3_甲基吡啶合成工艺路线进展.

论文综述

5Rev i e w s 6

do:i 10. 3969/j . issn . 1002-154X. 2009. 10. 015

3-甲基吡啶合成工艺路线进展

姜枫肖国民吕建华

(东南大学化学化工学院 , 江苏南京 211189

摘要简要介绍了 3-甲基吡啶的用途、生产状况。总结了国内外以不同原料合成 3-甲基吡啶的方法 , 包括丙烯醛氨法、醛氨法、三烯丙基胺法、 2-甲基戊二腈法、吡啶甲基化法等 5大类 12种方法。并对醛氨法和最近研究热点吡啶甲基化法合成 3-甲基吡啶作了详细介绍 , 指出开发高转化率和高选择性的催化剂是 3-甲基吡啶合成工艺的关键。关键词 3-甲基吡啶合成催化剂

收稿日期 :2009-09-28

作者简介 :姜枫 (1987~, 女 , 硕士生 ; 通讯作者 :肖国民 (1967~, 男 , 博士 , 教授 , 博导 , 主要从事吡啶及其衍生物的生产工艺研究 ,

E -ma i :l xiaogm @seu . edu . cn

P rogress of P re paration of 3-m ethyl pyr i d i ne

Ji ang Feng X i ao Guo m i n Lv Jianhua

(Sc hool of Che m istry and Che m ical Engineeri n g , Sou t h eastUn i v ersity , Jiangsu N anji n g 211189

Abstr act The application and productive situa ti o n of 3-m ethyl p yri d i n e are i n troduced briefly . Its synthesi s

methods st u died at ho me and abroad are a lso revie wed . Thare are 12sorts ofmethods in 5c lasses, such as acrolein and a mmonia method, aldehyde and a mmonia method , tria llyla m i n em ethod , 2-methylgl u taronitrile method and pyr 2

i d i n e methylati o n method . et a. l Acrol e i n method and pyridine methylation me t h od are descri b ed in deta i. l The criti 2ca l point is the exp l o re of effic ient ca talysts .

K eyw ord s 3-methyl p yri d i n e synthesis catalysts

3-甲基吡啶是重要的化工原料和有机中间体 , 广泛用于农药、医药、香料、染料、日用化学品、饲料添加剂等精细化工行业 , 其中生产烟酸和烟酰胺是 3-甲基吡啶的主要消费领域。我国是世界上饲料大国 , 在国内烟酸和烟酰胺主要用于生产饲料。此外 , 3-甲基吡啶还可以合成多种系列化的衍生产品 , 它们多为高附加值、专用型的精细化工中间体 , 如 3-吡啶甲胺、 3-吡啶甲醇、 5-氯烟酸等。随着科学技术的

进步 , 该产品的新用途将不断被开发应用。

比利时的 Re illy Che m ica ls 公司及美国的 R eill y Industries Inc 公司是世界吡啶及其衍生物产量最大

的公司 [1]

, 欧洲是世界上最大的吡啶系列产品生产和消费地区 , 2001年产量约 60k, t 消费量约 36k, t 其余产品全部出口 , 销往世界各地 , 是世界上吡啶系列产品出口量最大的地区。

2000年比利时瑞利公司与南通醋酸化工厂合作建立的吡啶系列产品生产装置

[2]

, 填补了我国合成

法生产吡啶及其衍生物的空白 , 其 3-甲基吡啶生产

50 第 23卷第 10期

2009年 10月

化工时刊

Chem i c a l I ndus try Tm i e s

Vo. l 23, No. 10

O c t . 10. 2009

能力为 3kt/a。另一家是南京红太阳集团的吡啶及其衍生物生产装置 , 其中 3-甲基吡啶生产能力为 1~2kt/a, 这是我国吡啶生产方法与工艺技术取得的一大突破 , 较大程度地改变了我国吡啶系列原料一直依赖进口的局面和国内无化学合成吡啶碱生产的历史。

3-甲基吡啶的工艺开发具有广阔的市场前景 , 开发出具有自主知识产权的生产工艺具有重大的理论意义和经济价值。

3-甲基吡啶最早是从煤焦油中提取 , 分离困难而且产品纯度较低。目前 3-甲基的吡啶的生产主要采用合成法 , 主要的合成工艺路线有以下 5大类 :

2. 1 反应原料主要为丙烯醛及氨气 2. 1. 1 丙烯醛氨法

以丙烯醛、氨气为原料 , 反应式如下

这是古老的制备 3-甲基吡啶的方法 , 早在 1970年 J OHN 等 [3]

申请了专利 , 通过气固相接触制备 , 采用磷酸和硼酸浸泡的 Si-A l 分子筛作催化剂 , 但主要产物是吡啶 , 而且转化率最高达到 18. 5%。英国的 GRAHA M 等 [4]

和 RALP H 等 [5]

采用 Ca O 、 Be O 、 Ba O 和 B 2O 3负载在 Si 、 A l 或 Si-A l 的混和物上等多种类型的催化剂。 H EL MUT BES CHKE 等

[6]

采用由

氧化铝、硝酸镁、氟化氢铵制备的催化剂 , 此催化剂对 3-甲基吡啶的催化选择性最高 , 收率达到 48. 5%,

此催化剂中铝、镁、氟的原子比例是 1000B 50B 100。该工艺采用流化床反应器 , 反应过程中通入氮气作为稀释剂 , 同时副产 24. 8%的吡啶。由于原料丙烯醛价格较高 , 增加了成本。 2. 1. 2 丙烯醛丙醛氨法

以丙烯醛、丙醛、甲醛、氨气为原料 , 反应式如下

齐轩等

[7]

的报道称保田晋一等将负载有 Cd

(OH 2的 A l 2O 3-Si O 2作为催化剂 , 采用玻璃材料的反应器 , 反应温度

450e 。反应原料丙烯醛、丙醛和甲醛应先气化 , 然后通入反应器。该反应结束后用水吸收 , 经色谱分析 , 反应的主产物是 3-甲基吡啶 (产物组成质量分数 , 57%, 下同和 3, 5-二甲基吡啶 (13%, 只有少量吡啶 (4% 生成。

该工艺 3-甲基吡啶收率高 , 副产物沸点相差较大 , 故 3-甲基吡啶的分离容易。副产物 3, 5-二甲基吡啶是十分昂贵的化工原料 , 能够带来可观的经济效益。不足之处是丙烯醛原料价格相对较贵。 2. 2 以乙醛及其衍生物、甲醛和氨 (胺、铵为主要原料

这是合成 3-甲基吡啶最基本的方法 , 也是目前应用比较广的。以甲醛、乙醛、氨为原料 , 可以把氨气换成铵盐 , 还可以把其中的乙醛换为乙醇 , 甲醛和氨用六次甲基四胺代替 , 如此就衍生出了 3种方法 :醛铵法、醇氨法、醛胺法。

2. 2. 1 醛氨法

以乙醛、甲醛和氨为原料 , 反应式如下

这是目前国内生产 3-甲基吡啶的主要方法。甲醛、乙醛和氨气在催化剂作用下 , 在流化床或固定

床中反应 , 产物主要为 3-甲基吡啶和吡啶。该路线在世界上应用也最为广泛 , 醛氨是基本化工原料 , 国内供应充足 , 价格低廉。

R. Ra machandra Rao 等 [8]

的研究表明由于 ZS M -5分子筛的择形性 , 采用此催化剂比采用 Si O 2-A l 2O 3催化剂产生的高沸点物质要少 , 可降到 10%以下 , 所以大都采用此类催化剂。特别是国内 , 多采用 ZS M -5分子筛及其金属离子改性的分子筛为催化剂 , 其中中国石油化工股份有限公司毛东森等 [9]

