药品生产质量管理规范标准

优良的生产实践(GMP) (2)

一．GMP历史 (2)

二、GMP分类 (4)

三、GMP三大目标要素 (5)

四、GMP的基本原则 (6)

药品生产质量管理规范（1998年修订） (7)

第一章总则 (7)

第二章机构与人员 (7)

第三章厂房与设施 (8)

第四章设备 (9)

第五章物料 (10)

第六章卫生 (11)

第七章验证 (12)

第八章文件 (12)

第九章生产管理 (13)

第十章质量管理 (14)

第十一章产品销售与收回 (14)

第十二章投诉与不良反应报告 (14)

第十三章自检 (15)

第十四章附则 (15)

药品生产质量管理规范附录 (15)

一、总则 (15)

二、无菌药品 (17)

三、非无菌药品 (18)

四、原料药 (19)

五、生物制品 (19)

六、放射性药品 (22)

七、中药制剂 (23)

药品GMP认证管理办法 (24)

第一章总则 (24)

第二章认证申请 (25)

第三章资料审查与现场检查 (25)

第四章审批与发证 (25)

第五章监督管理 (26)

第六章附则 (26)

药品GMP认证工作程序 (26)

1、职责与权限 (26)

2、认证申请和资料审查 (26)

3、制定现场检查方案 (27)

4、现场检查 (27)

5、检查报告的审核 (27)

6、认证批准 (28)

药品GMP认证检查评定标准( 试行) (28)

一、检查评定方法 (28)

二、药品GMP认证检查项目 (28)

优良的生产实践(GMP)

在国际上，GMP已成为药品生产和质量管理的基本准则，是一套系统的、科学的管理制度。实施GMP，不仅仅通过最终产品的检验来证明达到质量要求，而是在药品生产的全过程中实施科学的全面管理和严密的监控来获得预期质量。实施GMP可以防止生产过程中药品的污染、混药和错药。GMP是药品生产的一种全面质量管理制度.

当今时代，竞争愈来愈激烈，产品质量是各个制药企业恪守的、苦心经营的竞争法宝。而GMP提供了保证药品质量的制药企业的基本制度.

一．GMP历史

GMP是英文名Good Manufacturing Practices for Drugs或者Good Practice in the Manufacturing and Quality Control of Drugs的缩写。GMP可以直译为“优良的生产实践”；当然这里我们主要指的是药品的生产。食品、化妆品等也应参照GMP进行生产，那就是“for Food'’、“for Cosmetic”。由于“GMP'’已像“TV'’等外来词缩写习惯应用．除官方文件外，大家已约定俗成，成为国际间通用词汇。

我国的GMP全称为“药品生产质量管理规范”。国家药品监督管理局1999年6月18日颁布《药品生产质量管理规范(1998年修订)》。GMP是人类社会科学技术进步和管理科学发展的必然产物，它是适应保证药品生产质量管理的需要而产生的。GMP起源于国外，它是由重大的药物灾难作为催生剂而诞生的。

回顾20世纪医药方面的重大发明，有阿司匹林、磺酰胺、青霉素、胰岛素、避孕药等代表药物具有划时代的意义，它们在人类医疗保健方面发挥了重大作用：可是人们在认识药物的不良反应方面也付出了重大的代价。

磺酰胺(SN)是第一个现代化学疗法化合物。1935年生物学家格哈特．多马克发观了其抑菌特性。红色百浪多息作为磺酰胺的前体物也曾应用于临床10多年.1937年在美国田纳西州有位药剂师配制了磺胺酏剂，结果引起300多人急性肾功能衰竭，107人死亡。究其原因系甜味剂二甘醇在体内氧化为草酸中毒所致，：美国为此于1938年修改了《联邦食品药品化妆品法》（Federal Food，Drug，Cosmetic Act)。再次修改此法是1962年，那是因为在世界上发生了20世纪最大的药物灾难——“反应停”事件.

20世纪50年代后期原联邦德国格仑南苏制药厂生产了一种声称治疗妊娠反应的镇静药Thalidomide(又称反应停、沙利度胺、肽咪哌啶酮)。实际这是一种100%的致畸胎药。该药出售后的6年间，先后在原联邦德国、澳大利亚、加拿大、日本以及拉丁美洲、非洲的共28个国家，发现畸形胎儿12000余例(其中西欧就有6000～8000例，日本约有1000例)。患儿无肢、短肢、肢间有蹼、心脏畸形等先天性异常，呈海豹肢畸形(phocornelia)。目前尚有数千人存活，给社会造成很大的负担。反应停的另一副作用是可引起多发性神经炎，约有1300例。造成这场药物灾难的原因，一是“反应停”未经过严格的临床前药理实验，二是生产该药的格仑南苏制药厂虽已收到有关反应停毒性反应的100多例报告，但都被他

们隐瞒下来。在17个国家里，反应停经过改头换面隐蔽下来，继续造成危害。例如日本直到1963年才停用反应停，造成很大的灾害；；电影《典子>便是—个受害者的真实写照。这次畸胎事件引起公愤，患儿父母联合向法院提出控告.被称为"20世纪最大的药物灾难”。厂家原先夸张性的宣传，遭到舆论的抨击,迫使一些国家的政府部门不得不加强对上市药品的管理。这家药厂因反应停事件而声名狼藉不得不关闭。

美国、法国、捷克斯洛伐克等少数国家幸免此灾难.美国吸取了1938年磺胺醑剂事件的教训，没有批准进口“反应停”。当时的FDA(食品药品管理局,Food and Drug Administration)官员在审查该药时发现缺乏足够的临床试验数据而拒绝进口。从而避免了此次灾难。仅仅由于私人从国外携药，只造成9例畸形儿。但此次事件的严重后果在美国引起了不安，激起公众对药品监督和药品法规的普遍兴趣，并最终导致了国会对<食品\药品和化妆品法》的重大修改。1962年的修正案明显加强药品法的作用,具体有以下三个方面：

