胃癌免疫治疗的研究进展
胃癌免疫治疗的研究进展△
张李琛1,2 Z张进萍1,2 ,刍B云莲1,2#
【摘要】摘要：胃癌是中国发病率和病死率均较高的消化系统恶性肿瘤。早期胃癌的隐匿性较强，患者确诊时往往已经发展至晩期,失去了最佳的治疗机会。近年来，随看肿瘤学、免疫学以及分子生物学等相关学科理论和技术的快速发展,随看对机体抗肿瘤免疫应答和肿瘤免疫逃逸机制的深入了解，肿瘤免疫治疗的新策略已得到进一步的研究，肿瘤免疫疗法引起了广泛重视。肿瘤免疫疗法与传统的治疗方法不同，其通过激活患者机体自身的免疫系统从而达到杀灭肿瘤细胞的目的，已成为继手术、放疗、化疗后的第4种肿瘤治疗方式。近年来,免疫疗法在胃癌治疗领域亦显示出良好的应用前景。本文从天然免疫疗法、肿瘤疫苗疗法、过继性免疫疗法和单克隆抗体类免疫检查点抑制剂疗法4个方面对免疫疗法在胃癌治疗领域中的研究进展作一综述，以期为胃癌的免疫治疗提供新的思路。
【期刊名称】《癌症进展》
【年(卷),期】2019(017)016
【总页数】4
【关键词】胃癌；免疫治疗；肿瘤疫苗；过继性免疫疗法；免疫检查点抑制剂△基金项目：云南省卫生科技计划项目(2017NS226 ; 2018NS0247 ) 胃癌起源于胃壁最表层的黏膜上皮细胞，是常见的消化系统恶性肿瘤,也是中国发病率极高的恶性肿瘤。传统的胃癌治疗方法包括根除性手术、放疗和化疗。胃癌起病隐匿，患者确诊时往往已处于晩期阶段,肿瘤细胞已经扩散,无法采用传统的方法进行治疗。2014年，癌症基因组图谱(The CanCer GenOme
进展期胃癌外科综合治疗的发展趋势
进展期胃癌外科综合治疗的发展趋势 朱正纲 200025 上海交通大学医学院附属瑞金医院外科上海消化外科研究所 (发表于本刊2012年第15卷第2期第99-102页) 在我国,胃癌为主要的恶性肿瘤,虽然早期胃癌的诊断率已有所上升,但进展期胃癌仍占近90%的比例?在今后相当长的一段时期内,欲要提高胃癌的整体疗效,除应继续加大力度提高早期胃癌的诊断率外,如何通过不断探索新的综合治疗的理念与方法?切实提高进展期胃癌的疗效,将至关重要? 一?肿瘤分期(型)对外科综合治疗的影响 1. 术前分期的意义:胃癌术前分期的概念已逐渐被接受,其最重要的意义在于帮助临床医生在术前能对原发肿瘤与其侵袭?转移范围等有一明确的了解,从而指导我们是否应首选手术?选择何种手术方式?是否实施新辅助放化疗及其方案?疗效的判断和预后的评估等,以减少治疗的盲目性?传统的胃癌术前分期手段包括胃镜?钡餐X线双重对比造影检查等;近年来,内镜超声检查(EUS)?多层螺旋CT(MSCT)?磁共振成像(MRI)?正电子发射体层成像(PET)与腹腔镜超声检查(LUS)等技术的普及,使胃癌术前分期的准确性有了明显的提高,从而在技术上基本满足了临床上开展这一项目的需求[1-2]?因此,有条件的单位都应将其作为常规性工作来开展? 2. 临床病理分期演进的意义:胃癌临床病理分期是指导术后治疗与判断预后的重要指标?目前,在临床上使用的主要有国际抗癌联盟(UICC)与日本胃癌研究会(JGCA)制订的两种胃癌TNM临床病理分期法?其中,原发肿瘤的浸润深度(T)及转移淋巴结(LNs)数目是胃癌根治术后最重要的预后因子?JGCA与UICC分期法原来对LN分级曾都以淋巴结转移的解剖学范围为依据,但自第5版UICC与第14版JGCA分期法始,N分期决定因素已由淋巴结的转移范围先后更改为转移数目,使两者LN的分级基本一致[3]?