以 ZS M -5沸石上负载选自铅或钴和铅的混和物的金属氧化物为催化剂 , 主要生产吡啶和 3-甲基吡啶 , 并就此工艺申请了专利。该工艺采用在气相中将甲醛、乙醛的混和物与氨一起反应 , 可使吡啶和 3-甲基吡啶的总收率达到 81%, 其中吡啶55. 5%, 3-甲基吡啶 25%, 但仍有 2-甲基吡啶、 4-甲基吡啶副产

物。后来 Yum i n 等 [10]

报道称采用 Co 改性的 H ZS M

姜枫等 3-甲基吡啶合成工艺路线进展 20091Vo l 123, No . 10

化工时刊

-5分子筛催化剂可以使反应总收率达到 67. 9%, 3-甲基吡啶的收率达到 10. 7%。

R . R a m achandra Rao 等

[8]

还研究了 3-甲基吡

啶的收率与 ZS M -5分子筛中的 Si/Al 比的关系 , 发现当采用 H ZS M -5催化剂时 , 随着 Si/Al 比的增加 (30~280, 催化剂对 3-甲基吡啶的选择性降低 , 但总收率增加 (29%~58% 。

此外 , 3-甲基吡啶含量受原料组成影响 [11]

, 采用 Si O 2-A l 2O 3-Bi 2O 3为催化剂 , 3-甲基吡啶的产量随着物料中甲醛和乙醛比的增加而增大 , 如下方程式所示

由于此法主要用于生产吡啶 , 3-甲基吡啶基本作为副产物 , 所以现有工艺 3-甲基吡啶的收率普遍

不高。但国内原料供应充足 , 价格低廉 , 而且生产工艺相对成熟。可以通过调节物料比也即适量增加原料中甲醛的量使 3-甲基吡啶作为主要产物 , 开发高转化率和高选择性的催化剂仍然是研究的关键 , 此法有望成为国内主要的 3-甲基吡啶生产工艺。 2. 2. 2 醛铵法

以乙醛、甲醛、铵盐为原料 , 反应式如下

杜邦康宽

杜邦康宽杜邦?康宽?是新型水稻、玉米、甘蔗杀虫剂，具有新型作用机理。施药后让害虫立即停止取食，从而迅速保护作物。杀虫谱广，针对稻纵卷叶螟、二化螟、三化螟、大螟和稻水象甲等稻田害虫，玉米螟、小地老虎等玉米田害虫，蔗螟、小地老虎等甘蔗害虫均能高效防除。作为一款内吸性杀虫剂，杜邦?康宽?能有效保护全株作物，特别是新生叶片，因此持效期较长，帮助减少施药次数，且具耐雨水冲刷，水稻、玉米、甘蔗种植者使用更省工。较短的采收间隔期，为种植者提供极大的施药灵活性。微毒农药，正确使用对登记作物安全。杜邦?康宽?的独特作用机理含20%氯虫苯甲酰胺，可高效激活害虫鱼尼丁受体，释放细胞内贮存的钙离子，引起肌肉调节衰弱，麻痹直至最后害虫死亡。登记作物和使用方法针对水稻的防治对象大螟。制剂用药量为8.3-10毫升/亩。使用方法为喷雾。针对水稻的防治对象稻水象甲。制剂用药量为6.67-13.3毫升/亩。使用方法为喷雾。针对水稻的防治对象稻纵卷叶螟。制剂用药量为5-10毫升/亩。使用方法为喷雾。针对水稻的防治对象二化螟。制剂用药量为5-10毫升/亩。使用方法为喷雾。针对水稻的防治对象三化螟。制剂用药量为5-10毫升/亩。使用方法为喷雾。针对玉米的防治对象玉米螟。制剂用药量为4-5毫升/亩。使

用方法为喷雾。针对玉米的防治对象小地老虎。制剂用药量为3.3-6.6毫升/亩。使用方法为喷雾。针对甘蔗的防治对象蔗螟。制剂用药量为15-20毫升/亩。使用方法为喷雾。针对甘蔗的防治对象小地老虎。制剂用药量为6.7-10毫升/亩。使用方法为喷雾。使用说明水稻/稻纵卷叶螟、三化螟、二化螟：于稻纵卷叶螟、二化螟、三化螟卵孵高峰期，亩兑水30公斤茎叶均匀喷雾；稻纵卷叶螟发生严重时，可于14天后（按当地实际情况可适当缩短）再喷药一次。水稻/大螟：卵孵高峰期；稻水象甲：成虫开始出现时/移栽后1-2天，亩兑水30公斤茎叶均匀喷雾。玉米/玉米螟：卵孵高峰期，亩兑水30公斤茎叶均匀喷雾；小地老虎：害虫发生的早期/玉米2-3叶期，亩兑水30公斤茎基部均匀喷雾。甘蔗/蔗螟：害虫发生的早期（蔗螟卵孵盛期）/甘蔗移栽后30天左右；小地老虎：害虫发生的早期（甘蔗幼苗期）/甘蔗移栽后30天左右。

布洛芬的生产工艺规程完整

xxx药业布洛芬的生产工艺规程文件编号：起草人：职务：日期：年月日审核人：职务：日期：年月日审核人：职务：日期：年月日批准人：职务：日期：年月日执行日期：年月日分发部门：

目录 1产品概述 (4) 1.1.中文名：布洛芬 (4) 1.2.化学名称：2-（4-一定基本集）丙酸 (4) 1.3.俗称：新诺明，新明磺 (4) 1.4.汉语拼音：Buluofen (4) 1.5.英文名称：2-（4-Isobutylphenyl)propanoic Acid (4) 1.6.结构式： (4) 1.7.分子式：C13H1O2 (4) 1.8.分子量：160 (4) 1.9.执行标准：BP98/CP2000 (4) 1.10.临床用途：轻到中度的偏头痛发作期的治疗，偏头痛的预防性治疗。慢性发作性偏侧头痛的治疗。奋力性和月经性头痛的治疗。 (4) 1.11. 包装规格及储存：........................................................................... (4) 2.原辅料、包装材料质量标准及规格 (4) 2.1原辅料质量标准 (4) 2.2包装材料质量标准 (4) 2.3包装：纸板桶、铝罐 (4) 2.4包装规格：25kg/纸板桶 (4) 2.5规格：药用 (4) 2.6存储：遮光，密闭保存。 (4) 3. 化学反应式............................................................................. .. (4) 3.1化学反应方程式 (5) 4.. 工艺流程图 (5) 4.1简易流程图 (8) 5.工艺过程 (9) 5.1所有工序的工艺过程 (9) 5.2重点工艺控制点 (10) 5.3异常现象的处理 (10) 5.4注意事项 (10) 6.中间体、半成品的质量标准和检查方法 (10) 6.1中间体质量标准和检查方法 (10) 6.2成品质量标准和检查方法 (10)

