缓解(CR)或者部分缓解(PR)，72%的患者至少达到稳定(SD)[5]。Rova-T 对小细胞肺癌患者有明显的疗效，Rova-T 在未来很有可能是治疗小细胞肺癌患者的新的选择。1.2 Sacituzumab Govitecan Sacituzumab govitecan(IMMU-132)是人源化的抗Trop-2单克
2020非小细胞肺癌靶向治疗主要靶点及其检测方法进展
2020非小细胞肺癌靶向治疗主要靶点及其检测方法进展 在全球范围内，肺癌的发病率与死亡率已成为恶性肿瘤首位[1]，2015年中国癌症统计显示，我国肺癌发病与死亡人数分别为73.33万和61.02万例[2]。根据免疫组化将肺癌分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC），其中NSCLC约占肺癌80%~85%[3]。现已证实，驱动基因突变是NSCLC的最主要致病机制之一[4]，其中最主要的突变基因包括受体酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinases, RTK）家族及其下游信号通路，特别是RAS-RAF-MAPK通路及PI3K-AKT通路[5]。临床上广泛使用的晚期NSCLC靶向治疗药物也正是靶向上述驱动基因突变，因此相关基因突变的检测也成为指导靶向治疗的重要原则，这种为明确特定治疗手段安全性与有效性的体外诊断方法即为伴随诊断[6]，目前，用于指导NSCLC靶向治疗最常检测的基因包括：表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor, EGFR）、间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）、c-ros 原癌基因1酪氨酸激酶（proto-oncogene tyrosine-protein kinase，ROS1）、鼠类肉瘤病毒癌基因（KRAS）、B-Raf原癌基因丝/苏氨酸激酶（B-Raf proto-oncogene, serine/threonine kinase，BRAF）等[7,8,9]，此外，人表皮生长因子受体-2（human epidermal factor receptor，Her2）、磷脂酰肌醇-3激酶（phosphatidylinositol-3 kinases，PI3K）、RET原癌基因（rearranged during transfection proto-oncogene，RET）和间质上皮转
2020年肺癌靶向治疗进展年终盘点(完整版)
2020年肺癌靶向治疗进展年终盘点（完整版） 尽管受新冠肺炎疫情影响，2020年ASCO、ESMO及WCLC等肺癌领域重大线下会议均被取消，但是，本年度仍有众多重磅研究对外公布研究结果。笔者就今年肺癌领域靶向治疗进展进行盘点，与同行一起分享。 01EGFR通路 1 开疆拓土，关口前移 靶向治疗率先在晚期肺癌的治疗中拉开序幕，经过10余年的发展，靶向治疗已经成为不可手术的晚期肺癌的一线优先治疗策略。近年来，靶向治疗逐渐向中、晚期肺癌迈进，因此，术后辅助治疗的相关研究出现了第二个高峰，包括EVAN、ADJUVANT及ADAURA等均是代表性研究。今年，几项研究均有最新数据披露，其结果喜忧参半。ADJUVANT研究首次公布数据时，靶向治疗和化疗组的中位DFS分别为28.7个月和18.0个月，接受靶向治疗可以将疾病进展风险降低40%，由此靶向治疗成为术后辅助治疗的选择之一。但是，今年ASCO 年会上，ADJUVANT研究公布了最终OS数据，经过中位76.9个月的随访后，靶向治疗组和化疗组的中位OS分别为75.5个月和79.2个月，差异无统计学意义，这意味着患者术后即刻接受2年的靶向治
疗和先接受标准治疗、疾病复发后再进行靶向治疗，这两种治疗模式的疗效并不存在本质差异。因此，一代EGFR-TKI在这部分患者中的合理介入时机目前还存在争议。一代药物治疗虽然失败了，但三代药物的术后辅助治疗却是“柳暗花明又一村”。ADAURA研究探索了三代药物在术后辅助治疗中的地位。与ADJUVANT研究不同的是，该研究允许患者接受化疗后入组，同时治疗持续时间为3年，并且该研究纳入了Ib期患者。结果显示，奥希替尼将疾病进展风险降低了83%，即使在Ib期人群中，HR也接近0.4。数据公布时，两组分别有1%和10%的患者出现中枢神经系统疾病复发。奥希替尼可降低颅内转移风险或复发风险达82%。凭借这一出色的研究成果，研究顺利登顶《新英格兰医学杂志》。而患者的最终OS令人期待。 2 联合治疗：惊讶与惊喜 目前，一代/二代/三代药物均已经有了多款成熟的产品，因此，新药的研发已过了“初始的狂欢”。如何把现有的治疗“武器”通过合理的搭配和“排兵布阵”以提高疗效，则是今年的一个热点。前期，笔者团队发起的一项小样本探索性研究分析了厄洛替尼联合安罗替尼的疗效和安全性。研究共入组60例患者，25%的患者基线有脑转移，56例患者组成意向性分析人群。数据显示，全组患者ORR达到91.1%，DCR 达到100%，20个月PFS率为56.75%，中位PFS尚未达到。从初步公布的数据来看，这一治疗策略极具前景，这给我们带来了意外的“惊喜”。今年ESMO年会上，我国学者公布了一个相似的组合——阿帕