第7版UICC的TNM分期同前几版相比,也有一定改动,主要表现定义为N0(无淋巴结转移)?N1(1~2枚淋巴结转移)?N2(3~6枚淋巴结转移)?N3a(7~15枚淋巴结转移)及N3b(15枚以上淋巴结转移)[4]?为明确新版UICC 的N分期相比于旧版的优势,各国学者进行了有关研究,所得结论总体认为,新版UICC或JGCA分期法中,N分期是显著的独立预后因子;相比旧版的N分期,在预后价值上更加科学和可靠;同时,对外科手术中合理的淋巴结清扫范围也更具有科学指导价值?因此,从事胃癌治疗的外科医师,必须掌握临床病理分期的演进内容与意义,使之更加规范地开展外科综合治疗工作? 3. 分子病理分型的意义:鉴于肿瘤是一类分子水平高度异质性的疾病,而传统上的临床病理分期仅能对临床治疗提供肿瘤形态学的信息,尚难以反映个体间肿瘤分子生物学的差异,故对于选择“个体化”的化疗或分子靶向治疗,仍有较大的局限性?因此,基于应用高通量芯片技术所获悉的?以肿瘤分子表达为特征的分子病理分型(molecular pathological classification)已成为未来发展的关键性技术?高通量的基因分析可以是DNA水平的基因多态性分析?DNA甲基化分析与基因拷贝数分析,也可以是RNA水平的基因表达谱分析?微小RNA表达谱分析与蛋白表达水平的蛋白芯片分析等?做好分子病理分型是实现胃癌个体化治疗的基础,理想的个体化治疗就是依据肿瘤个体分子信息表达的差异,选择最合适的化疗或分子靶向药物,达到最佳疗效与最小不良反应?目前,胃癌分子病理分型的研究已见于临床应用的初步报道[5-6]?有望通过高通量组学研究,提取不同亚型胃癌的特征基因,再结合大样本临床验证,从而获得有临床推广价值的胃癌分子病理分型,这一新技术无疑将是全面提升
2020 年CSCO 胃癌诊疗指南更新要点及研究进展(全文)
2020 年CSCO 胃癌诊疗指南更新要点及研究进展（全文） 受疫情影响，2020 BOC/BOA在线上举行，会议内容主要包括各肿瘤领域最重磅研究进展、中国年度研究进展和2020版指南更新解读三个方面。2020年胃癌指南更新要点主要包括胃癌诊断、可手术胃癌的综合治疗、转移性胃癌的药物治疗。详细解读了2020版CSCO胃癌诊疗指南更新要点，详情如下。 今年指南新增了遗传筛查和管理部分 病理学诊断：分子诊断要点解析 根据分子分型指导治疗：经组织病理学确诊后，需进行相关分子检测，今年指南增加了NTRK融合基因检测作为III级推荐，新增了第二代
测序（NGS）作为II级推荐。 注释增加：“NGS可平时评估胃癌多基因改变指导精准治疗，但可供检测的组织有限时，且患者无法接受其他检测时，考虑进行NGS检测，但应注意其局限性，新增了分子结果报告的规范要求，强调检测必须在有资质的实验室进行。”；新增了PD-L1检测标本要求；新增“液体活检HER2扩增检测可用于胃癌患者治疗的检测”。 可手术胃癌的综合治疗：术后辅助治疗 2019年SOX（S-1+奥沙利铂）辅助治疗方案是作为II/III期患者的III级推荐（2B类证据）。基于RESOLVE研究和ARTIST2研究结果，今年指南将SOX辅助治疗升级为1A类证据I级推荐（对于III期患者）和1B类证据II级推荐（对于II期患者）。 多项研究显示，D2术后辅助放化疗获益并不明确，因此，对于II期D2根治术后患者，删除术后辅助放化疗：DT45~50.4Gy（同期氟尿嘧啶）（3类证据，III级推荐）；对于III期D2根治术后患者，保留术后辅助放化疗（3类证据III级推荐），但在注释中写明“限于局部区域高危因素者：安全切缘不安全，脉管癌栓，神经束周围侵犯，N3或转移性淋巴结比例＞25%”。