嘧菌酯中间体合成新工艺及市场分析

嘧菌酯中间体合成新工艺及市场分析(下) 李强雷青菊摘要：介绍了嘧菌酯原药市场行情及国内主流生产商，以及新中间体的合成工艺技术。关键词：中间体合成工艺嘧菌酯市场分析杀菌剂全球销量最大的杀菌剂嘧菌酯，2014年的销售额突破15亿美元，且需求量以15%左右的增幅持续增长。嘧菌酯原药及复配制剂均已过专利期，国内已有大量厂家进行生产。目前，国内原药产量约6000吨，其中88%销往国外。2016年，全球嘧菌酯原药产量有望突破1万吨。一、工艺简介目前国内现有和正在建设中的装置，合成技术都采用邻羟基苯乙酸、4,6-二羟基嘧啶、水杨酰胺为原料经过七步反应合成嘧菌酯，中间涉及20多种化学品，其中包括大量酸、碱和有机溶剂，反应及溶剂回收采用间歇操作，每吨嘧菌酯原药产生约50吨的废水。二、嘧菌酯进入快速放量期以甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂王牌—嘧菌酯为代表的新一代杀菌剂，逐步显现出未来强劲的机会。通过研究某些已实现转移专利的杀菌剂进程来看，其过程可以分为三个阶段：首先是专利到期价格下降，经济劣势扭转；产品逐渐被接受；第二阶段：中间体在国内逐步扩能，巨头（巴斯夫等）开始小规模的产能转移；相关上游产业链受益；第三阶段：价格企稳，大范围产能转移开始；国内厂商开始受益。目前，嘧菌酯刚刚进入第一阶段中期，即将迎来它的“快速放量期”。嘧菌酯具有极其广泛的杀菌普，对几乎所有的真菌病害如白粉病，、锈

病、黑星病、霜霉病、稻瘟病等都有极好的活性，一般在保护性处理或病害发生早期使用，对作物种植影响甚微。嘧菌酯可治疗作物疾病汇总高效的杀菌效果与优异的经济效益是其胜出的核心因素。嘧菌酯具有良好的理化性质，能够制成各种制剂，包括：可湿性粉剂、水分散粒剂、悬浮剂等等。相关的田间药效试验表明在对马铃薯早疫病的测试中，其治疗效果优于代森锰锌；对黄瓜褐斑病的测试中显著优于百菌清。三、嘧菌酯生产量情况嘧菌酯产能集中度高，国内企业刚刚起步。目前全球嘧菌酯生产主要集中在先正达公司，总产能在8000吨。嘧菌酯2010年专利到期后，国内掀起了登记热潮，原药生产企业登记的有33家，但真正能够实现大规模生产的企业少之又少。我国嘧菌酯主要生产企业国内生产的嘧菌酯原药主要用于出口，出口国家包括乌拉圭、南非、

二苯胺项目建议书

二苯胺项目建议书一、总论 1、项目名称：山东开泰石化股份有限公司5000t/a二苯胺生产装置建设 2、项目建设单位：山东开泰石化股份有限公司 3、拟建地点：高青新区新规划场地 4、建设项目内容与规模建设项目内容：二苯胺生产装置建设项目规模：5000t/a 5、建设年限：一年半 6、概算投资：2800万（未含土地费用） 7、效益分析：苯胺当前市场价：6700元/t 二苯胺当前市场价：16000元/t 生产成本：9000元/t 预计效益：7000元/tｘ5000t=3500万若开工率60%，则预计效益2千万。二、项目建设的必要性和条件 1、二苯胺简介：二苯胺又称 N-苯基苯胺，是一种精细化工原料，最初作为纤维和含氮类炸药的稳定剂，随着二苯胺应用领域不断拓展，目前二苯胺已成为橡胶助剂、染料和医药的重要原料；以它为原料可以合成橡胶防老剂BLE 、AM 、

DFC 等品种，其衍生物对氨基二苯胺是对苯二胺类防老剂4010NA 、4020 的基本原料；另外还可以制造多种染料和医药。二苯胺是吩噻嗪的主要生产原料。 2、二苯胺项目建设的必要性（一）投资少，效益好 5000t/a的生产装置，计划投资2800万元。 2014年二苯胺国内年生产量3.4万t/a，市场价1.6万-2.0万/t。全球年产量6.5万t/a。进口价格由于关税和增值税，高于国内价格，并且供量不足。苯胺连续法生产二苯胺，其生产成本，0.9万/t。拟建5000t/a的生产装置，满负荷生产，效益3000—4000万左右/a。投资少，见效快。

（二）市场有需求 1、目前国内二苯胺生产厂家主要为江苏飞亚化学工业集团（2万t的装置，产量3万t/年）和南通新邦化工科技有限公司（0.5万t的装置，产量0.8万t/a），辽宁庆阳化工厂（产量0.15万t/年）。根据市场分析报告和富安化工厂反映，目前二苯胺市场无论是国内，还是全球，基本是供小于求的情况，国外二苯胺用量最大的科聚亚公司（Chemtura）自身产量不足，其台湾生产防老剂的生产厂，还需要从国内进口。且没有信息表明近期有拟建装置。据市场分析报告的分析，预计未来5年，全球产能基本保持稳定。 2、进出口情况分析

布洛芬合成设计

课程设计说明书所属课程药物合成反应设计题目布洛芬合成路线设计专业制药工程班级1101班学生姓名设计组别指导教师武昌理工学院生命科学学院印制

摘要布洛芬，英文名ibuprofen，化学名异丁基苯丙酸，属于NSAIDs(非甾体抗炎药)，其疗效比Aspirin(阿司匹林)更佳，不良反应较小，是目前全世界最热销的非处方药之一，有关布洛芬合成方法的文献报道很多。文献报道了多种合成路线，但都存在不同缺点。国内厂家采用传统的转位重排法存在操作困难、费用较高、污染较重等问题。国外大部分厂家采用的BHC工艺路线，是最先进的绿色生产工艺，具有步骤短、原子利用率高、污染低的特点。本文根据要求设计了布洛芬的氰化物法合成路线，叙述了布洛芬合成方法研究进展，并将两者进行对比，比较设计路线的可行性。由于氰化物的毒性大，设计路线的产率低，因此设计路线只适用于实验室，不能用于工业生产。关键词：布洛芬；BHC工艺；合成路线设计；氰化物法

Abstract Ibuprofen,whose chemical name is Isobutyl benzene acid，is NSAIDs (non-steroidal anti-inflammatory drugs),its efficacy than Aspirin better,less adverse reactions．Ibuprofen is one of the world’S best—selling non-prescription drugs,many reported about ibuprofen synthesis．The literature reports a variety of synthetic routes，but there are different disadvantages.The literatures report a variety of synthetic routes，but there are different disadvantages．The domestic manufacturers using traditional indexable rearrangement operating difficulties，higher cost，heavier pollution problems．BHC process route，most foreign manufacturers to adopt the most advanced green manufacturing process，with short steps，atom utilization，low pollution.In this paper,it designed synthesis rout of Ibuprofen with the requirements, details the research progress of ibuprofen synthesis method.The cyanide toxicity, route design of low yield, so the design of the route is only applicable to the laboratory, cannot be used for industrial production. Keyword：Ibuprofen；BHC process；Designed synthesis rout；Cyanide process

K酸生产工艺

K酸生产工艺主要生产工艺： K酸的生产是以2-奈酚为主要原料，在无水甲醇中与硫酸按照一定的配料比，经过磺化锅，进行一磺化，磺化得2-萘酚-6.8-二磺酸，再与KCl在盐析釜中反应得G盐，G盐与氨水通过在氨化釜中被氨化后，再经酸析釜酸析，终在二磺化釜中经再次磺化得K酸。主反应流程简图：反应生成的K酸通过过滤后湿品含湿量在30%左右，其中85%是甲醇，15%是反应生成的水。由于K酸是一种热敏性物料，在85℃以上的温度下就将变性，因此干燥采用真空双锥干燥机。将湿品K酸2.5吨加入双锥干燥机。为了控制温度，使用乙醇蒸汽作为加热热源，由乙醇蒸发器产生压力0.1MPa，温度82℃乙醇蒸气（乙醇蒸发器使用的热源是0.4MPa的饱和水蒸汽）。加热后冷凝的乙醇经过气液分离由乙醇泵回输到乙醇蒸发器循环使用。为了保证乙醇蒸发器有稳定的传热面积，乙醇蒸发器的液位必须稳定。为了防止K酸产品滚球，双锥干燥机的转速应是抽气出口温度的函数。温度低于21℃时，双锥干燥机静止不动，温度高于75℃时，双锥干燥机稳定在8转/分的转速上。高于75℃以上温度，持续干燥