(1)要求制药企业不仅要证明药品是有效的，而且要证明药品是安全的

(2)要求制药企业要向FDA报告药品的不良反应。

(3)要求制药企业实施药品生产和质量管理规范。

按照修正案的要求，美国国会于1963年颁布了世界上第一部GMP, GMP最初是由美国坦普尔大学6名教授编写制定的，经FDA官员多次讨论修改,在美国,经过几年实施GMP，确实收到实效。1967年世界卫生组织(the World Health Organization,WHO)在出版的《国际药典》(1967年版)的附录中进行了收载：1969年第22届世界卫生大会WHO建议各成员国的药品生产采用GMP制度，以确保药品质量和参加“国际贸易药品质量签证体制” (Certificat－ion Scheme On the Quality Of Pharmaceutical Products Moving in

International Commerce，简称签证体制)。1973年日本制药工业协会提出了自己的GMP，1974年日本政府颁布GMP，进行指导推行。1975年11月WHO正式公布GMP,1977年第28届世界卫生大会时WHO再次向成员国推荐GMP，并确定为WHO的法规.GMP经过修订后，收载于《世界卫生组织正式记录》第226号附件12中. WHO提出的GMP制度是药品生产全面质量管理的一个重要组成部分，是保证药品质量，并把发生差错事故、混药、各类污染的可能性降到最低程度所规定的必要条件和最可靠的办法,1978年美国再次颁行经修订的GMP。1980年日本决定正式实施GMP.

此后，英国、日本及大多数欧洲国家开始宣传、认识、起草本国的GMP,欧洲共同体委员会颁布了欧共体的GMP。到1980年有63个国家颁布了GMP.目前,已有100多个国家实行了GMP制度。随着社会的发展，科技的进步，各国在执行GMP的过程中不断地对其进行修改和完善，并制订了各项详细规则和各种指导原则,如英国1985年已经出版第四版GMP指南，对实施GMP作出具体规定。日本也不断修改GMP,对各条款作出详细规定，并对药厂按GMP自检要求也予以详细规定.1988年日本政府制定了原料药GMP，1990年正式实施。

WHO在1990年对GMP修订后，1992年再次修订，其包括以下四方面内容:

(1)导言、总论和术语介绍了GMP的产生、作用和GMP中所使用的术语

(2)制药工业中的质量管理宗旨和基本要素。这一部分包括QA, GMP, QC, 环境和卫生、验证、用户投诉、产品收回、合同生产与合同分析、自检与质量审查、人员、厂房、设备、物料和文件共14个方面。

(3)生产和质量控制这部分包括生产、质量控制两项内容.

(4)增补的指导原则包括灭菌药品及活性药物组分(原料药)的GMP。

GMP在我国是20世纪70年代末随着对外开放政策和出口药品的需要而受到各方面的重视，并在—些企业和某些产品生产中得到部分的应用。1982年由当时负责行业管理的中国医药工业公司制订了《药品生产管理规范(试行本)》。1985年经修改,由原国家医药管理局作为《药品生产管理规范》推行本颁发；由中国医药工业公司等编制了《药品生产管理规范实施指南》（1985年版)，于当年12月颁发。1988年卫生部颁布《药品生产质量管理规范》，以后又进行修订，颁布了1992年修订版。1992年中国医药工业公司等

颁布了修订的《药品生产管理规范实施指南》。

随着GMP的发展，国际间实施了药品GMP认证。我国卫生部1995年7月11日下达卫药发(1995)第53号文件“关于开展药品GMP认证工作的通知”。药品GMP认证(certification)是国家依法对药品生产企业(车间)和药品品种实施药品GMP监督检查并取得认可的一种制度，是国际药品贸易和药品监督管理的重要内容，也是确保药品质量稳定性、安全性和有效性的—种科学的、先进的管理手段。同年，成立中国药品认证委员会(China Certification Commitree for Drugs，缩写为CCCD)。

1998年国家药品监督管理局成立后，建立了国家药品监督管理局药品认证管理中心，并于1999年6月18日颁发了《药品生产质量管理规范(1998年修订)》。

截止2000年年底，我国已有713家药品生产企业(车间)通过GMP认证。

纵观GMP发展的历史，可以说经历过两个发展高峰。一是认识、接受和实施这一新的科学的管理制度；二是在已经建立起GMP制度的基础上，引入“证实(ver ification)”的概念。随着电子计算机应用，引入到控制药品生产的自动化操作，如灭菌F0值的自动控制等的操作，已经将GMP推向一个更高的层次。

二、GMP分类

(1)从GMP适用范围来看，现行的GMP可分为三类：

①具有国际性质的GMP。如WHO的GMP，北欧七国自由贸易联盟制定的PIC-GMP （PIC为Pharmaceutical lnspection Convention即药品生产检查互相承认公约),东南亚国家联盟的GMP等。

②国家权力机构颁布的GMP。如中华人民共和国卫生部及后来的国家药品监督管理局、美国FDA、英国卫生和社会保险部、日本厚生省等政府机关制订的GMP。

③工业组织制订的GMP。如美国制药工业联合会制订的，标准不低于美国政府制定的GMP，中国医药工业公司制订的GMP实施指南，甚至还包括药厂或公司自己制订的。

(2)从GMP制度的性质来看，又可分为两类：

①将GMP作为法典规定。如美国、日本、中国的GMP。

②将GMP作为建议性的规定，有些GMP起到对药品生产和质量管理的指导作用,如联合国WHO的GMP。

总的来说，各国按GMP要求进行药品生产管理和质量管理已是大势所趋；各国的GMP 内容基本上是一致的，但也各有特点。对特殊品种，如大输液也可单独制订大输液的GMP(LVP—GMP，Large Volume Parenteral-GMP)。实践证明，GMP是行之有效的科学化、系统化的管理制度，对保证药品质量起到积极作用,已经得到国际上的普遍承认。

WHO的“国际贸易药品质量签证体制”中已规定出口药品厂必须按照GMP

的规定进行生产，并接受进口国药品监督管理部门按GMP规定进行的监督.这样,按照GMP 要求生产药品已成为药品进入国际市场的先决条件，GMP也就成为国际性的药品质量控制和检查的依据。近些年来，我国一些制药企业为了增强出口竞争能力,在实施GMP的基础上，开始了药物主文件(DMF，Drug Master File，或称之为药物管理档案)的编写工作。DMF是向欧盟EU和美国FDA申请进入欧美市场的第一个步骤所需提供的文件，DMF起到一个“通行证”的作用。我国也严格地对外国及合资企业向我国制造药品履行登记注册、验收批准等手续。

