康普瑞汀磷酸二钠的抗血管生成作用

肿瘤血管生成和抗血管生成治疗癌症的机制

肿瘤血管生成和抗血管生成治疗癌症的机制主要研究者 Yihai Cao MTC 卡罗林斯卡学院总目标：我们研究项目的目标是研究肿瘤血管生成的复杂机制。通过了解病理性肿瘤血管生成的机制，我们希望能攻克血管来明确新的治疗靶点，优化当前治疗癌症的抗血管生成疗法，确定可靠的生物标记来指导这些新药的临床意义。因此，我们的研究目的本质上是翻译性质的并且与临床相关，如果成功，这个项目将造福数百万癌症患者。具体目标： 1.研究在肿瘤生长与转移过程中血管和淋巴管生成的机制 2.研究抗血管生成药物的耐药机制和优化抗血管生成疗法 3.确定脱靶肿瘤为抗血管生成治疗的潜在有利部位 4.研究肿瘤血管和促进肿瘤生长转移的间质组织之间的作用背景和理由血管生成,就是新血管从现有的血管生长的过程，它对胚胎发育、女性生殖、伤口愈合、肿瘤生长和转移、慢性炎症、肥胖、糖尿病并发症和眼科疾病都至关重要[1]。1971年,Judah Folkman提出一个新概念,将抑制肿瘤血管生成作为治疗癌症的新策略[2]。经过40年该领域的研究后，临床前和临床数据提供了可靠的证据，证明抗血管生成疗法是治疗恶性和非恶性肿瘤有效合理的方法。如今，一些基于抗血管生成原理的靶向药物主要包括贝伐单抗，舒尼替尼，和索拉非尼，它们已结合传统疗法如化疗，成为人类肿瘤一线治疗手段的关键部分[3] 。此外，抗血管生成药物已被成功用于眼科疾病的治疗，比如老年性黄斑变性[ 4 ]。在癌症领域，尽管抗血管生成药物结合化疗的联合疗法能显著的提高各类癌症患者的生存率，但是抗血管生成疗法治疗大多数类型的癌症包括直肠癌、肺癌和乳腺癌的临床效果仍然不理想，只有少数癌症患者(大约30%)受益[5]。大量临床相

肺癌血管生成以及抗血管生成治疗(一)