儿童肿瘤免疫治疗的临床研究进展共9页文档
儿童肿瘤免疫治疗的临床研究进展 过去的 40 年，儿童肿瘤的治疗取得了令人瞩目的成绩。但是，每年的死亡病例仍不在少数，肿瘤复发和治疗相关的并发症是主要原因。因此，对于难治和复发的恶性肿瘤，开展免疫治疗不失为一挽救性策略。近年来肿瘤免疫治疗领域进展迅速，出现了许多新技术、新方法，临床试验正在开展，使之成为颇具前景的治疗儿童肿瘤的选择。 近期徐晓军等在中华儿科杂志发表文章将近年来该领域的临床研究进展综述如下。 一、基于单克隆抗体的靶向治疗 ?单克隆抗体通过识别肿瘤细胞表面的特异性肿瘤抗原，发挥抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用和补体依赖的细胞毒作用而增强机体的抗肿瘤能力。针对 CD20 的利妥昔单抗在治疗儿童恶性淋巴瘤的临床应用中取得了很好的疗效。 通过 CD20 单抗和化疗的联合应用，儿童Ⅲ／Ⅳ期非霍奇金淋巴瘤 (NHL) 的 3 年无事件生存率 (EFS) 可达到 95%，显示出此类药物的良好临床应用前景。目前针对儿童淋巴系统恶性肿瘤正在研发或处于临床试验阶段的单克隆抗体包括抗 CD19、抗 CD22、抗 CD25、抗 CD30、抗 CD33、抗 CD45、抗 CD52 单抗以及抗 CD3/CD19 双抗等。 CD19 是治疗 B 系肿瘤的重要靶点。ALL 患儿造血干细胞移植前后输注
CD19 单抗可明显降低肿瘤负荷，反应率在 50% 以上，且患儿耐受性良好。抗 CD3/CD19 双抗 blinatumomab 是将抗 CD3 和抗 CD19 的单链抗体偶联，从而使细胞毒性 T 淋巴细胞 (CTL) 和 CD19+ 的靶细胞通过该介质迅速连接到一起，让 CTL 发挥杀伤作用。 成人 NHL 和 ALL 患者对 blinatumomab 具有良好的反应性，可以达到75% 以上的疾病缓解率。儿童方面，有病例报道 blinatumomab 的治疗可以使 ALL 移植后的复发病例获得完全缓解。而一项大规模的多中心研究表明，骨髓复发的 ALL 患儿通过 1-5 个疗程 blinatumomab 的治疗，47% 的骨髓复发病例可以达到骨髓细胞学和分子生物学缓解。 抗 CD22 单抗有望成为靶向治疗 B 系肿瘤的另一新药，第一代抗 CD22 免疫毒素 BL22（CD22 单抗与假单胞菌外毒素 A 偶联）在治疗儿童 ALL 和 NHL 方面耐受性良好，但患儿仅有短期的治疗反应，总体效果并不理想。第 2 代高亲和力 CD22 单抗免疫毒素治疗难治复发性的 CD22+ALL 和 NHL 的 I 期临床试验正在开展，中期结果表明其反应率达到 61%，其中 17% 的患者可以达到完全缓解。 CD30 单抗药物偶联体 brentuximab vedotin 治疗难治复发霍奇金淋巴瘤及间变大细胞淋巴瘤可以达到 75% - 85% 的反应率和 34% 的完全缓解率，但存在外周神经病变等副作用，因此，2019 年，美国、德国等 6 个国家联合开展了一项全球性的利用 brentuximab vedotin 治疗儿童霍奇金淋巴瘤及间变大细胞淋巴瘤的Ⅰ／Ⅱ期临床试验，目前该临床试验仍在进行中。
胃癌的免疫治疗方法有哪些