2小时即可发出结束信号，出料，完成一个干燥操作周期。双锥干燥机的电机功率5.5kW。从双锥干燥机抽出的甲醇和水蒸汽经过循环水冷凝器冷凝成液体，温度38～40℃，然后进一步用-15℃冷冻冰盐水再次冷凝回收，生产规定冷却器出口温度应不高于-10℃。干燥回收的甲醇含有水及少量其他杂质须送甲醇精馏工段精馏后方可再次使用，粗醇分离器的液位计接口法兰间距是1750mm，通过开关量控制液位不过高，也不过低。粗醇泵的电机功率0.75kW。干燥系统控制流程如下图所示：

布洛芬合成路线综述

布洛芬合成路线综述姓名：XXX 班级：制药XXX班学号：XXX 【摘要】布洛芬（C12H18O2）又名异丁苯丙酸，芳基丙酸类非甾体抗炎药物，本品为白色晶体性粉末，有异臭，无味。不溶与水，易溶于乙醇、乙醚三氯甲烷基丙酮，易溶于氢氧化钠及碳酸钠溶液中。布洛芬具有抗炎、镇痛、解热作用，适用于治疗风湿性关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊椎炎和神经炎等。布洛芬的基本机构为笨环，苯环上含有异丁基与α-甲基乙酸。作为新一代非甾体消炎镇痛药物，具有比阿司匹林更强的解热、消炎和镇痛作用，副作用则比阿司匹林小得多。【关键词】布洛芬抗炎镇痛解热非甾体消炎镇痛药物合成路线【前言】 1964 年英国的 Nicholson 等人最早合成了布洛芬，其他各国也逐渐对布洛芬展开研究，英国的布茨药厂首先获得专利权并投入生产。在最初的生产过程中，由于生产工艺落后，导致布洛芬的生产成本高，产量低，企业规模受到很大限制。直到20世纪80年代后期，随着羧基化法和1，2-转位法等布洛芬新工艺的出现，布洛芬的生产成本大大降低，企业的规模也越来越大。目前，德国的巴斯夫公司，美国的Albemarle 公司和乙基公司都具有庞大的生产规模。他们分别具有自

己的核心技术，选择合适的工艺，从而具有经济效益和规模优势。近十多年来，由于政府扶持，印度的医药工业发展迅速。印度的 Sumitra 公司和 Cheminor 公司的生产规模也达到上述西方国家大公司的水平，而且由于印度的劳动力价格低廉，使得生产成本较低。印度低价格的布洛芬大量出口，大大冲击了全球的布洛芬市场。【研究现状】对于布洛芬这种医药结晶产品而言，质量的好坏对产品能否在国际市场竞争中占据有利地位往往起着重要的作用。目前，国内布洛芬同国外同类产品相比存在着晶形不好、颗粒不均匀等质量方面的差距。国内生产企业所使用的落后结晶技术与设备，一方面导致产品质量差，另一方面导致生产成本居高不下，使得国内布洛芬产品难以与国外产品相竞争，导致在国内市场和中国外的布洛芬产品占主导地位，如中美史可公司的布洛芬制剂占据了中国的70%的市场份额。如今我国已经加入 WTO，要改变这种现状，就必须对结晶及装置进行改进，从而生产出高质量的布洛芬结体产品。有关其工艺改进和新工艺、拆分或不对称合成获得其手性体、其衍生物以及各种制剂的研究报道层出不穷。【布洛芬的合成】 1转位重排法芳基 1,2-转位重排法是目前国内厂家普遍采用的一种合成方法。它以异丁苯为原料，经与 2-氯丙酰氯的傅克酰化，与新戊二醇的催

康宽合成路线及工艺

氯虫苯甲酰胺的合成研究 1产品简介 1.1中英文名称，分子式，结构式中文名称：氯虫苯甲酰胺英文名称：chlorantranili-prole，Rynaxypyr 化学名称：3-溴-N-{4-氯-2-甲基-6-[(甲氨基) 羰基]苯基}-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酰胺分子式：：C 18H 14 BrCl 2 N 6 O 2 结构式： 1.2物化性质氯虫苯甲酰胺纯品外观为灰白色结晶粉末，比重(对液体要求)1.507g/mL，熔点 208～210 o C，分解温度330℃,相对密度 (20℃) 1.51 g/mL，溶解度(20~25下，mg/L）：水1.023、丙酮3.446、甲醇1.714、乙腈0.711、乙酸乙酯1.144。，蒸气压 (20℃) 6.3×10-12 Pa，无挥发性，Henry 定律常数 (20℃) 3.2×10-9 Pa·m3，油水分配系数 LogP ow (20℃，pH 7) 2.86，离解常数 pKa (20℃) 10.88。毒性：大鼠急性经口、经皮LDso均>5 000mg／kg，急性吸入LCso>5．1mg/L；对兔皮肤、眼睛无刺激性；豚鼠皮肤变态反应(致敏性)试验结果为无致敏性；原药大鼠90d~'慢性喂养毒性试验最大无作用剂量：雄性为1 188mg/kg，雌性为1 526mg／kg；4项致突变试验：Ames试验、小鼠骨髓细胞微核试验、人体外周血淋巴细胞染色体畸变试验、体外哺乳动物细胞基因突变试验结果均为阴性．未见致突变作用。氯虫苯甲酰胺35％水分散粒剂对虹鳟鱼LCso(96h)>3．2mg／L(该制剂在水中的最大溶解度为3．18mg／L)：北美鹌鹑LDso>2 250mg a．i．／kg；蜜蜂经口LDso(48h)340．5ug/蜂(>l 19．19lxg a．i．／蜂)，接触LDso(48h)>285．7txg／蜂(>100~g a．i．／蜂)；家蚕LCso(食下毒叶法，96h)0．018 2 mg/l。对鱼中毒或以下；对鸟和蜜蜂低毒；对家蚕剧毒，高风险。氯虫苯甲酰胺200g/L悬浮剂对虹鳟鱼LCso(96h)>9．4mg ／L(1．73mg a．i／L)；北美鹌鹑LDso>2 000mg a．i．／kg：蜜蜂经口LD50>541ug/蜂(114．1ug a．i．／蜂)，接触LDso>541ug／蜂(>100~g a．i．／蜂)；家蚕LCso 0．016 6mg/L。对鱼中毒，鸟和蜜蜂低毒。对家蚕剧毒。使用时注意，禁止在蚕室及桑园附近使用；禁止在河塘等水域中清洗施药器具。 1.3用途

苯胺连续合成二苯胺生产技术2015.5.7-2。0

苯胺连续合成二苯胺生产技术 1 概述二苯胺（diph enylamine;N-phenylaniline ），又称N-苯基苯胺, 结构式：是一种用途非常广泛的化工原料。在橡胶工业中它主要用于橡胶防老剂、或橡胶防老剂的原料，如生产防老剂BLE、RT培司（4-氨基二苯胺）、硫化新兰BBF1等的原料，同时也是SO3及炸药的稳定剂，合成兽药、水果防腐剂等的原料。目前工业上由苯胺缩合生产二苯胺，采用液相、釜式、间歇反应生产所用催化剂为HCl、AlCl3、NH4BF4等卤化物。上述方法存在着副产物多，过程繁琐、设备腐蚀、收率低、污染严重等问题，且难以连续操作和大规模生产。当前随着我国加入WTO以后经济的飞速发展，我国的轮胎工业也出现了空前的飞速发展，目前已经引进的子午轮胎生产线已有二十多套，其很多技术软件都要求使用防老剂4020以保证轮胎的质量。随着引进技术原材料国产化工作的不断推进以及国内防甲、防丁的限制使用，防老剂4020的用量将越来越大，而作为防老剂4020原料的二苯胺，扩大生产规模必将有着深远的战略意义。当前，全世界二苯胺产量约为20万吨/年。我国2010年产量为20000吨/年，远不能满足我国经济建设发展的需要。我国生胶耗量已占世界耗胶量的第四位，随着经济建设的发展以及橡胶制品进入国际市场，势必要求大量采用高性能、低毒性的二苯胺类橡胶防老剂（如