肺癌血管生成以及抗血管生成治疗(一) 【摘要】肺癌与其它实体瘤一样，其发生、发展和转移均依赖于血管生成，当肿瘤直径达到一定大小时，就会启动“血管生成开关”，促进新的血管生成，以保证肿瘤生长的血供需要。肺癌血管生成是一个极其复杂的过程，受多种正性和负性血管生成因子的调控。因此，抑制血管生成过程中关键步骤阻断肿瘤血管生成，从而切断肿瘤的营养来源和迁移通道，已成为近年来癌症治疗的新策略。本文就近年来此领域的最新研究进展做一综述。【关键词】肺癌血管生成抗血管生成肺癌（Lungcancer）是最常见的恶性肿瘤之一，严重威胁着人类的生命和健康，它已经成为全世界癌症死亡的最主要原因之一。1971年，Folkman等提出了肿瘤生长依赖于血管生成的假说，他认为一些来源于肿瘤细胞的化学信号可以通过打开“血管生成开关”而使肿瘤从静止期转换到快速生长期。静止期的肿瘤没有血管生成，肿瘤直径被限制在大约0.2mm-2mm，如果超过这一时期，肿瘤细胞就可以作用于周围的血管，引起血管扩张、扭曲、通透性增加，从而引起血管的发芽。许多研究都表明血管生成对肺癌的发生起着非常关键的作用，而且癌前病变或者肺癌早期也存在微血管密度的增加1]，后者是非小细胞肺癌术后预后非常重要的一个指标，因此针对血管生成治疗肺癌很可能成为一种非常有效的方法。一肺癌血管生成调控 1.VEGF血管内皮生长因子（vascularendothelialgrowthfactor，VEGF）家族是一个以二硫键或非共价键连接的同源二聚体的糖蛋白，目前所知的VEGF家族成员包括：VEGF-A（VEGF），VEGF-B，VEGF-C，VEGF-D，VEGF-E和胎盘生长因子（PIGF）。其中VEGF被证明是内皮细胞特有的一种生长因子，在血管生成中起到非常重要的作用2]。VEGF为低氧诱导的生长因子，分子质量为34～46Ku，由于其mRNA拼接不同，其有五种形式：VEGF121，VEGF145，VEGF165，VEGF183，VEGF189，VEGF206，其中以VEGF165较为常见，而且生物学活性最强。VEGF和其两个高亲和力受体VEGFR-1或者Flt-1（Fms-liketyrosinekinase），及VEGFR-2或者Flk-1（Fetalliverkinase）/KDR（kinaseinsertdomain-containingreceptor）结合，结合以后其受体通过自身二聚化、磷酸化激活而介导信号转导。VEGF可以使血管床的通透性增加，促进内皮细胞分裂、增殖、迁移和运动，刺激新生毛细血管生成，协助肿瘤细胞进入脉管系统，促进肿瘤侵袭转移。 2.EGFR表皮生长因子受体（epidermalgrowthfactorreceptor,EGFR）是ErbB家族成员之一，分子量为170kDa，是一种跨膜糖蛋白，由细胞外区、跨膜区和细胞内区构成。EGFR通过细胞外区结合特异性的配体诸如EGF、TGF-α等而被激活，配体与EGFR结合导致细胞内区的自动磷酸化，以及细胞内酪氨酸激酶活性的激活。酪氨酸激酶磷酸化常伴随下游信号传导蛋白分子的激活，介导下游不同信号通路，比如ras–raf–MAPK，STAT，PI3K–Akt等通路的激活，从而引起肿瘤细胞的增殖、扩散转移及凋亡的抑制。 3.蛋白水解酶与血管生成和肿瘤生物学行为有关的蛋白水解酶主要有基质金属蛋白酶（matrixmetalloproteinase,MMP）、纤维蛋白溶酶原激活物（plasminogenactivator,PA）、尿激酶型纤溶酶原激活物（urokinasetypeplasminogenactivator,uPA）和组织金属蛋白酶抑制物（tissueinhibitorofmetalloproteinase,TIMP）等。MMP家族成员众多，但以间质胶原酶(MMP1)、明胶酶A（MMP2）、基质分解素–1（MMP3）和明胶酶B（MMP9）最为常见。MMP参与细胞外基质的降解，促使内皮细胞的迁移，血管生成，并在肿瘤的侵袭性生长和转移方面，发挥了至关重要的作用3]。纤维蛋白溶酶原激活物除与MMP的作用基本一致外，尚有促进VEGF、bFGF和TGFβ的血管生成调节作用。TIMP能促进细胞增殖，但对血管内皮细胞的迁移和新生血管的生成有抑制作用。 4.COX-2环氧合酶（Cyclooxygenase,COX）是催化花生四烯酸生成前列腺素和血栓戊烷的关键酶，它包括两种异构体COX-1和COX-2。COX-1在所有的细胞内几乎都持续表达，并且在许

