产品质量风险管理制度

湖北武当金鼎制药有限公司GMP文件

风险实施预防和控制，以确保产品质量符合顾客要求。

二.范围：适用于组织产品从物料购入至产品销售给客户以及售后服务各环节，对公司产品生产质量影响的风险控制因素策划及实施。

三.职责：研究所、质量部、生产部、技术部、物料部、生产车间、仓库、销售部。

四.正文：

1.药品质量风险管理含义及基本程序

药品质量风险管理是指企业在确定目标的过程中（进行产品研发、生产、销售、使用等生命周期环节），系统科学地将各类不确定因素产生的结果控制在预期可接受范围，以确定产品质量符合要求的方法和过程。

质量风险管理包括的过程：从产品的设计、产品工艺、物料、厂房、设备

到产品的制造，检验和运输、销售。

质量风险管理的基本程序流程图

开始风险管理流程

风险确认

风险分析

风险评价

风险降低

风险接受

输出、风险管理流程的结果

事件回顾

风险评估是风险管理过程的第一步，包括风险识别、风险分析和风险评价。风险识别即系统地利用各种信息和经验来确认工艺、设备、系统、操作等过程中存在的风险，指出会出现的问题在哪里。风险分析是对已经被识别的风险及问题进行分析，进而确认将会出现问题的可能性有多大，出现的问题是否能够被及时发现以及造成的后果。通过分析每个风险的严重性以及发生的可能性，对风险进行深入的描述，确定风险等级。风险评价是指根据预先确定的风险标

准对已经识别并分析的风险进行评价，即通过评价风险的严重性和可能性从而确认风险的等级。可以对风险进行定量描述，即使用0%-100%的可能性数值来表示。另外，也可以对风险进行定性描述，比如高、中、低。

风险控制的目的是将风险降低到一个可以接受的水平。重点可以反映在如下几个问题：风险是否在要以接受的水平上，可以采取什么样的措施来降低风险控制风险和接受风险。

风险审核：在风险管理流程的最后阶段，应该对风险管理程序的结果进行审核，尤其是对那些可能会影响到原先质量管理决策的事件进行审核。风险管理是一个持续性的质量管理程序，应当进行阶段性审核检查的机制，审核频率应当建立在相应的风险水平之上。

风险沟通：在风险管理程序实施的各个阶段，决策者和相关部门应该对进行的程度和管理方面的信息进行交换和共享，即进行风险沟通。通过风险沟通能够促进风险管理的实施，使各方掌握更全面的信息从面调整或改进措施及效果。

2.质量风险管理在生命周期中的应用

2.1 生命周期准备阶段的质量风险管理

质量风险管理在生命周期的第1～2阶段，是新设施、设备、产品、工艺和技术，或者工艺和产品变更等项目的启动阶段。在这个阶段，在提出项目概念，准备项目开发计划和验证计划的同时，应当考虑建立初步的项目质量风险管理流程，并对以下问题进行风险管理：

2.1.1 通过风险分析确定是否进行项目供应商审计，确定审计的频率和范围。

2.1.2 项目可行性风险分析（资金、人员、设备、时间、保障措施等）。

2.1.3 由变更引发的项目的风险管理：评估厂房、设备、物料、生产工艺的变

更后进行技术转让时对产品质量的影响；确定实施变更时，所需要采取的适当措施，如再验证，补充监测等；评估变更对最终产品有效性的影响。

2.2 开发阶段的质量风险管理

项目生命周期的第3～4阶段，是项目的设计、开发阶段，主要包括对用户需求进行确认和实施相应的开发方案。应该对项目确定的需求和制定的具体措施进行风险评估，确认可能发生的风险及其危害程度，并在项目批准和执行前提出降低风险的措施。

例如：

2.2.1 在进行产品设计和工艺设计时，应从以下方面进行考虑：加强对产品性能的了解，如物料属性（粒径分布、水分、流动性）、操作选项和工艺参数；评估原料、溶剂、原料药、赋形剂或包装材料的关键属性；建立适当的质量标准和生产控制标准；降低质量参数的变化；减少产品和物料缺陷；减少生产缺陷；减少人员的失误；评估工艺放大和技术转让时是否需要进行补充试验（如生物等效性试验，稳定性试验等）。

2.2.2 在设计厂房和车间时，应从以下方面进行考虑：物料和人员通道；减少污染；蚊虫的控制措施；预防混淆；开发设备和密闭设备；确定设备和容器中与产品相接触部分的合适材质（如不锈钢等级、垫片和润滑剂的选择）；确定适当的公用工程系统（如蒸汽、能源、压缩空气、供热、通风和空调净化系统、水系统等）；确定辅助设备合适的预防性维护措施（如必要条件的库存需要）；对产品进行保护使其免受环境危害，包括化学、微生物和物理危害(如确定适当的衣服和卫生设施)；保护环境（如人员、潜在的交差污染）使其免受所生产产品的相关危害。