为了确保药品质量，适应我国改革开放形势的需要，建立完整的质量保证系统,推行GMP制度已是当前一项紧迫的任务。

三、GMP三大目标要素

实施GMP的目标要素在于将人为的差错控制在最低的限度,防止对药品的污染,保证高质量产品的质量管理体系。

1．将人为的差错控制在最低的限度

(1)在管理方面例如，质量管理部门从生产管理部门独立出来；建立相互监督检查制度；指定各部门责任者；制订规范的实施细则和作业程序：各生产工序严格复核,如称量、材料贮存领用等；在各生产工序，对用于生产的运送容器、主要机械。要表明正在生产的药品名称、规格、批号等状态标志；整理和保管好记录(一般按产品有效期终止后1年，未规定有效期的药品应保存3年)；人员的配备、教育和管理。

(2)在装备方面例如，各工作间要保持宽敞，消除妨碍生产的障碍；不同品种操作必须有—定的间距，严格分开。

2．防止对药品的污染和降低质量

(1)在管理方面例如，操作室清扫和设备洗净的标准及实施；对生产人员进行严格的卫生教育；操作人员定期进行身体检查，以防止生产人员带有病菌病毒而污染药品；限制非生产人员进入工作间等。

(2)在装备方面例如，防止粉尘对药品的污染，要有相应的机械设备(空调净化系统等)；操作室专用化；对直接接触药品的机械设备、工具、容器，选用对药物不发生变化的材质制造，如使用L316型不锈钢材等，注意防止机械润滑油对药品的污染：操作室的结构及天花板、地面、墙壁等清扫容易；对无菌操作区要进行微粒检查和浮游菌、沉降菌的检查，定期灭菌等。

3．保证高质量产品的质量管理体系

(1)在管理方面例如，质量管理部门独立行使质量管理职责；机械设备、工具、量具定期维修校正；检查生产工序各阶段的质量，包括工程检查：有计划的合理的质量控制，包括质量管理实施计划、试验方案、技术改造、质量攻关要适应生产计划要求：追踪药品批号，并作好记录；在适当条件下保存出厂后的产品质量检查留下的样品：收集消费者对药品投诉的情报信息，随时完善生产管理和质量管理等：

(2)在装备方面例如，操作室和机械设备的合理配备，采用先进的设备及合理的工艺布局；为保证质量管理的实施，配备必要的实验、检验设备和工具等。

四、GMP的基本原则

具体的GMP基本原则有下列17点：

(1)药品生产企业必须有足够的资历合格的与生产的药品相适应的技术人员承担药品生产和质量管理，并清楚地了解自己的职责；

(2)操作者应进行培训，以便正确地按照规程操作；

(3)应保证产品采用批准的质量标准进行生产和控制；

(4)应按每批生产任务下达书面的生产指令，不能以生产计划安排来替代批生产指令；

(5)所有生产加工应按批准的工艺规程进行，根据经验进行系统的检查,并证明能够按照质量要求和其规格标准生产药品；

(6)确保生产厂房、环境、生产设备、卫生符合要求；

(7)符合规定要求的物料、包装容器和标签；

(8)合适的贮存和运输设备；

(9)全生产过程严密的有效的控制和管理；

(10)应对生产加工的关键步骤和加工产生的重要变化进行验证；

(11)合格的质量检验人员、设备和实验室；

(12)生产中使用手工或记录仪进行生产记录，以证明已完成的所有生产步骤是安确定的规程和指令要求进行的，产品达到预期的数量和质量，任何出现的偏差都应记录和调查；

(14)对产品的贮存和销售中影响质量的危险应降至最低限度；

(15)建立由销售和供应渠道收回任何一批产品的有效系统；

(16)了解市售产品的用户意见，调查质量问题的原因，提出处理措施和防止再发生的预防措施。

(17)对一个新的生产过程、生产工艺及设备和物料进行验证，通过系统的验证以证明是否可以达到预期的结果

药品生产质量管理规范（1998年修订）

第一章总则

第一条根据《中华人民共和国药品管理法》规定，制定本规范。

第二条本规范是药品生产和质量管理的基本准则。适用于药品制剂生产的全过程、原料药生产中影响成品质量的关键工序。

第二章机构与人员

第三条药品生产企业应建立生产和质量管理机构。各级机构和人员的职责应明确，并配备一定数量的与药品生产相适应的具有专业知识、生产经验及组织能力的管理人员和技术人员。

第四条企业主管药品生产管理和质量管理的负责人应具有医药或相关专业大专以上学历，有药品生产和质量管理经验，对本规范的实施和产品质量负责。

第五条药品生产管理部门和质量管理部门的负责人应具有医药或相关专业大专以上学历，有药品生产和质量管理的实践经验，有能力对药品生产和质量管理中的实际问题作出正确的判断和处理。

第六条从事药品生产操作及质量检验的人员应经专业技术培训，具有基础理论知识和实际操作技能。对从事高生物活性、高毒性、强污染性、高致敏性及有特殊要求的药品生产操作和质量检验人员应经相应专业的技术培训。

第七条对从事药品生产的各级人员应按本规范要求进行培训和考核。

第三章厂房与设施

第八条药品生产企业必须有整洁的生产环境；厂区的地面、路面及运输等不应对药品的生产造成污染；生产、行政、生活和辅助区的总体布局应合理，不得互相妨碍。

第九条厂房应按生产工艺流程及所要求的空气洁净度等级进行合理布局。同一厂房内以及相邻厂房之间的生产操作不得相互妨碍。

第十条厂房应有防止昆虫和其他动物进入的设施。

第十一条在设计和建设厂房时，应考虑使用时便于进行清洁工作。洁净室(区)的内表面应平整光滑、无裂缝、接口严密、无颗粒物脱落，并能耐受清洗和消毒，墙壁与地面的交界处宜成弧形或采取其他措施，以减少灰尘积聚和便于清洁。