抗血管生成治疗在肝癌介入治疗中作用要点

抗血管生成治疗在肝癌介入治疗中的作用肝癌是常见的富血管性肿瘤，在我国发病率和死亡率均极高，严重危害人们的健康。目前在我国很大一部分肝癌在就诊时因肿瘤体积大，不能外科手术，经肝动脉化学性栓塞（TACE）是其首选的治疗方法[1，2]，但TACE的疗效并不令人满意。影响TACE的疗效的因素很多，其中TACE后肿瘤的侧枝血管形成是重要因素之一，栓塞术后肿瘤的侧枝血管形成越快、越多，介入治疗的难度就越大，肿瘤易复发和转移，预后差[3，4]。TACE后肿瘤的侧枝血管形成是肿瘤血管生成的结果。现就肿瘤血管形成的机理、抗血管生成抑制剂的研究现状、肝癌TAE 术与血管生成的关系及其治疗对策作一综述。 1、肿瘤的生长与血管生成：血管生成(angiogenesis)是从已存在的微血管上芽生出新的毛细血管过程。实体肿瘤生长经历了两个时期：在肿瘤直径小于2～3mm的时候，肿瘤无需新生血管，肿瘤细胞是通过组织间液获取从毛细血管渗透的营养物质，排泄代谢产物，并进行氧气交换，此时称为血管前期[5，6]。在此期促血管生成因子(angiogenesis activators)和血管生成抑制因子(angiogenesis inhibitors)处于动态的平衡。随着肿瘤细胞的进一步增殖，肿瘤出现缺氧、PH值升高、NO升高等微环境的变化[5]，刺激肿瘤细胞和宿主细胞产生促血管生成因子，并下调血管生成抑制因子，打破了二者在肿瘤局部组织的平衡，从而启动了血管生成。当肿瘤有血管生成时，肿瘤可呈指速加速增大，并且获得转移能力，称血管期[7，8]。肿瘤血管生成有多种因子参与，其过程为[5-10]：①肿瘤组织在缺血缺氧等因素的作用下产生一些可溶性的促血管生成因子，如血管内皮细胞生长因子(VEGF)、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)等。②毛细血管内皮层下基底膜降解和血管周围细胞外基质的重塑。在此期原有的血管充血，通透性增高，细胞连接松弛，基底膜被多种消化酶消化而溶解断裂，形成间隙。此过程有多种水解酶参与，如肝素酶、组织蛋白酶B、D，纤溶酶，纤溶酶原激活剂，弹性蛋白酶和基质金属蛋白酶等。③内皮细胞迁移和增殖。此期内皮细胞大量增殖，穿过原有血管的细胞间隙到达血管周围组织，形成管状由内皮细胞构成的血管芽。④新生血管形成。新形成的血管芽吻合成襻，周皮细胞和成纤维细胞合成基底膜，覆盖血管芽。新形成的小血管逐渐分化成小动脉和小静脉，与原有的血管形成完整的血管网。在血管期除肿瘤细胞分泌的生长因子刺激自身生长以外，新生的血管能通过旁分泌作用使血管内皮细胞产生生长因子刺激肿瘤细胞生长，使肿瘤长至临床可见的地步。同时由于血管基底膜破坏，肿瘤细胞容易进入血管内形成远处转移。 2、肿瘤的转移与血管生成：肿瘤的转移是一个复杂的、多步骤的过程，一般分为[11]：①肿瘤细胞从原发灶脱落；②降解细胞外基质及血管基底膜，迁徙、浸润并粘附于血管内皮细胞；③进入循环系统，随血液流至远处血管壁；④透过血管壁，侵入细胞外基质，形成转移灶。上述各步骤几乎都与血管生成的过程有关，表现在以下几个方面：①肿瘤血管增多为转移提供了条件；②在血管生成过程中，细胞外基质的降解、血管基底膜的通透性增加、血管内皮间隙增大等均对肿瘤细胞的脱落、迁徙、侵入血管有利[12]；③转移灶的生长亦有赖于血管生成。 3、与肿瘤血管生成有关的主要因子及作用：参于肿瘤血管生成的因子很多，有些是促进血管生成，有些是抑制血管生成，还有些因子起调控作用。现将几种主要的与肿瘤血管生成有关的因子介绍如下：

肿瘤抗血管生成药物的毒副反应及其机理-综述

文献综述肿瘤抗血管治疗相关的毒副反应及其机制的探讨大量分子靶向药的临床应用,使肿瘤患者，特别是晚期肿瘤患者，可以选择比化疗药物疗效有优势,而且毒副作用更小的药物。但是，任何药物都不是万能的，许多靶向药物也具有或多或少的副作用，而且很多副作用产生的机理需要临床医生去掌握。本文就临床常见的抗血管生成的分子靶向药物，如贝伐单抗（Bevacizumab，Avastin），舒尼替尼（sunitinib malate, SU11248, 索坦）和索拉菲尼（sorafenib，BAY 43-9006，多吉美），范德他尼ZD6474、V andetanib)，沙利度胺（thalidomide）, 雷利度胺（lenalidomide）等药物的常见毒副反应及其可能的机制做一概述。 1、凝血功能紊乱：出血和血栓人体正常血管内皮具有保持血管完整性，维持正常凝血和抗凝的功能。然而，一些炎症（如直接或者间接由肿瘤细胞引起的炎症）可能打乱这一平衡，使之向血栓形成前的状态发展。而在微血管内部，内皮细胞功能的破坏可能打乱促凝和抗凝之间的平衡，从而影响血管的完整性和血液的流动。一项包含12617例患者的荟萃分析发现，在所有实体瘤的患者中，不同严重程度出血事件的发生率为30.4% ，其中严重出血事件的患者为3.5%。然而，使用贝伐单抗的患者，与对照组相比，发生出血事件的相对危险度(RR)是2.48 。而RR也与贝伐单抗的剂量成正比，每周剂量5mg和2.5 mg的患者，其相对危险度分别为3.02和2.01。严重出血的风险也增加（RR=1.91）[1]。1级鼻出血是贝伐单抗引起的最常见的出血事件。在舒尼替尼治疗的晚期转移性肾癌患者中，轻微的鼻出血和和其它部位的出血事件发生率为26%[2]。另外，很多抗血管生成的药物的使用过程中，都发生了一定比例的静脉血栓事件。如在对沙利度胺治疗多发性骨髓瘤的研究中，有学者报道了7%-34%的血栓发生率[3-4]; 而在贝伐单抗的临床应用中，也报导静脉血栓和动脉血栓事件的报道[5-7]。一项荟萃分析发现：在使用贝伐单抗的患者中，不同程度的血栓事件发生率以及重度血栓事件的发生率分别为11.9%和6.3%，其中包括致死性血栓事件[8]。对于年龄超过65岁，既往发生过血栓事件的患者，使用贝伐单抗发生动脉血栓事件的风险