2.2.3 计算机系统的设计方面，应确定系统配置、验证的程度，如关键性参数

的确定；需求和设计的选择；代码审查；检测的程度和检测方法；电子记录和签名的可靠性。

2.2.4 包装设计：包装的可靠性；标签的清晰度等。

而对于那些已经存在的工艺、产品、设备设施等，当发生了影响质量的变更时，应考虑进行正式的风险评估。

2.3 项目测试阶段的质量风险管理

在项目生命周期的第5阶段，是进行项目接收测试和进行风险控制的阶段，执行降低风险的措施并确认这些措施的结果，确认风险消除或者降低到了能够接收的标准，基于风险控制的结果做出项目是否放行的决策。以下是一些风险控制的措施和对这些措施的风险管理内容：

2.3.1 确认/验证，采用最差情况来确定验证活动的范围和程度（分析方法、工艺、设备和清洗方法等）。

2.3.2 取样过程和监测，评估过程控制的频率和程度，说明在进行参数放行和实时放行时应用工艺过程分析技术的合理性。

2.3.3 制定SOP和指导性规程，确定文件的必要性和内容。

2.3.4 制定预防性维护和校准计划。

2.3.5 制定培训计划，确定培训频率、范围、有效性以及判断员工接受培训的能力，是否能够可靠地完成操作。

2.3.6 制定防护计划，确定防护措施和防护用品。

2.3.7 制定应急计划，针对潜在风险提出相应的预案和报警限度。

2.4 项目运行阶段的质量风险管理

在项目生命周期第6～8阶段（项目的运行阶段），应考虑按照GMP的原则结合以下内容进行风险审核或实施风险管理：

2.4.1 年度产品回顾，对数据的趋势进行选择、评估和分析。

2.4.2 偏差、OOS(检验结果超标)和技术投诉的调查，确定潜在原因和整改措施。

2.4.3 环境检测的回顾，对监控数据进行分析，用于评估是否需要进行在验证或改变取样方法等。

2.4.4 稳定性试验，确定储存条件和运输条件的偏差对产品质量带来的影响。

2.4.5 GMP审查（内部/外部），帮助进行资源配置，制定检查计划、检查频率和检查强度，确定后续管理的必要性。

2.4.6 变更对验证状态的影响，评估再验证的内容、程度和范围。

2.4.7 药物安全监督，确定不良反应和事件的报告机制和有效性。

2.4.8 文件（SOP等）变更，促进文件规程的持续改进。

2.4.9 供应商管理，对供应商和合同制造商的全面评估（审计，质量协议等）。

3.质量风险管理工具的使用

3.1 危害分析和关键控制点（HACCP）

3.2 事故分析树（FTA）

3.3 失效模式和影响分析（FMEA）

3.3.1 FMEA应用分析流程：FMEA是一组系列化的活动，包括找出产品、过程中潜在的失效模式；评估各失效模式可能造成的影响及其严重程度；分析失效发生的原因及其发生的可能性；评估失效发生时的难检度；根据风险顺序数综合分析，确定应重点预防、控制的项目；制定预防、改进措施，明确措施实施的相关职责；跟踪、验证。如下图：

3.3.2 FMEA分析表格(见SOP-ZL-153)

在项目的运行阶段，如果风险控制和审核的结果不能被接受，应该重新进行风险评估以识别新的风险或者未曾评估过的因素。在运行阶段发生某些变更可能会启动新一轮的风险管理流程。当某个风险不被接受或者风险控制措施不能有效控制风险，则终结项目生命周期。

附：口服固体制剂生产过程质量风险点管理示意图

生产流程

物料物料管理并避免混乱

配料物料及称量准确，避免交叉污染，确保效期前使用

制粒工艺验证，设备验证/清洁，仪表在校验期内，投料准确

参数设定与生产记录设定值一致，清场管理

压片工艺验证，设备验证/清洁，仪表在校验期内，投料准确

（包衣）参数设定与生产记录设定值一致，清场管理

工艺验证，设备验证/清洁，仪表在校验期内，投料准确

初级包装参数设定与生产记录设定值一致，清场管理，密封完整，初

级包装信息正确

工艺验证，设备验证/清洁，仪表在校验期内，投料准确

次级包装参数设定与生产记录设定值一致，清场管理，包装完整正确

与注册信息相符

分析方法验证，样品/标准品管理，仪器验证/校验，数据及时

产品检验准确完整

产品放行生产检验记录完整正确，产品相关的变更实施与

偏差调查均已完成