第十二条生产区和储存区应有与生产规模相适应的面积和空间用以安置设备、物料，便于生产操作，存放物料、中间产品、待验品和成品，应最大限度地减少差错和交叉污染。

第十三条洁净室(区)内各种管道、灯具、风口以及其他公用设施，在设计和安装时应考虑使用中避免出现不易清洁的部位。

第十四条洁净室(区)应根据生产要求提供足够的照明。主要工作室的照度宜为300勒克斯；对照度有特殊要求的生产部门可设置局部照明。厂房应有应急照明设施。

第十五条进入洁净室(区)的空气必须净化，并根据生产工艺要求划分空气洁净度等级。洁净室(区)内空气的微生物数和尘粒数应定期监测，监测结果应记录存档。

第十六条洁净室(区)的窗房、天棚及进入室内的管道、风口、灯具与墙壁或天棚的连接部位均应密封。空气洁净度等级不同的相邻房间之间的静压差应大于5帕，洁净室(区)与室外大气的静压差应大于10 帕，并应有指示压差的装置。

第十七条洁净室(区)的温度和相对湿度应与药品生产工艺要求相适应。无特殊要求时，温度应控制在18-26℃，相对湿度控制在45-65%。

第十八条洁净室(区)内安装的水池、地漏不得对药品产生污染。

第十九条不同空气洁净度等级的洁净室(区)之间的人员及物料出入，应有防止交叉污染的措施。

第二十条生产青霉素类等高致敏性药品必须使用独立的厂房与设施，分装室应保持相对负压，排至室外的废气应经净化处理并符合要求，排风口应远离其它空气净化系统的进风口；

生产b-内酰胺结构类药品必须使用专用设备和独立的空气净化系统，并与其它药品生产区域严格分开。

第二十一条避孕药品的生产厂房应与其它药品生产厂房分开，并装有独立的专用的空气净化系统。生产激素类、抗肿瘤类化学药品应避免与其它药品使用同一设备和空气净化系统。放射性药品的生产、包装和储存应使用专用的、安全的设备，生产区排出的空气不应循环使用，排气中应避免含有放射性微粒，符合国家关于辐射防护的要求与规定。

第二十二条生产用菌毒种与非生产用菌毒种、生产用细胞与非生产用细胞、强毒与弱毒、死毒与活毒、脱毒前与脱毒后的制品和活疫苗与灭活疫苗、人血液制品、预防制品等的加工或灌装不得同时在同一生产厂房内进行，其贮存要严格分开。不同种类的活疫苗的处理及灌装应彼此分开。强毒微生物及芽胞菌制品的区域与相邻区域应保持相对负压，并有独立的空气净化系统。

第二十三条中药制剂的生产操作区应与中药材的前处理、提取、浓缩以及动物脏器、组织的洗涤或处理等生产操作区严格分开。

第二十四条厂房必要时应有防尘及捕尘设施。

第二十五条与药品直接接触的干燥用空气、压缩空气和惰性气体应经净化处理，符合生产要求。

第二十六条仓储区要保持清洁和干燥。照明、通风等设施及温度、湿度的控制应符合储存要求并定期监测。仓储区可设原料取样室，取样环境的空气洁净度等级应与生产工要求一致。如不在取样室取样，取样时应有防止污染和交叉污染的设施。

第二十七条根据药品生产工艺要求，洁净室(区)内设置的称量室和备料室，空气洁净度等级应与生产要求一致，并有捕尘和防止交叉污染的设施。

第二十八条质量管理部门根据需要设置的检验、中药标本、留样观察以及其它各类实验应与药品生产区分开。生物检定、微生物限度检定和放射性同位素检定要分室进行。

第二十九条对有特殊要求的仪器、仪表，应安放在专门的仪器室内，并有防止静电、震动、潮湿或其它外界因素影响的设施。

第三十条实验动物房应与其它区域严格分开，其设计建造应符合国家有关规定。

第四章设备

第三十一条设备的设计、选型、安装应符合生产要求，易于清洗、消毒或灭菌，便于生产操作和维修、保养，并能防止差错和减少污染。

第三十二条与药品直接接触的设备表面应光洁、平整、易清洗或消毒、耐腐蚀，不与药品发生化学变化或吸附药品。设备所用的润滑剂、冷却剂等不得对药品或容器造成污染。

第三十三条与设备连接的主要固定管道应标明管内物料名称、流向。

第三十四条纯化水、注射用水的制备、储存和分配应能防止微生物的滋生和污染。储罐和输送管道所用材料应无毒、耐腐蚀。管道的设计和安装应避免死角、盲管。储罐和管道要规定清洗、灭菌周期。储罐的通气口应安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器。注射用水的储存可采用80℃以上保温、65℃以上保温循环或4℃以下存放。

第三十五条用于生产和检验的仪器、仪表、量具、衡器等，其适用范围和精密度应符合生产的检验要求，有明显的合格标志，并定期校验。

第三十六条生产设备应有明显的状态标志，并定期维修、保养和验证。设备安装、维修、保养的操作不得影响产品的质量。不合格的设备应搬出生产区，未搬出前应有明显标志。第三十七条生产、检验设备均应有使用、维修、保养记录，并由专人管理。

第五章物料

第三十八条药品生产所用物料的购入、储存、发放、使用等应制定管理制度。

第三十九条药品生产所用的物料，应符合药品标准、包装材料标准、生物制品规程或其它有关标准，不得对药品的质量产生不良影响。进口原料药应有口岸药品检验所的药品检验报告。

第四十条药品生产所用的中药材，应按质量标准购入，其产地应保持相对稳定。

第四十一条药品生产所用物料应从符合规定的单位购进，并按规定入库。

第四十二条待验、合格、不合格物料要严格管理，应有易于识别的明显状态标志，不合格的物料要专区存放，并按有关规定及时处理。

第四十三条对温度、湿度或其他条件有特殊要求的物料、中间产品和成品，应按规定条件储存。固体、液体原料应分开储存；挥发性物料应注意避免污染其它物料；炮制、整理加工后的净药材应使用清洁容器或包装，并与未加工、炮制的药材严格分开。

第四十四条麻醉药品、精神药品、毒性药品(包括药材)、放射性药品及易燃、易爆和其它危险品的验收、储存、保管要严格执行国家有关的规定。菌毒种的验收、储存、保管、使用、销毁应执行国家有关医学微生物菌种保管的规定。