4010NA、4020等）。另外二苯胺还可用于染料、国防等行业，因此具有很好的市场应用前景。目前，抚顺石油化工研究院（FRIPP）开发的苯胺连续化合成二苯胺工艺技术处于国际领先水平，填补了国内空白，克服了传统工艺间歇法的许多缺点，实现了环境友好催化新工艺，并拥有多项国内外专利，专利号：ZL94107296.7，ZL95108831.9，ZL95108830.0，ZL95103700.5，US5648538。 2技术介绍 2.1连续法与间歇法技术对比生产二苯胺有多种方法，但工业价值较好的只有苯胺合成二苯胺的技术路线。传统的苯胺合成二苯胺的方法是以三氯化铝、HCl、BF3或NH4BF4等卤化物为催化剂在1.6～2.0MPa、300～350℃条件下釜式合成，粗产品经盐析、中和、蒸馏、结晶得产品二苯胺。该方法采用间歇操作，过程中产生大量的废酸和碱渣等，腐蚀污染严重，劳动条件恶劣，同时生产过程中苯胺单耗高，生产成本高。 FRIPP开发的合成二苯胺方法是以苯胺为原料，固定床连续合成工艺，粗产品采用连续蒸馏回收，未反应的苯胺返回反应系统进行回用，粗二苯胺经间歇蒸馏即得二苯胺产品。固定床连续合成二苯胺工艺克服了间歇法存在的腐蚀污染严重、能耗高、苯胺单耗高等缺点，劳动环境大为改善，并可连续化大规模生产，是目前世界各国竞相发展的新工艺。

布洛芬生产工艺探索

关于布洛芬生产工艺原理的分析一、概述布洛芬（Ibuprofen ，Brufen ）的化学名称为2-（4-异丁基苯基）丙酸。化学结构式如下： CH 3CH 3 CH 3 O OH （C13H18O2=206.28) 本品为白色结晶性粉末，稍有特异臭，几乎无味，几乎不溶于水，易溶于甲醇、乙醇、丙酮等有机溶剂中，熔点74.5~77.5℃。本品是一种非甾体消炎镇痛药，其消炎、镇痛、解热作用比阿司匹林大16~32倍。与一般消炎镇痛药相比，本品作用强而副作用较小，对肝、肾以及造血系统无明显副作用，特别是对胃肠道的副作用很小，这是本品的优势。本品适用于治疗风湿性关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊柱炎、神经炎、咽喉炎和支气管炎等。二、合成路线合成的基本要求：产品的高质量和高收率，同时，为了适应我国的医药工业，原料必须容易得到下面对几种合成路线做一下介绍。 1、以异丁苯为原料的合成 ①用乳酸对甲苯磺酸酯与异丁苯在过量的AlCl3存在下一步反应生

成布洛芬（故又称一步法）： C H 3CH 3 + C H 3S O O O O H 烃化AlCl 3 CH 3CH 3 CH 3 O OH 但此法容易产生异构体，大量的异构体会使产品的质量和收率大大降低。不符合医药工业的精神，因此很快被各国抛弃。 ②格式试剂合成法用异丁苯衍生物做材料，用格氏试剂反应合成布洛芬。 CH 3 Cl CH 3 C H 3+ Mg （C 2H 6）2O,THF,N 2 n-C 6H 14 C H 3CH 3 Mg Cl CH 3 羧基化CO 2 CH 3CH 3 CH 3 O OH 收率88.5% 可以看出本产品收率较高，但需要注意的一点是，此方法用到了格氏试剂，所以生产成本急剧升高。而且此生产路线条件要求严苛，大多数原料需要自制，不符合我国化学工业的基本情况。而且，流程中用到的乙醚属易燃易爆物品，不适宜大规模工业化生产。 ③本法以对异丁基苯乙腈为中间体，再经过甲基化、水解得布洛芬。

