中药注射剂综述

中药注射剂综述

2017年5月14日

摘要中药注射剂从１９４０年首创[1]至今，经历了半个多世纪的沧桑,走过了漫长而崎岖的道路，创下了数不尽的治疗神话。近几年来，随着中医中药理念的不断普及以及医学的进步，越来越多的人开始注重中药的使用，作为临床上常用的中药注射剂，在诊疗疾病中更是发挥着举足轻重的作用。第一个中药注射剂品种—柴胡注射液出现以来，中药注射剂服务于急救、神志不清及无法口服用药的患者[1],能够以剂量小而准确、可注射给药、作用快等优点，为临床急症重症的治疗开辟了新的途径，为中药的发展开辟了更广阔的空间，推动了中医药事业的发展。［2］中药注射剂逐渐成为部分制药企业的主导剂型，市场容量快速扩张。它是传统医药理论与现代生产工艺相结合的产物，突破了中药传统的给药方式，是中药现代化的重要产物。中药注射剂是目前多用的，较新型的中药剂型之一，然而因为其原料加工、制剂过程以及质量控制方面较多和复杂，导致其质量问题往往不能达到很好的保障。然而在抽样调查中药不良反应的过程中发现，由中药注射剂引起的不良反应占报道总数的72. 27% 。后来 2006 年的“鱼腥草注射液事件” 2008 年的“刺五加注射液事件”、“茵栀黄注射液事件”以及此后 2009 年发生的“双黄连注射液事件”的发生［2］，使人们对中药注射剂的安全性产生了较大质疑，中药注射剂的应用原因以及步骤和质量控制一再成为医学界的研究重点。有人认为中药成分复杂不宜制成注射剂使用; 有人认为中药注射剂完全按照西药的制剂技术生产的，是“中式西药” ; 还有人认为中药注射剂都是提取成分制成的，是化学药。各种不同的观点对中药注射剂的生存和发展造成了极大的干扰，故对中药注射剂进行完善和发展迫在眉睫。

关键词中药注射剂应用不良反应合理用药药剂学

中药注射剂的应用现状近几年来，随着中医中药理念的不断普及以及医学的进步，越来越多的人开始注重中药的使用，中药注射剂是传统医药理论与现代生产工艺相结合的产物，突破了中药传统的给药方式，是中药现代化的重要产物。【4】当前中药注射剂在感染、肿瘤、中风、心血管等危急重症的防治中发挥着重要作用，临床应用广泛，也造就了一批年销售额过亿元的大品种[ 5 ]

正文一、中药注射剂的内涵

中药是指在中医药理论指导下，用于预防、治疗、诊断疾病并具有康复和保健作用的物质，包括中药材、中药饮片、中成药。中药注射剂

( traditional Chinese nedicineinjection， TCMI系指药材经提取、纯化后制成的供注入体内的溶液、乳状液及供临用前配制成溶液的粉末或浓溶液的无菌制剂。［6］我认为，中药注射剂在中成药范畴内，中药注射剂属于中药，又区别于一般所指的中药。

二、中药注射液的分类

根据注射剂制剂的分散标准，其可以分为溶液型注射剂、乳浊型注射剂、混悬型注射剂以及注射用无菌粉末，其中溶液型注射剂与注射用无菌粉末最为常见，而对于需疗效长久或是难溶型药物时多选用乳浊型注射剂、混悬型注射剂。根据临床用药途径分类，又常可分为脊椎腔注射、肌内注射、皮下注射、皮内注射以及最常用的静脉注射。根据病情药效分类，则可分为清热类如双黄连注射剂( Shuanghuanglian injection， SHL) 是治疗风热感冒的常用药物之一，由金银花( 双花) 、连翘、黄芩三味药组成，表里双解、气血两清，具有良好的清热解毒功效【7】，此外还有活血散瘀类如注射用红花黄色素【8】、抗肿瘤类、祛风止痛类以及散结消肿类。如表

1.[9]

三、中药注射剂的不良反应及其原因

中药注射剂通过一系类的工艺研究，改变了中药起效慢、疗程长、杂质多的传统中药剂型特点，但是，其仍然因为组方多而乱，成分复杂难控，而引起多种不可预知的毒性作用，如在郑玉英对 109 种中药注射剂的研究中，就可发现多达 10 种以上的不良反应，且仅过敏反应就达到 43． 12%，而其他中药注射剂中潜在的对呼吸系统、消化系统、循环系统、肝肾脏损害的程度还具有不可估测性。

中药注射剂 ADＲ临床表现及累及系统( 例， %)