第四十五条物料应按规定的使用期限储存，无规定使用期限的，其储存一般不超过三年，期满后应复验。储存期内如有特殊情况应及时复验。

第四十六条药品的标签、使用说明书必须与药品监督管理部门批准的内容、式样、文字相一致。标签、使用说明书须经企业质量管理部门校对无误后印制、发放、使用。

第四十七条药品的标签、使用说明书应由专人保管、领用，其要求如下：1. 标签和使用说明书均应按品种、规格有专柜或专库存放，凭批包装指令发放，按实际需要量领取。2. 标签要计数发放、领用人核对、签名，使用数、残损数及剩余数之和应与领用数相符，印有批号的残损或剩余标签应由专人负责计数销毁。3. 标签发放、使用、销毁应有记录。

第六章卫生

第四十八条药品生产企业应有防止污染的卫生措施，制定各项卫生管理制度，并由专人负责。

第四十九条药品生产车间、工序、岗位均应按生产和空气洁净度等级的要求制定厂房、设备、容器等清洁规程，内容应包括：清洁方法、程序、间隔时间，使用的清洁剂或消毒剂，清洁工具的清洁方法和存放地点。

第五十条生产区不得存放非生产物品和个人杂物。生产中的废弃物应及时处理。

第五十一条更衣室、浴室及厕所的设置不得对洁净室(区)产生不良影响。

第五十二条工作服的选材、式样及穿戴方式应与生产操作和空气洁净度等级要求相适应，并不得混用。洁净工作服的质地应光滑、不产生静电、不脱落纤维和颗料性物质。无菌工作服必须包盖全部头发、胡须及脚部，并能阻留人体脱落物。不同空气洁净度等级使用的工作服应分别清洗、整理、必要时消毒或灭菌。工作服洗涤、灭菌时不应带入附加的颗粒物质。工作服应制定清洗周期。

第五十三条洁净室(区)仅限于该区域生产操作人员和经批准的人员进入

第五十四条进入洁净室(区)的人员不得化妆和佩带饰物，不得裸手直接接触药品。

第五十五条洁净室(区)应定期消毒。使用的消毒剂不得对设备、物料和成品产生污染。消毒剂品种应定期更换，防止产生耐药菌株。

第五十六条药品生产人员应有健康档案。直接接触药品的生产人员每年至少体检一次。传染病、皮肤病患者和体表有伤口者不得从事直接接触药品的生产。

第七章验证

第五十七条药品生产验证应包括厂房、设施及设备安装确认、运行确认、性能确认和产品验证。

第五十八条产品的生产工艺及关键设施、设备应按验证方案进行验证。当影响生产质量的主要因素，如工艺质量控制方法、主要原辅料、主要生产设备等发生改变时，以及生产一定周期后，应进行再验证。

第五十九条应根据验证对象提出验证项目、制定验证方案，并组织实施。验证工作完成后应写出验证报告，由验证工作负责人审核、批准。

第六十条验证过程中的数据和分析内容应以文件形式归档保存。验证文件应包括验证方案、验证报告、评价和建议、批准人等。

第八章文件

第六十一条药品生产企业应有生产管理、质量管理的各项制度和记录：1. 厂房、设施和设备的使用、维护、保养、检修等制度和记录；2. 物料验收、生产操作、检验、发放、成品销售和用户投诉等制度和记录；3. 不合格品管理、物料退库和报废、紧急情况处理等制度和记录；4. 环境、厂房、设备、人员等卫生管理制度和记录；5. 本规范和专业技术培训等制度和记录。

第六十二条产品生产管理文件主要有：1. 生产工艺规程、岗位操作法或标准操作规程生产工艺规程的内容包括：品名、剂型、处方、生产工艺的操作要求，物料、中间产品、成品的质量标准和技术参数及储存注意事项，物料平衡的计算方法，成品容器、包装材料的要求等。岗位操作法的内容包括：生产操作方法和要点，重点操作的复核、复查，中间体、半成品质量标准及控制，安全和劳动保护，设备维修、清洗，异常情况处理和报告，工艺卫生和环境卫生等。标准操作规程的内容包括：题目、编号、制定人及制定日期、审核人及审核日期、批准人及批准日期、颁发部门、生效日期、分发部门，标题及正文。2. 批生产记录批生产记录内容包括：产品名称、生产批号、生产日期、操作者、复核者的签名，有关操作与设备、相关生产阶段的产品数量、物料平稳的计算、生产过程的控制记录及特殊问题记录。

第六十三条产品质量管理文件主要有：1. 药品的申请和审批文件；2. 物料、中间产品和成品质量标准及其检验操作规程；3. 产品质量稳定性考察；4. 批检验记录。

第六十四条药品生产企业应建立文件的起草、修订审查、批准、撤销、印制及保管的管理制度。分发、使用的文件应为批准的现行文本。已撤销和过时的文件除留档备查外，不得在工作现场出现。

第六十五条制定生产管理文件和质量管理文件的要求：1. 文件的标题应能清楚地说明文件的性质；2. 各类文件应有便于识别其文本、类别的系统编码和日期；3. 文件使用的语言应确切、易懂；4. 填写数据时应有足够的空格；5. 文件制定、审查和批准的责任应明确，并有责任人签名。

第九章生产管理

第六十六条生产工艺规程、岗位操作法和标准操作规程不得任意更改。如需更改时，应按制定时的程序办理修订、审批手续。

第六十七条每批产品应按产量和数量的物料平稳进行检查。如有显著差异，必须查明原因，在得出合理解释、确认无潜在质量事故后，方可按正常产品处理。

第六十八条批生产记录应及时填写、字迹清晰、内容真实、数据完整，并由操作人及复核人签名。记录应保持整洁，不得撕毁和任意涂改；更改时，在更改处签名，并使原数据仍可辩认。批生产记录应按批号归档，保存至药品有效期后一年。未规定有效期的药品，批生产记录应保存五年。

第六十九条在规定限度内具有同一性质和质量，并在同一连续生产周期中生产出来的一定数量的药品为一批。每批药品均应编制生产批号。

第七十条为防止药品被污染和混淆，生产操作应采取以下措施：1. 生产前应确认无上次生产遗留物；2. 应防止尘埃的产生和扩散；不同产品品种、规格的生产操作不得在同一生产操作间同时进行；有数条包装线同时进行包装时，应采取隔离或其它有效防止污染或混淆的设施。3. 生产过程中应防止物料及产品所产生的气体、蒸汽、喷雾物或生物体等引起的交叉污染；4. 每一生产操作间或生产用设备、容器应有所生产的产品或物料名称、批号、数量等状态标志；