晚期NSCLC抗血管生成药物的治疗--推荐意见更新CSCO 2020

晚期NSCLC抗血管生成药物的治疗--推荐意见更新CSCO 2020 肺癌是目前我国乃至全世界致死率最高的恶性肿瘤之一。2018 年我国约有 77.4 万的新增肺癌病例，约有 69 万人死于肺癌。非小细胞肺癌（NSCLC）是肺癌中最常见的组织学类型，占比超过 80%。在驱动基因阴性NSCLC 治疗决策演变的过程中，抗血管生成药物一直处于十分重要的位置。在2020 年CSCO 学术年会上，来自上海交通大学附属胸科医院的储天晴教授和大家分享了「晚期NSCLC 抗血管生成药物的治疗专家共识」-- 推荐意见更新。主要就三大类抗血管生成药：抗VEGF/VEGFR 的大分子单抗，小分子多靶点抑制剂以及重组人血管内皮抑素的推荐使用意见进行了梳理。抗血管生成药物用于晚期NSCLC 的临床证据及推荐意见更新由于药物可及性及临床适应症的限制，故今年指南更新与既往证据级别推荐相比采用了与CSCO 统一的等级推荐，I 级推荐主要为普适性的诊治措施。

晚期NSCLC 一线治疗及一线后维持治疗一线治疗主要更新要点： ①对于驱动基因突变阴性，PS 0-1 分的晚期非鳞NSCLC 患者，推荐阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗、卡铂及紫杉醇方案作为一线治疗选择（II 级推荐，1A 类证据，新增）。 ②有EGFR 敏感型突变的晚期非鳞NSCLC 患者中，贝伐珠单抗联合其他TKI（吉非替尼）可作为一线治疗选择（II 级推荐，2B 类证据，新增）。 ③ EGFR 敏感突变经TKI 治疗发生疾病进展后，且无证据提示T790M 突变的患者，或伴T790M 突变经奥希替尼治疗失败后的患者排除其他靶向药物治疗机会后，推荐使用阿替利珠

血管生成素：抗血管生成药物的新靶点

血管生成素：抗血管生成药物的新靶点生意社11月7日讯阿瓦斯丁是目前市场上抗血管生成生物药物的典范，该人源化单克隆抗体靶向作用于血管内皮生长因子。尽管美国食品药品管理局最近撤销了阿瓦斯汀治疗乳腺癌的适应证，但此药在世界各地仍广泛用于治疗大肠癌、脑癌、肺癌和肾细胞癌。而且，抗血管生成药物也可用于其他疾病的适应证，例如，雷珠单抗是 1

一种来自于贝伐单抗的单克隆抗体片段，已被批准用于治疗湿性年龄相关性黄斑变性。拜耳和Regeneron公司联合开发的湿性AMD药物Eylea，也是一种VEGF受体1和2的胞外结构域融合人IgG1的Fc部分组成的重组融合蛋白。随着对抗血管生成药物研究的不断深入，科学家发现，血管生成素有望成为抗血管生成药物的新靶点。血管生成素途径受到关注开发更安全和更有效的抗血管生成药物一直是制 2