累及系统例数所占比例临床表现

皮肤及附件 78 52 皮肤瘙痒、皮疹、荨麻疹

全身性损伤 32 21． 3 寒颤、发热、水肿、过敏、潮红

消化系统 11 7． 4 恶心呕吐、食欲不振、腹泻、便秘

循环系统 8 5． 3 血压升高、胸闷、心悸

呼吸系统 6 4 胸闷、胸憋、呼吸困难

神经系统 5 3． 3 头晕、头痛、烦躁、嗜睡

用药部位 4 2． 7 用药处红肿、疼痛，静脉炎

泌尿系统 4 2． 7 血尿、少尿、蛋白尿

其他 2 1． 3 眼睑炎等

总计 150 100 2. 5 [10]

究其原因,1.在中药和生产工艺方面,中药注射剂多为复方，即使是单味药制剂，其成分也较为复杂，多为蛋白质、多肽、多糖等大分子物质，既具有免疫原性，又具有免疫反应性，增加了ADＲ发生的概率。 2 。患者机体方面老年患者基础疾病多身体功能下降，常伴有多种疾病，长期合并用药，因肝肾功能的减退影响了药物代谢，从而增加了 ADＲ的发生率。 3. 使用方面

中药注射剂 ADＲ的发生临床中一些不合理使用情况有关。( 1) 超剂量或常规大剂量使用:超剂量或高浓度使用中药注射剂，使进入体内的药液浓度过高，超过人体的普遍耐受能力而容易诱发 ADＲ。( 2) 溶媒使用不符合要求: 未按药品说明书中溶媒的规定配药，在临床实际治疗中特殊病患则需要变换溶媒易引发 ADＲ( 3) 合并用药不合理: 由于中药注射剂成分复杂，在与其他药物配伍应用的情况下，况且目前临床尚无中药注射剂配伍禁忌表，易产生配伍变化，影响药物疗效，更易产生 ADＲ。( 4) 中药注射剂总体归属于中药，虽然改变了常规中药剂型及给药方式，但在临床使用上仍应遵循辨证论治的原则。【11】

四、中药注射剂生产工艺及质量标准技术

当前，我国中药注射工艺制备方面仍有很大的缺陷，比如药液中的杂质难以完全除干净，且又不易检出或去除，当通过静脉注射或其他注射给药时，其可以直接跨越皮肤等屏障而进入血液系统并进行全身的循环，从而引起难以预测的不良反应，甚者可产生生命的危险。此外，在质量控制方面，由于中药注射剂成分的难以把握，导致药品的质量就难以进行完全具体的评价，特别是对于那些还没有明确的成分，其质量就更难标准化、具体化。中药注射剂疗效确切，广泛应用于临床，但在中药注射剂的使用过程中普遍存在如下问题: 中药材质量不够稳定，导致中药注射剂的疗效和质量不够稳定，不良反应事件频发;质量标准可控性较差;上市前临床试验存在较大局限性

五、中药注射剂临床配伍问题

临床医生在中医理论知识的上的缺乏，不能辨证用药，导致出现适应证不明确、超剂量、配伍禁忌、溶媒错误等用药不合理现象【12】中药注射剂不能将注射剂功效等同于中药饮片。如中药注射液中三七总皂苷，有活血作用。如饮片中三七素有止血作用，因此不能简单地把血塞通注射液等同于三七的功效，用于止血治疗。临床中药师需要加强与医师沟通，指导其对中药功效的理解，指导其判断中药功效与西医诊断的相同点和区别。[13]例如：引发 ADＲ的中药注射剂涉及活血通络类、扶正补益类和清热解毒类 3 类，其中以活血通络类占比最大，例次数排序居首位的为注射用红花黄色素。活血通络类中药注射剂的功能主治主要为活血化瘀、通络止痛，用于冠心病、心绞痛、脑栓塞、脑血管痉挛、中风偏瘫等。我院骨科及神经内科为重点专科，活血通络类中药注射剂使用频度高，发生不良反应的概率也相应增加。西医师普遍认为，活血通络类中药注射剂可改善循环，未严格按照中医理论进行辨证施治，也未严格按照药品说明书中规定的功能主治用药，存在无指

征用药及超说明书用药现象。In this preclinical study, we demonstrate the tolerance and therapeutic effectiveness of human cultured ASCs in a mouse wound model. The cells were intradermally administered in a skin-protecting and antioxid ant nutrient vehicle, Cytocare? 532, for which the biocompatibility and bioavailability of ASCs in Cytocare? 532 were previously shown [14]. In terms of in vivo tolerance, no impact was noticed on mortality and no infection was observed despite the absence of antibiotics. [15] In the current study, a consecutie material was collected, consising of all

patients who came for the follow-up. [16]部分病例由于病情复杂，存在联合用药，特别是中西药联合应用，建议在续接其他注射剂时给予相应溶剂冲管;同时，应谨慎考虑与中药注射剂的间隔时间以及药物相互作用等问题[7]