第七十一条根据产品工艺规程选用工艺用水。工艺用水应符合质量标准，并定期检验，检验有记录。应根据验证结果，规定检验周期。

第七十二条产品应有批包装记录。批包装记录的内容应包括：1. 待包装产品的名称、批号、规格；2. 印有批号的标签和使用说明书以及产品合格证；3. 待包装产品和包装材料的领取数量及发放人、领用人、核对人签名；4. 已包装产品的数量；5. 前次包装操作的清场记录(副本)及本次包装清场记录(正本)；6. 本次包装操作完成后的检验核对结果、核对人签名；7. 生产操作负责人签名。

第七十三条每批药品的每一生产阶段完成后必须由生产操作人员清场，填写清场记录。清场记录内容包括：工序、品名、生产批号、清场日期、检查项目及结果、清场负责人及复查人签名。清场记录应纳入批生产记录。

第十章质量管理

第七十四条药品生产企业的质量管理部门应负责药品生产全过程的质量管理和检验，受企业负责人直接领导。质量管理部门应配备一定数量的质量管理和检验人员，并有与药品生产规模、品种、检验要求相适应的场所、仪器、设备。

第七十五条质量管理部门的主要职责：1. 制定和修订物料、中间产品和成品的内控标准和检验操作规程，制定取样和留样制度；2. 制定检验用设备、仪器、试剂、试液、标准品(或对照品)、滴定液、培养基、实验动物等管理办法；3. 决定物料和中间产品的使用；4. 审核成品发放前批生产记录，决定成品发放；5. 审核不合格品处理程序；6. 对物料、中间产品和成品进行取样、检验、留样，并出具检验报告；7. 监测洁净室(区)的尘粒数各微生物数；8. 评价原料、中间产品及成品的质量稳定性，为确定物料贮存期、药品有效期提供数据；9. 制定质量管理和检验人员的职责。

第七十六条质量管理部门应会同有关部门对主要物料供应商质量体系进行评估。

第十一章产品销售与收回

第七十七条每批成品均应有销售记录。根据销售记录。根据销售记录能追查每批药品的售出情况，必要时应能及时全部追回。销售记录内容应包括：品名、剂型、批号、规格、数量、收货单位和地址、发货日期。

第七十八条销售记录应保存至药品有效期一年。未规定有效期的药品，销售记录应保存五年。

第七十九条药品生产企业应建立药品退货和收回的书面程序，并有记录。药品退货和收回记录内容应包括：品名、批号、规格、数量、退货和收回单位及地址、退货和收回原因及日期、处理意见。因质量原因退货和收回的药品制剂，应在质量管理部门监督下销毁，涉及其它批号时，应同时处理。

第十二章投诉与不良反应报告

第八十条企业应建立药品不良反应监察报告制度，指定专门机构或人员负责管理。

第八十一条对用户的药品质量投诉和药品不良反应应详细记录和调查处理。对药品不良反应应及时向当地药品监督管理部门报告。

第八十二条药品生产出现重大质量问题时，应及时向当地药品监督管理部门报告。

第十三章自检

第八十三条药品生产企业应定期组织自检。自检应按预定的程序，对人员、厂房、设备、文件、生产、质量控制、药品销售、用户投诉和产品收回的处理等项目定期进行检查，以证实与本规范的一致性。

第八十四条自检应有记录。自检完成后应形成自检报告，内容包括自检的结果、评价的结论以及改进措施和建议。

第十四章附则

第八十五条本规范下列用语的含义是：物料：原料、辅料、包装材料等。批号：用于识别"批"的一组数字或字母加数字。用以追溯和审查该批药品的生产历史。待验：物料在允许投料或出厂前所处的搁置、等待检验结果的状态。批生产记录：一个批次的待包装品或成品的所有生产记录。批生产记录能提供该批产品的生产历史、以及与质量有关的情况。物料平衡：产品或物料的理论产量或理论用量与实际产量或用量之间的比较，并适当考虑可允许的正常偏差。标准操作规程：经批准用以指示操作的通用性文件或管理办法。生产工艺规程：规定为生产一定数量成品所需起始原料和包装材料的数量，以及工艺、加工说明、注意事项，包括生产过程中控制的一个或一套文件。工艺用水：药品生产工艺中使用的水，包括：饮用水、纯化水、注射用水。纯化水：为蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其它适宜的方法制得供药用的水，不含任何附加剂。洁净室(区)：需要对尘粒及微生物含量进行控制的房间(区域)。其建筑结构、装备及其使用均具有减少该区域内污染的介入、产生和滞留的功能。验证：证明任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统确实能过到预期结果的有文件证明的一系列活动。

第八十六条不同类别药品的生产质量管理特殊要求列入本规范附录。

第八十七条本规范由国家药品监督管理局负责解释。

第八十八条本规范自一九九九年八月一日起施行。

药品生产质量管理规范附录

一、总则

1. 本附录为国家药品监督管理局发布的《药品生产质量管理规范》（1998年修订）对无菌药品、非无菌药品、原料药、生物制品、放射性药品、中药制剂等生产和质量管理特殊要求的补充规定。

2. 药品生产洁净室（区）的空气洁净度划分为四个级别：

洁净室（区）空气洁净度级别表

_____________________________________________________________________________ 尘粒最大允许数/立方米微生物最大允许数

---------------------------------------------------------------

洁净度级别≥0.5um ≥5um 浮游菌/立方米沉降菌/皿

-----------------------------------------------------------------------------

100级3,500 0 5 1

-----------------------------------------------------------------------------

10,000级350,000 2,000 100 3

-----------------------------------------------------------------------------

100,000级3,500,000 20,000 500 10

------------------------------------------------------------------------------

300,000级10,500,000 60,000 1,000 15

______________________________________________________________________________

3. 洁净室(区)的管理需符合下列要求:

（1）洁净室（区）内人员数量应严格控制。其工作人员（包括维修、辅助人员）应定期进行卫生和微生物学基础知识、洁净作业等方面的培训及考核；对进入洁净室（区）的临时外来人员应进行指导和监督。