药行业努力的方向。血管生成素途径近年来受到越来越多的关注，有望改变VEGF通路已作为重要靶点的现状。对几种血管生成素家族成员的研究已经确定，血管生成素1和血管生成素2与其酪氨酸蛋白激酶受体TIE-2已成为研究热点。血管生成素-TIE通路被认为是一个特别有吸引力的治疗干预系统，因为其重要性不仅表现在对血管生成和血管内环境稳定上，同时也是血管生成和炎症通路的重要环节。 3

ANG-1和ANG-2是TIE-2受体酪氨酸激酶的功能性配体。ANG-1表达于许多类型的细胞，如周皮细胞、平滑肌细胞和成纤维细胞，作为TIE-2激动型配体。ANG-1介导的TIE-2激活可导致血管内皮细胞通透性和血管发育稳定性下降。另外，ANG-2由血管内皮细胞表达，可阻断ANG-1介导的TIE-2激活，作为TIE-2的拮抗剂发挥作用。ANG-2上调与不同类型的癌症转移和恶化相关。而且，血管生成疾病都发现了ANG-2上调的现象。 4

抗血管生成靶向药物治疗腹水研究进展

---------------------------------------------------------------最新资料推荐------------------------------------------------------ 抗血管生成靶向药物治疗腹水研究进展【ANTICANCER RESEARCH】抗血管生成靶向药物治疗腹水研究进展 2019-12-26 医加加编译 NCI 恶性腹水的定义是：液体和肿瘤细胞积存在腹腔中。恶性腹水的病理和生理学特征：恶性腹水中有粘附肿瘤细胞和非粘附肿瘤细胞。粘附肿瘤细胞有间叶细胞的特征，非粘附细胞有上皮细胞的特征，表达上皮细胞粘附分子和细胞角蛋白。小鼠腹腔内注射入粘附细胞和非粘附细胞，结果发现注射非粘附细胞的小鼠在 12-14 周内发展成恶性腹水，而注射粘附细胞的小鼠20 周内也没有出现肿瘤细胞。有研究发现非粘附上皮细胞可以增加肿瘤干细胞 mRNA 的表达。因此，针对腹水里上皮细胞的靶向药物有可能使患者获益。这也就解释了卡妥索单抗为什么可以治疗卵巢癌，因为它可以选择性的杀死上皮肿瘤细胞。恶性腹水的探索：上皮卵巢癌是世界第八大妇科恶性肿瘤，在发达国家上皮卵巢癌是妇科肿瘤引起死亡的主要原因。主要特征是肿瘤扩散到腹腔，引起恶性腹水，并且在早期患者没有明显的症状。世界范围内每年大约有 20 万新发病例，因为诊断时患者已处于 1/ 5

晚期，每年有 12 万人死亡。大约 70%的初诊患者在 III 期或 IV 期。大部分病人会出现腹部、胃肠道、尿道或骨盆的疼痛，这些症状很少能引起临床医生的注意，这也就导致发现时已是晚期。关于卵巢癌的亚型，大约有 90-95%的卵巢癌是腺癌，卵巢腺癌是一种快速侵袭性的恶性肿瘤。目前，手术是一种标准治疗方法，辅助以卡铂、紫杉醇治疗。与原发腹膜癌或输卵管癌治疗方法一样。但是大部分病人最后都会发展成耐药。因此就需要探索新的治疗方法，手术联合辅助化疗大约能延长患者 30%的 OS。恶性腹水不仅在卵巢癌中常见，其他种类的实体瘤也易发生。治疗卵巢癌恶性腹水的方法还没有达成专家共识。根据 NCI 的意见，恶性腹水的定义是：液体和肿瘤细胞积存在腹腔中。另外还有高水平的乳酸脱氢酶，表明肿瘤细胞具有高度的增殖能力并引起疾病快速进展。复发的卵巢癌患者中大约 10%的是由恶性腹水引起的。传统的恶性腹水治疗方法包括：限盐、利尿、放射性同位素、穿刺和分流，然而这些方法会引起明显的毒副反应。像肿瘤药一样，恶性肿瘤细胞也会扩散到腹腔，恶性肿瘤在腹