六、中药注射剂的未来之路以及改进方案

1 .从药品生产源头抓起据调查，原材料的质量,临床配伍的不合理性，中药注射剂安全性风险可知性差[12]，是导致不良反应的主要原因，因此，在注射剂的生产上，首先应保证中草药、制剂辅料从采购到生产的一条链监督控制，严格遵照 GAP、 GEP、 GMP 的规定，，以最大努力减少由于原辅料的不合格而导致的不良反应。

2．制定全面的、合理的、科学的质量标准，并加以实施力度制定统一、合理、科学的中药注射剂检查标准，并将中药原材料的质量标准加入其中，加大药品生产企业在成药方面的定性鉴别、定量检查以及各种水检、火检、灰分的检查，从强制性实施的制度标准上减少质量不合格的成药的上市。

3 .完善中药注射剂的说明书以及上市后在评价体系完善药品说明书，使患者清楚明白常规的不良反应，以便坐到早发现、早治疗，并且在药品市场中应加重对上市后再评价的体系，以提高产品质量，保证所有人的用药安全。

4 .建立完善药品不良反应监测机制，监督医生的合理用药以及特殊病人的用药情况，从而形成全民的药物评价检测与反馈体制，减少不良用药情况的发生，从而提高中药注射剂的临床疗效。

七、安全应用中药注射剂的对策

在研发环节中要科学筛选中药注射剂组方，重点扶持疗效确切的中药注射剂。加大基础研究力量，完善中药注射剂药理、毒理学评价，为中药注射剂的研发奠定良好的基础。在生产阶段中要完善质量标准、保证原料药质量，更新设备、合理布局、优化厂房结构，确定合理的空调净化级别与换气次数，在保证药品质量的同时加强技术管理、生产工艺和质量标准等研究。在

流通过程中提高药品运输和储存的条件，保证药品质量不受影响，降低影响药品质量在流通环节的风险。不仅要注意过敏反应的发生，而且要注意联合用药的情况。由于中药注射剂多数由西医开方，西医因受专业限制，在使用中药注射剂时无法遵循中医辨证施治的原则用药，可能造成某些药不对证，影响药物疗效，甚至引起药物不良反应的发生，这是今后加强中药注射剂合理应用需要重点关注的问题。[17]由于其成分复杂，与其他药物联合应用容易发生不良反应或者使治疗效果不明显。在实际运作中，充分关注患者利益，避免不良事件对患者造成伤害。５０．００％）和超溶媒类型（３６．８４％）最多见。经χ２检验，是否超说明书对不良事件类型（Ｐ＝０．０４４）与发生时间（Ｐ＝０．０２４）均有影响。与按说明书使用相比，超说明书用药时不良事件发生时间较迟，累及皮肤及附件系统的比例较大。超说明书用药会影响中药注射剂不良事件的发生，临床应用应严格按照说明书要求。【18】开展医院集中监测研究，分析中药注射剂安全性风险、分析相关危险因素，认识不良反应和禁忌症，是完善说明书的重要依据，可促进中药注射剂的合理使用，保障患者的用药安全。[19]通过培训及讲座等形式对医护人员进行中药注射剂方面的教育，一方面使西医师更加重视中药注射剂的说明书及文献的查阅，临床过程中注意应用的指证和联合用药; 另一方面使护理人员在中药注射剂的具体操作过程，严格遵循说明书进行药学护理，减慢静脉滴注的速度，注意过敏、皮疹等反应，两种药物之间进行冲管等措施 ,再者通过医院药学干预能够有效地促进中药注射剂的临床合理应用[20]。。通过对中药注射剂的专项点评和监管，减少不良反应的发生，提高了中药注射剂的临床应用质量和安全性。总之，中药注射剂有其独特的优势，但也存在诸多问题，其中安全性问题是亟待解决的问题之一。影响中药注射剂安全性的因素存在于研发、生产、流通及临床应用等各个环节，只要在每个环节严格把关，提高中药注射剂的产品质量和质控标准，增强医疗机构医护人员应用中药注射剂的安全意识，建立医疗机构安全性监测网络，及时发现、处理不良反应，掌握中药注射剂不良反应规律，中药注射剂的安全性才能提高，才能更好的发挥中药注射剂的作用。

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