（2）洁净室（区）与非洁净室（区）之间必须设置缓冲设施，人、物流走向合理。

（3）100级洁净室（区）内不得设置地漏，操作人员不应裸手操作，当不可避免时，手部应及时消毒。

（4）10,000级洁净室（区）使用的传输设备不得穿越较低级别区域。

（5）100,000级以上区域的洁净工作服应在洁净室（区）内洗涤、干燥、整理，必要时应按要求灭菌。

（6）洁净室（区）内设备保温层表面应平整、光洁，不得有颗粒性物质脱落。

（7）洁净室（区）内应使用无脱落物、易清洗、易清毒的卫生工具，卫生工具要存放于对产品不造成污染的指定地点，并应限定使用区域。

（8）洁净室（区）在静态条件下检测的尘埃粒子数、浮游菌数或沉降菌数必须符合规定，应定期监控动态条件下的洁净状况。

（9）洁净室（区）的净化空气如可循环使用，应采取有效措施避免污染和交叉污染。

（10）空气净化系统应按规定清洁、维修、保养并作记录。

4. 药品生产过程的验证内容必须包括：

（1）空气净化系统

（2）工艺用水系统

（3）生产工艺及其变更

（4）设备清洗

（5）主要原辅材料变更

无菌药品生产过程的验证内容还应增加：

（1）灭菌设备

（2）药液滤过及灌封（分装）系统

5. 水处理及其配套系统的设计、安装和维护应能确保供水达到设定的质量标准。

6. 印有与标签内容相同的药品包装物，应按标签管理。

7. 药品零头包装只限两个批号为一个合箱，合箱外应标明全部批号，并建立合箱记录。

8. 药品放行前应由质量管理部门对有关记录进行审核，审核内容应包括：配料、称重过程中的复核情况；各生产工序检查记录；清场记录；中间产品质量检验结果；偏差处理；成品检验结果等。符合要求并有审核人员签字后方可放行。

二、无菌药品

无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂。

1. 无菌药品生产环境的空气洁净度级别要求：

（1）最终灭菌药品：

100级或10,000级监督下的局部100级：大容量注射剂（≥50毫升)的灌封;

10,000级:注射剂的稀配、滤过；

小容量注射剂的灌封；

直接接触药品的包装材料的最终处理。

100,000级：注射剂浓配或采用密闭系统的稀配。

（2）非最终灭菌药品：

100级或10,000级背景下局部100级：

灌装前不需除菌滤过的药液配剂；

注射剂的灌封、分装和压塞；

直接接触药品的包装材料最终处理后的暴露环境。

10,000级：灌装前需除菌滤过的药液配制。

100,000级：轧盖，直接接触药品的包装材料最后一次精洗的最低要求

（3）其它无菌药品：

10,000级：供角腊创伤或手术用滴眼剂的配制和灌装。

2. 灭菌柜应具有自动监测、记录装置，其能力应与生产批量相适应。

3. 与药液接触的设备、容器具、管路、阀门、输送泵等应采用优质耐腐蚀材质，管路的安装应尽量减少连（焊）接处。过滤器材不得吸附药液组份和释放异物。禁止使用含有石棉的过滤器材。