农药氯虫苯甲酰胺的合成研究进展

农药氯虫苯甲酰胺的合成研究进展发表时间：2018-03-19T15:08:18.883Z 来源：《防护工程》2017年第31期作者：吴刚 [导读] 我国为农业大国，但是病虫害繁多，农药尤其是杀虫剂的使用逐渐增多。连云港华颐精细化工科技发展有限公司江苏连云港 222000 摘要：我国为农业大国，但是病虫害繁多，农药尤其是杀虫剂的使用逐渐增多，寻找一个新型的高效安全的作用靶点成为当前困扰很多学者的一大难题，因此鱼尼丁受体抑制剂以其广谱、高效、低毒和安全的特点成为农药研发的重要领域，也是未来农药生产发展的方向。此类抑制剂通过激活靶标害虫的鱼尼丁受体而防治害虫，鱼尼丁受体被激活后，可刺激昆虫释放横纹肌和平滑肌细胞内贮存的钙离子，使害虫停止取食、抽搐、呕吐、致昏、肌肉收缩僵直及致死。当前鱼尼丁受体抑制剂主要是通过从天然产物中提取和化学合成两种方法得到，从天然产物中提取鱼尼丁受体目前并无突破性进展，因此其主要来源还是通过化学合成的方法。而在化学合成方法中氯虫苯甲酰胺的应用最为广泛。关键词：农药；氯虫苯甲酰胺；合成 1氯虫苯甲酞胺的研究现状 1.1双酞胺类杀虫剂鱼尼丁曾在二十世纪中期作为一种生物源农药用来防治欧洲玉米螟，但是由于鱼尼丁对哺乳动物的毒性而未被广泛使用。后来又出现将鱼尼丁与其他的杀虫剂如除虫菊酯类药剂和鱼藤酮混合使用作为化学合成杀虫剂的替代品，但还是由于其中含有鱼尼丁而未能进入市场。此外，由于鱼尼丁的合成成本较高并且很难通过改造结构来增强杀虫剂的毒性，导致鱼尼丁始终没能成为商业化的杀虫剂。后来很多科学家仍然希望可以将鱼尼丁受体作为新的杀虫剂靶标来设计新药剂。上个世纪80年代，很多化工企业发现原叶琳原氧化酶抑制剂类除草剂在具有除草活性的同时，还具有一定的杀虫活性。随后，日本农药公司从1993年开始对一个弱活性的先导物进行深入研究，在1998年成功开发出全氟烃基取代含有苯胺基团的邻苯二酰胺侧链，这是双酰胺类杀虫剂研发史上的一个重大突破。全氟烃基取代物不仅对鳞翅目害虫具有高毒杀作用，而且对植物无毒。日本农药公司和拜耳公司在1998年对大量二酰胺系列的化合物进行筛选以及结构优化后，发现邻苯二甲酰胺类化合物氟虫酰胺，这种化合物对绝大多数的鳞翅目类害虫尤其是卷叶螟和二化螟具有很好的活性，而且具有作用速度快、持效期长等优点。2000年，杜邦公司在氟虫酰胺的结构基础上进行优化，发现了另外一个高活性的邻甲酰胺基苯甲酰胺类化合物:氯虫苯甲酰胺。该化合物具有比氟虫酰胺更强的杀虫活性以及更广的杀虫谱。氯虫苯甲酰胺不仅在结构上与氟虫酰胺相似，并且具有相同的作用机制，都作用于昆虫的鱼尼丁受体且都对哺乳动物安全。2007年，20%氯虫苯甲酰胺悬浮剂在我国获得临时登记，2010年获得我国政府正式登记。由于氟虫酰胺与氯虫苯甲酰胺都具有二酰胺结构，所以二者统称为双酰胺类杀虫剂。国际抗性行动委员会按二酰胺类杀虫剂的作用机理将作用于昆虫鱼尼丁受体的杀虫剂归为第28类杀虫剂。目前以氯虫苯甲酰胺为主要成分的产品有35%氯虫苯甲酰胺水分散粒剂、200g/L氯虫苯甲酰胺悬浮剂、40%氯虫苯甲酰胺水分散粒剂及6%氯虫苯甲酰胺悬浮剂等等。拜耳公司和日本农药公司联合开发的邻苯二甲酰胺类杀虫剂氟虫双酰胺，2008-2009年也在我国获得临时登记，2011年获得正式登记。氟虫双酰胺单剂主要有8%氟虫双酰胺悬浮剂和20%氟虫双酰胺水分散粒剂。在后期对氯虫苯甲酰胺的研究中，通过改变其苯环上的极性基团，开发出具有内吸活性的溴氰虫酰胺，成为杜邦公司开发的第二代鱼尼丁受体抑制剂类杀虫剂。由于溴氰虫酰胺有根吸性，所以它能够在植物的木质部中传导。溴氰虫酰胺与氯虫苯甲酰胺相比，杀虫谱更为广泛，咀嚼式口器害虫和吸式口器害虫都有较好的防治效果，主要包括鳞翅目、同翅目和鞘翅目害虫。 1.2氯虫苯甲酰胺的作用机制氯虫苯甲酰胺是美国杜邦公司于2007年将上市并商品化的杀虫剂，商品名为康宽。康宽是高效微毒鳞翅目害虫杀虫剂，具有新型作用机理。该药剂可以与昆虫的鱼尼丁受体结合，诱导其释放细胞内储存的Ca2+，使害虫失去对肌肉的调节能力而引起的肌肉持续松弛、麻痹直至死亡。氯虫苯甲酰胺对稻田害虫有很好的杀虫效果，作为一种微毒的内吸性杀虫剂，还能有效保护整棵植物，尤其是新叶子，作用时间长，不易受降水影响，省时省力。氯虫苯甲酰胺杀虫剂对害虫具备专一高效的作用机理，主要是胃毒作用。随着全球变暖，农作物受病虫害的影响越来越大，农药的用量随之增加，导致环境污染加重，人和其它哺乳动物农药中毒事件增多，农产品上农药残留带来一系列食品安全问题。研究开发高效、低毒、低残留、对环境友好型的杀虫剂成为各国杀虫剂研究者努力的方向，也是顺应社会可持续发展的要求，更是保障全球粮食供应的关键。鱼尼丁是从南美的一种植物中提取的肌肉毒剂，对人畜具有很强的毒性，有记载狩猎者将该植物捣碎涂在箭头上用来捕猎。动物被射中后因全身肌肉抽搐紧张而死，昆虫则因过度兴奋导致瘫痪而死。虽然鱼尼丁对鳞翅目害虫具有特异的效果，但是对人畜也有危害，因而得不到推广应用。 Ca2+是细胞内最重要的第二信使之一，机体的活动与Ca2+密切相关，例如：机体的正常代谢，神经信号的传导，酶的合成与激活等。生物体内的某些生理活动与细胞内钙离子的浓度密切相关，钙离子可以维持正常的肌肉收缩以及神经与肌肉的信号传导能力。鱼尼丁受体能够调节细胞内钙离子的释放，而氯虫苯甲酰胺恰好作用于昆虫体内的鱼尼丁受体，与之结合后打开钙离子通道，使细胞内的Ca2+浓度降低，肌浆中的钙离子浓度升高，神经系统对肌肉失去收缩控制能力，害虫立即停止进食、乏力、厌食、肌肉瘫痪直至死亡。 2氯虫苯甲酰胺合成工艺根据相关文献专利的报道，氯虫苯甲酰胺有如下四种合成路线：路线一：以2-氨基-5-氮-N,3-二甲基苯酰胺与康宽酰氯为原料，以乙腈为溶剂，加热回流发生酰胺化反应合成氯虫苯甲酰胺。

布洛芬合成工艺论文[1]

镇痛消炎药布洛芬合成工艺的研究摘要布洛芬(ibuprofen)，化学名为2一(4一异丁基苯基)丙酸，为新一代非甾体消炎镇痛药物，具有比阿司匹林更强的解热、消炎和镇痛作用，副作用则比阿司匹林小得多。因此自上世纪70年代末上市以来，以其疗效高, 副作用小为特点而而获得了迅速发展，现已成为生产量和使用量最大的消炎解热镇痛药之一。1987 年, 它在全部解热镇痛消炎药物的23 亿美元销售额中占18%的份额。1993 年上升至30%以上。目前,全世界布洛芬的总产量为8000 吨左右。布洛芬的合成方法主要包括：(1)转位重排法；(2) 醇羰基化法；(3)烯烃羰基化法；(4) 卤代烃羰基化法；(5) 烯烃加氢法；(6)环氧丙烷重排法等。本文以对异丁基苯甲醛为原料，分5步来合成布洛芬。考察了反应气氛、温度、催化剂的量、溶剂等反应条件对反应的影响。论文在对K4[Fe(CN)6]性质和苄氯氰化反应特点进行分析的基础之上，引入催化的方式，以无毒K4[Fe(CN)6]作为氰化试剂，实现了苄氯氰化反应中氰化试剂的无毒化，为苄氯向苯乙腈类化合物的转化探索了一种相对绿色的新方法。温度对反应的影响如下：随着温度的升高，产率也随之升高。但是,当反应温度高于某一反应温度时，产率又有所下降。从动力学角度分析，我们可以知道：随着反应温度的升高，反应活性即反应速率也升高，催化剂的催化效率也升高，反应收到的产率也升高。在某一温度附近达到最优化，之后继续升温使催化剂部分容易失活，并生成了其它副产物，反应的产率也随之下降。因此该反应的最优反应温度是180 ℃。在最优反应温度下，苯乙腈的产率可以达到97.8%。考察了反应气氛对反应的影响。发现当参与反应的物质的量很少时，在其它条件完全相同的情况下，无论是否有N2保护，产率基本相差不大。但是从工业角度来说，反应物的量很大，可能会有各种情况出现。所以，应以N2