4. 直接接触药品的包装材料不得回收使用。

5. 批的划分原则：

（1）大、小容量注射剂以同一配液罐一次所配制的药液所生产的均质产品为一批。

（2）粉针剂以同一批原料药在同一批连续生产周期内生产的均质产品为一批。

（3）冻干粉针剂以同一批药液使用同一台冻干设备在同一生产周期内生产的均质产品为一批。

6. 直接接触药品的包装材料最后一次精洗用水应符合注射用水质量标准。

7. 应采取措施以避免物料、容量和设备最终清洗后的二次污染。

8. 直接接触药品的包装材料、设备和其它物品的清洗、干燥、灭菌到使用时间间隔应有规定。

9. 药液从配制到灭菌或除菌过滤的时间间隔应有规定。

10. 物料、容器、设备或其它物品需进入无菌作业区时应经过消毒或灭菌处理。

11. 成品的无菌检查必须按灭菌柜次取样检验。

12. 原料、辅料应按品种、规格、批号分别存放，并按批取样检验。

三、非无菌药品

1. 非无菌药品是指法定药品标准中未列无菌检查项目的制剂。

(1)100,000级：非最终灭菌口服液体药品的暴露工序；深部组织创伤外用药品、眼用药品的暴露工序；

除直肠用药外的腔道用药的暴露工序。

(2)300,000级：最终灭菌口服液体药品的暴露工序；

口服固体药品的暴露工序；

表皮外用药品暴露工序；

直肠用药的暴露工序。

(3)直接接触药品的包装材料最终处理的暴露工序洁净度级别应与其药品生产环境相同。

2. 产尘量大的洁净室（区）经捕尘处理仍不能避免交叉污染时，其空气净化系统不得利用回风。

3. 空气洁净度级别相同的区域，产尘量大的操作室应保持相对负压。

4. 生产性激素类避孕药品的空气净化系统的气体排放应经净化处理。

5. 生产激素类、抗肿瘤类药品制剂当不可避免与其他药品交替使用同一设备和空气净化系统时，应采用有效的防护、清洁措施和必要的验证。

6. 干燥设备进风口应有过滤装置，出风口应有防止空气倒流装置。

7. 软膏剂、眼膏剂、栓剂等配制和灌装的生产设备、管道应方便清洗和消毒。

8. 批的划分原则：

（1）固体、半固体制剂在成型或分装前使用同一台混合设备一次混合量所生产的均质产品为一批。

（2）液体制剂以灌装（封）前经最后混合的药液所生产的均质产品为一批。

9. 生产用模具的采购、验收、保管、维护、发放及报废应制定相应管理制度，设专人专柜保管。

10. 药品上直接印字所用油墨应符合食用标准要求。

11. 生产过程中应避免使用易碎、易脱屑、易长霉器具；使用筛网时就有防止因筛网断裂而造成污染的措施。

12. 液体制剂的配制、滤过、灌封、灭菌等过程应在规定时间内完成。

13. 软膏剂、眼膏剂、栓剂生产中的中间产品应规定储存期和储存条件。

14. 配料工艺用水及直接接触药品的设备、器具和包装材料最后一次洗涤用水应符合纯化水标准。

四、原料药

1. 从事原料药生产的人员应接受原料药生产特定操作的有关知识培训。

2. 易燃、易爆、有毒、有害物质的生产和储存的厂房设施应符合国家的有关规定。

3. 原料药精制、干燥、包装生产环境的空气洁净度级别要求：

（1）法定药品标准中列有无菌检查项目的原料药，其暴露环境应为10,000级背景下局部100级；

（2）其它原料药的生产暴露环境不低于300,000级；

4. 中间产品的质量检验与生产环境有交叉影响时，其检验场所不应设置在该生产区域内。

5. 原料药生产宜使用密闭设备；密闭的设备、管道可以安置于室外。使用敞口设备或打开设备操作时，应有避免污染措施。

6. 难以精确按批号分开的大批量、大容量原料、溶媒等物料入库时应编号；其收、发、存、用应制定相应的管理制度。

7. 企业可根据工艺要求、物料的特性以及对供应商质量体系的审核情况，确定物料的质量控制项目。

8. 物料因特殊原因需处理使用时，应有审批程序，经企业质量管理负责人批准后发放使用。

9. 批的划分原则：

（1）连续生产的原料药，在一定时间间隔内生产的在规定限度内的均质产品为一批。

（2）间歇生产的原料药，可由一定数量的产品经最后混合所得的在规定限度内的均质产品为一批。混合前的产品必须按同一工艺生产并符合质量标准，且有可追踪的记录。

10. 原料药的生产记录应具有可追踪性，其批生产记录至少从粗品的精制工序开始。连续生产的批生产记录，可为该批产品各工序生产操作和质量监控的记录。

11. 不合格的中间产品，应明确标示并不得流入下道工序；因特殊原因需处理使用时，应按规定的书面程序处理并有记录。

12. 更换品种时，必须对设备进行彻底的清洁。在同一设备连续生产同一品种时，如有影响产品质量的残留物，更换批次时，也应对设备进行彻底的清洁。

13. 难以清洁的特定类型的设备可专用于特定的中间产品、原料药的生产或储存。

14. 物料、中间产品和原料药在厂房内或厂房间的流转应有避免混淆和污染的措施。

15. 无菌原料药精制工艺用水及直接接触无菌原料药的包装材料的最后洗涤用水应符合注射用水质量标准；其它原料药精制工艺用水应符合纯化水质量标准。

16. 应建立发醇用菌种保管、使用、储存、复壮、筛选等管理制度，并有记录。

17. 对可以重复使用的包装容器，应根据书面程序清洗干净，并去除原有的标签。

18. 原料药留样包装应与产品包装相同或使用模拟包装，保存在与产品标签说明相符的条件下，并按留样管理规定进行观察。

五、生物制品

生物制品是应用普通的或以基因工程、细胞工程、蛋白质工程、发酵工程等生物技术获得的微生物、细胞及各种动物和人源的组织和体液等生物材料制备，用于人类疾病预防、治疗和诊断的药品。

生物制品的原材料具有生物活性，其组成成分十分复杂，因此必须对起始材料进行严格的质量控制；生物制品的生产涉及到生物学过程和生物材料的加工处理，这些生物学过程有其固有易变性。生物制品系在生产全过程中采用无菌控制，而又不能在最终容器中灭菌的生物活性制剂，有些制品的某些生产环节还有特定要求；生物制品的质量控制多采用生物学技术和生物分析技术，其检测结果的变异性远远大于物理、化学的测定，制品的某些质量问题在成品检定中不能反映，需要对生产的过程加以限定。对生物活性的效价或效力检定须采用同质性的生物标准物质的比较试验，才能取得检测结果。

目前，我国人用生物制品管理包括细菌类疫苗（含类毒素）、病毒类疫苗、抗毒类疫苗、抗毒素及免疫血清、血液制品、细胞因子、体内和休外免疫诊断制品，毒素、抗原、重组DNA产品、变态反应原、单克隆抗体、抗原-抗体复合物、免疫调节剂、微生态制剂等生物活性制剂。

1. 从事生物制品制造的全体人员（包括清洁人员、维修人员）均应根据其生产的制品和所从事的生产操作进行专业（卫生学、微生物学等）和安全防护培训。

2. 生产和质量管理负责人应具有相应的专业知识（细菌学、病毒学、生物学、分子生物学、生物化学、免疫学、医学、药学等），并有丰富的实践经验以确保在其生产、质量管理中履行其职责。

3. 生物制品生产环境的空气洁净度级别要求：

（1）100级：灌装前不经除菌过滤的制品其配制、合并、灌封、冻干、加塞、添加稳定剂、佐剂、灭活剂等；

（2）10,000级：灌装前需经除菌过滤的制品其配制、合并、精制、添加稳定剂、佐剂、灭活剂、除菌过滤、超滤等；

体外免疫诊断试剂的阳性血清的分装、抗原-抗体分装；

（3）100,000级：原料血浆的合并、非低温提取、分装前的巴氏消毒、轧盖及制品最终容器的清洗等；

口服制剂其发酵培养密闭系统环境（暴露部分需无菌操作）；

酶联免疫吸附试剂的包装、配液、分装、干燥；胶体金试剂、聚合酶链反应试剂（PCR）、纸片法试剂等体外免疫试剂；

深部组织创伤用制品和大面积体表创面用制品的配制、灌装。

4. 各类制品生产过程中涉及高危致病因子的操作，其空气净化系统等设施还应符合特殊要求。

5. 生产过程中使用某些特定活生物体阶段，要求设备专用，并在隔离或封闭系统内进行。

6. 卡介苗生产厂房和结核菌素生产厂房必须与其它制品生产厂房严格分开，其生产设备要专用。

7. 芽胞菌操作直至灭活过程完成之前必须使用专用设备。炭疽杆菌、肉毒梭状芽胞杆菌和破伤风梭状芽胞杆制品须在相应专用设施内生产。

8. 如设备专用于生产孢子形成体，当加工处理一种制品时应集中生产。在某一设施或一套设施中分期轮换生产芽胞菌制品时，在规定时间内只能生产一种制品。

9. 生物制品的生产注意应厂房与设施对原材料、中间体和成品的潜在污染。

10. 聚合酶反应试剂（PCR）的生产和检定必须在各自独立的建筑物进行，防止扩增时形成的气溶胶造成交叉污染。