康宽简介

一关于康宽－杜邦最新革命性杀虫剂据杜邦公司介绍，康宽研制花时七年多，耗资高达一亿多美元。杜邦“康宽”的通用名是“20%氯虫苯甲酰胺”，它的杀虫机理是通过激活害虫肌肉中的鱼尼丁受体，导致内部钙离子无限制地释放，阻止肌肉收缩，从而使害虫迅速停止取食，出现肌肉麻痹、活力消失、瘫痪，直至彻底死亡。据称害虫从取食到瘫痪，停止危害，仅仅需要大约7分钟的时间。杜邦“康宽”据称还是一种微毒级农药，对人等哺乳动物的毒性比平常吃的盐还要低，对鱼虾等水生生物以及蜜蜂、害虫天敌如捕食螨基本没有伤害，而对鳞翅目害虫的活性则是其他杀虫剂的10至100倍，根据杜邦公司在中国以及全球其他国家的试验，“康宽”可用于防治水稻稻纵卷叶螟和三化螟(二化螟)、小菜蛾、斜纹夜蛾、甜菜夜蛾、豆荚螟、玉米螟等几乎所有鳞翅目害虫。目前，该产品用于防治水稻稻纵卷叶螟已在我国取得农药登记。杜邦“康宽”具有非常好的渗透性，又有优异的内吸性，施用到作物上后，可以很快被作物吸收，并通过作物的木质部在作物体内自下往上传导至作物的各个部位及组织，全面保护作物。由于有优异的内吸性，杀虫活性又极高，使“康宽”的药效期很长。根据华南农业大学等的试验报告，防治水稻稻纵卷叶螟和三化螟(二化螟)，每亩使用10毫升，可以维持一个月的高药效；而每30斤水使用“康宽”5毫升，防治小菜蛾、斜纹夜蛾、甜菜夜蛾，则可以维持半个月以上的高药效。“康宽”还可以有效杀死高龄害虫，农民使用也非常简便。比如用于防治小菜蛾、斜纹夜蛾、甜菜夜蛾，只要蔬菜叶子的正面均匀喷到药液，就可以表现高药效，而不像其他农药需要把蔬菜叶子的正反两方面都均匀喷到药液。二、应用技术 1、根据浙江省植保部门应用在水稻田防治稻纵卷叶螟，每亩用10毫升，用背负式手动喷雾器喷二桶，常规喷雾。七天后杀虫效果达到94.2%，保叶效果达到90.0%；十四天后杀虫效果达到86.0%，保叶效果达到83.9%。均优于常用5%氟虫腈每亩40毫升的防治效果。 2、根据四川省药检部门在水稻二化螟防治试验中应用，每亩用10毫升，用背负式手动喷雾器喷二桶，常规喷雾。二十天后白穗防效达到96.1%，虫伤株防效达到98.7%；杀虫效果达到93.6%。综合防效均优于常用5%氟虫腈每亩40毫升和20%三唑磷140毫升的防治效果。综合全国各地的试验示范表明：一、安徽试验将装有4升水的桶里倒入5 毫升该品种农药，再放入活的金鱼。数小时后，金鱼仍在游动，说明对鱼的毒性非常低，可以证明对水生动物是安全的。二、在湖北、江苏、上海的水稻上防治稻纵卷叶螟、二化螟、三化螟、大螟试验示范，均表现为防治效果优于常规的国产和进口品种农药，因此在我国水稻产区常发性的害虫防治上应用潜力巨大。三、应用推广注意事项 1、由于该农药具有较强的渗透性，药剂能穿过茎部表皮细胞层进入木质部，从而沿木质部传导至未施药的其它部位。因此在田间作业中，用弥雾或细喷雾喷雾效果更好。但当气温高、田间蒸发量大时，应选择早上10点以前，下午4点以后用药，这样不仅可以减少用药液量，也可以更好的增加作物的受药液量

绿色布洛芬合成方法

绿色布洛芬合成方法分析 1. 布洛芬介绍布洛芬(Ibuprofen)是新一代重要的非甾体消炎镇痛药物[1]。传统的消炎止痛药阿司匹林已沿用了近百年，但它存在疗效低、用药量大(通常以克为单位)、有一定副作用等缺点。布洛芬作为阿司匹林的替代品，其解热、镇痛、消炎作用大于阿司匹林，而副作用却比阿司匹林小得多[2]。 2. 经典的布洛芬合成路线（Boots法）早期的布洛芬合成路线足以异丁基苯(1)为原料，经傅克反应生成对异丁基苯乙酮(2)，再经达村缩合(Darzens condensation)生成1-(4-异丁基苯基)丙醛(3)，最后或经氧化得布洛芬(4)，或是通过3的肟化反应，再经水解制得。合成反应式如图l所示。我国常州药厂和新华药厂分别用上述路线生产过布洛芬。图1 Boots法合成布洛芬达村斯缩合反应(Darzens Condensation Reaction）醛或酮与α－卤代羧酸酯在强碱作用下发生类似于羟醛缩合的反应后，失去卤离子而得到α,β-环氧羧酸酯。它经水解后容易失羧而生成高一级的醛或酮。

图2 达村斯缩合反应该合成路线是目前国内较为成熟的适合工业生产的方法，但是存在着以下几个问题：[3]①合成步骤繁琐，分6步进行；②反应过程中需要异丙醇钠，若用金属钠，存在安全隐患；若用NaOH，反应周期长，需要16 h；③用原子的经济性原则来衡量，原子利用率为40.03 %；④这条合成路线原料利用率低、耗能大，另外有大量无机盐产生，成品的精制也很繁杂，生产成本高，污染较严重，不能体现绿色化学的宗旨。 3. l-(4-异丁基苯基)乙醇羰化法(BHC法)合成布洛芬近十余年来，对化学工业的“清洁生产”呼声日益高涨，期望不论是原料、助剂、合成路线的选择还是生产工艺的确定，尽可能满足原子经济性高、零排放的要求，以确保减少或消除对人类健康或环境的危害。 1992年，美国Hoechst-Celanese公司与Boots公司联合开发实现了通过1-(4-异丁基苯基)乙醇(5)(IBPE)的羰化反应合成布洛芬的工业化生产(称作BHC法)，并建成一套年产布洛芬3500吨的装置[4]，因此而获得1997年度美国“总统绿色化学挑战奖”的变更合成路线奖。合成路线见图3。图3 BHC法合成布洛芬

布洛芬的合成

布洛芬的合成研究布洛芬（ibuprofen），为新一代非甾体消炎镇痛药物，具有比阿司匹林更强的解热、消炎和镇痛作用，副作用则比阿司匹林小得多。关键字：非甾体消炎镇痛药物布洛芬合成羰基化 1前言 1964 年英国的Nicholson 等人最早合成了布洛芬，其他各国也逐渐对布洛芬展开研究，英国的布茨药厂首先获得专利权并投入生产。在最初的生产过程中，由于生产工艺落后，导致布洛芬的生产成本高，产量低，企业规模受到很大限制。直到20世纪80年代后期，随着羧基化法和1，2-转位法等布洛芬新工艺的出现，布洛芬的生产成本大大降低，企业的规模也越来越大。目前，德国的巴斯夫公司，美国的Albemarle 公司和乙基公司都具有庞大的生产规模。他们分别具有自己的核心技术，选择合适的工艺，从而具有经济效益和规模优势。近十多年来，由于政府扶持，印度的医药工业发展迅速。印度的Sumitra公司和Cheminor公司的生产规模也达到上述西方国家大公司的水平，而且由于印度的劳动力价格低廉，使得生产成本较低。印度低价格的布洛芬大量出口，大大冲击了全球的布洛芬市场。合成:卤代烃羰基化法卤代烃羰基化法以1-对异丁基苯基-1-氯乙烷为原料经与CO 在催化剂和碱性条件下羰基化生成产物反应式如下：

该方法在上世纪80 年代即有报道，催化剂一般为钴或钯的化合物，溶剂为醇类。但有如下缺点：碱性条件下得到的一般为布洛芬盐，需要增加酸化一步才能得到布洛芬；卤代烃羰基化往往产生双羰基化副产物，即4-异丁基苯基丙酮酸；具有良好选择性的反应参数的变化范围很窄。Elango报道了以钯为催化剂的酸性水溶液中的羰基化反应，同时还报道了异丁苯与乙醛和氯化氢进行氯乙基化反应生成对异丁基苯基-1-氯乙烷的详细操作[13]。典型的氯乙基化工艺如下：异丁苯（3 mol）和氯化锌（1 mol）加入1 L反应瓶中，10 ℃以下 2 h 内滴入乙醛（1 mol）与异丁苯（0.5 mol）的混合物；将反应液加热至室温，向反应物中通氯化氢气体约 2 h ，继续反应6 h ；反应液加水、分层，碳酸氢钠洗、水洗、干燥，蒸馏回收过量异丁苯，真空蒸馏得产物。羰基化使用的催化剂如PdCl (PPh ) ，羰基化反应转化率较高，但布洛芬的选择性最高仅有74%，主要副产物为异构体和聚合的重组分。 Wi lliam等[28]报道了利用对异丁基苯乙烯氰化再水解的方法合成布洛芬,。这条路线要使用新蒸馏的毒性物HCN, 易放热低聚,另外, 反应产率也不高。反应式如下：

布洛芬制备方法总结

1、查阅文献写布洛芬的介绍包括：（1）布洛芬的分子式，结构，背景，药效等信息 2、布洛芬的合成路线的介绍，从最早的开始介绍依次到现在的。然后仔细的介绍现在最常用的一两种合成布洛芬的方法。 3、总体分析整篇 4、参考文献 1、缩水甘油酸脂法: 英BOost公司1968年报道了利用Dazrens反应通过缩水甘油酸醋(111)的合成方法巨`,。自异丁苯(I)开始,经五步反应得到布洛芬(反应式1)。各步收率都较高,对异丁苯总收率约48多(其中乙酞化收率均以90外计)。此法使布洛芬首先实现了生产,供应了市场。据称,近年来Boost公司设计投产的年产数百吨布洛芬的自动化工厂采用的也是此法〔5,。然而,此法需要五步反应,操作是繁复的。Dazrens缩合使用易燃易爆的金属钠;氧化反应使用昂贵的硝酸银,都是此法的主要缺点(本文作者等对此法曾进行过探索性试验)。 2、格氏反应合成法 (一)氮代醚法: BruzziGiogro等,以氯代甲乙醚的格氏试剂与苯乙酮加成,加成物不分离,直接水解, 再氧化得布洛芬(反应式14)。只需三步反应,总收率可有65外(国内有一氯甲醚生产,可代替氯代甲乙醚)。此法的缺点是卤代丙酮是刺激性液体。

(三)丙酮酸法: Nihcolosn等〔,6a1利用丙酮酸盐的格氏试剂反应,通过a一经基丙酸(议),再失水、氢化得布洛芬(反应式16)。此法三步反应,较为简单。也可由丙酮酸醋进行格氏加成 (四)卤代丙酸法: 英国Boost公司还报道〔27al了用a一卤代丙酸盐的格氏试剂缩合,直接得到布洛芬(反应式17)。仅二步反应。国内南通第二制药厂将此法用于蔡普生合成仁2sj,格氏缩合收率41.9汤。也有报道用卤代丙酸醋进行格氏缩合〔21切,产生的醋则需再行水解引向布洛芬。 3、二氯卡宾法 CHC13在相转移催化剂,如TEBA的作用下形成二氯卡宾:CC12,它在碱水溶液中较易地与苯乙酮反应〔2,气。〕生成a一经基酸(玫),收率65多,再还原得布洛芬(反应式13)。此法只需三步反应,操作简单,总收率可达53形。用HBr3代替CHC13也可得较好结果 4、氰乙酸乙酯法黑野昌庸等以氰乙酸乙酷与异丁苯乙酮在温和条件即可缩合(DarZens缩合则需强碱催化剂和严格无水条件),再经氧化、水解、开环等引向布洛芬(反应式9)。此法虽仍需五步反应,但操作方便,各步收率也高,便于实现生产。龟田哲谷等〔201用此法合成蔡普生,可有46.5外的总收率(以召一甲氧基蔡计)。

新布洛芬合成

(1) 异丁苯与乳酸衍生物反应(一步法) 乳酸对甲苯磺酸酯与异丁苯在过量的AlCl3存在下一步反应生成布洛芬。主要缺点是产物中有大量的异构体，产品质量差，收率低。 (2) 格氏反应法用异丁苯的衍生物为原料、经格氏反应合成布洛芬。收率较高，但需用格氏试剂，反应条件苛刻。大多数原料须自制，所用试剂价格昂贵，乙醚易燃易爆不适合工业化生产。 (3) 氰化物法以对异丁基苯乙腈为中间体，经甲基化、水解得布洛芬。其中氯甲基化、氰化步骤中所用原料均有毒性，故操作要求较高，且存在设备腐蚀和“三废”问题。 6.2.2 以乙苯为原料以乙苯与异丁酰氯为原料经酰化、溴化、氰化、水解和还原制备布洛芬。原料较贵，工业化价值不大。

异丁基苯乙酮与氯仿在相转移催化剂存在下反应，产物再经氢解制得布洛芬。反应条件要求较高，副反应也较多。 6.2.4 环氧羧酸酯法(布洛芬的工业生产方法) 是目前国内采用的主要方法。异丁苯与乙酰氯经傅-克反应得异丁基苯乙酮，再与氯乙酸异丙酯发生Darzens缩合，产物经水解、中和及脱羧反应制得异丁基苯丙醛，异丁基苯丙醛经氧化或经成肟、消除再水解成布洛芬。各步反应收率都比较高，其中醛肟法不存在氧化法的“三废”问题，更适合工业生产。 6.3 布洛芬的生产工艺 6.3.1 4-异丁基苯乙酮的合成 (1) 工艺原理在三氯化铝的催化下，乙酰氯与异丁苯发生傅-克酰化反应。由于异丁基是体积较大的邻对位定位基，乙酰基主要进入其对位，生成4-异丁基苯乙酮。反应需无水操作。 (2) 工艺过程

将计量好的石油醚、三氯化铝加入反应釜内，搅拌降温至5℃以下，加入计量的异丁苯，其间控制釜内温度<5℃。再加入计量的乙酰氯。搅拌反应4h。将反应液在10℃下压入水解釜中，滴加稀盐酸，保持釜内温度不超过10℃，搅拌0.5h后，静置分层。有机层为粗酮，水洗至pH6。减压蒸馏回收石油醚后，再收集130℃/2kPa馏分，即为4-异丁基苯乙酮。收率80%。 6.3.2 2-(4-异丁苯基)丙醛的合成 (1) 工艺原理第一步反应为Darzenes缩合，产物经水解、脱羧和重排得到2-(4-异丁苯基)丙醛。 (2) 工艺过程缩合：将异丙醇钠压入缩合釜中，搅拌下控温至15℃左右，将计量的4-异丁基苯乙酮与氯乙酸异丙酯的混合物慢慢滴入，于20~25℃反应6h后，升温至75℃，回流反应1h。水解：冷水降温，压入水解釜，将计量的氢氧化钠溶液慢慢加入，控制釜内温度不超过25℃，搅拌水解4h后，先常压再减压蒸醇。加入热水，于70℃搅拌溶解1h。酸化脱羧：将3-(4-异丁苯基)-2,3-环氧丁酸钠压入脱羧釜中，慢慢滴加计量的盐酸，控制釜内温度60℃，加毕，物料温度升至100℃以上，回流脱羧3h后降温，静置2h分层。有机层吸入蒸馏釜，减压蒸馏，收集120~128℃/2kPa馏分，即得2-(4-异丁苯基)丙醛。收率77~80%。 2-(4-异丁苯基)丙醛不稳定，要及时转入下一步反应。脱羧液水层经静置后尚存少量油层，应予回收。水层取样分析，测化学需氧量，达标后排放。减压蒸馏所剩残渣，再进行提取，以回收所含2-(4-异丁苯基)丙醛。在脱羧反应中，常产生大量泡沫，应注意慢慢加酸，以防止冲料。 6.3.3 布洛芬的合成