胃癌的免疫治疗方法有哪些 1.非特异性主动免疫制剂这类药物能够非特异性地刺激机体的免疫系统，增强免疫功能，达到杀伤、抑制肿瘤细胞的目的。(1)卡介苗(BCG)为非特异性免疫增强剂，能增强自然杀伤细胞的活力，促进淋巴因子释放。 (2)OK432可加强自然杀伤细胞、自身肿瘤杀伤细胞和粒细胞的活性，促进淋巴因子释放。(3)－K与化疗药物合用可提高疗效。(4)香菇多糖能促进免疫细胞的活性和淋巴因子分泌，与化疗药物合并应用时可提高疗效。 (5)N－CWS是一种低毒性免疫佐剂，能刺激T细胞和巨噬细胞产生多种毒素。 2.生物反应调节剂(BRM)生物反应调节剂是指来自生物体自身的一些分子和细胞，它们既是机体对内、外环境刺激应答的效应机制介质，也是维持机体内环境稳定的重要因素。目前BRM作为肿瘤治疗的第4模式(前3个模式指手术治疗、化疗、放疗)，已受到医学界广泛重视，并有较深入的、广泛的临床应用。(1)干扰素(IFN)干扰素可增加免疫活性细胞活力，活化蛋白激酶、磷酸二酯酶等，从而直接抑制肿瘤细胞。(2)白介素－2(IL－2)白介素－2可增加自然杀伤细胞的活力，诱导人脾或外周血淋巴细胞形成针对自身肿瘤的杀伤细胞。 (3)肿瘤坏死因子(TNF)肿瘤坏死因子可促进淋巴因子分泌、组织分解代谢和组织释放炎性介质，使白细胞趋化自然杀伤细胞的能力提高，从而使肿瘤出血坏死。 (4)淋巴因子激活的杀伤细胞(LAK)淋巴因子激活的杀伤细胞是人的脾或外周血淋巴细胞经白介素?2诱导形成的杀伤细胞，可以杀伤自身肿瘤细胞。 抗胃癌新利器——人参皂苷Rh2 在世界范围内，胃癌为常见的恶性肿瘤，全球每年新发胃癌876000例，仅次于肺癌、乳腺癌、肠癌。每年约有647000人死于胃癌，死亡率居所有恶性肿瘤第二位。中国为胃癌高发地区，死亡率占恶性肿瘤的第一位，平均患病年龄较低。 胃癌是指发生在胃上皮组织的恶性肿瘤，早期胃癌不易发现，大部分患者诊断时即属于进展期胃癌，最常出现上腹不适、纳差、消瘦等表现，严重者可出现进食梗阻、呃逆、黑便等症状。有时可于腹部扪及肿块、左锁骨上有肿大淋巴结或发现腹水，肝广泛转移时会出现肝大、黄疸。胃癌溃烂而引起上腹部疼
肝癌免疫治疗的研究现状及进展
肝癌免疫治疗的研究现状及进展 摘要】肝癌是我国常见的恶性肿瘤之一。其发生与肿瘤的免疫逃逸密切相关。 随着免疫学和分子生物学的发展，免疫治疗已成为研究热点，并开始应用于临床，显示出广阔的应用前景。本文从主动免疫治疗和过继免疫治疗两个方面综述了肝 癌免疫治疗的现状和进展。 【关键词】肝癌免疫治疗 肝癌是我国最常见的恶性肿瘤之一。目前治疗方法主要有手术切除、化疗栓塞、射频治疗、生物反应调节剂治疗等。放化疗最大的缺点是无特异性杀伤作用，副作用大，易对机体造成继发性损伤，即使是根治性手术也只能解决局部问题， 复发转移率高，预后差。研究表明，肿瘤的发生发展与机体免疫系统密切相关， 免疫逃逸是主要原因之一。如何打破免疫耐受，激活肿瘤的杀伤功能是肿瘤免疫 治疗的主要方向。目前，肝癌的免疫治疗有多种策略。 1 主动免疫 主动免疫是指利用肿瘤细胞的特异性抗原诱导机体产生特异性免疫，从而主 动杀伤肿瘤细胞。目前，肝癌的主动免疫包括树突状细胞疫苗、肿瘤细胞疫苗和 异种重组甲胎蛋白疫苗。 1.1树突状细胞疫苗 树突状细胞（DC）是体内功能最强的抗原提呈细胞。DC最重要的功能是激活静息T细胞。由于许多肿瘤患者缺乏功能性DC，不能刺激抗原特异性T细胞反应，因此在体外诱导功能性DC对于主动免疫治疗具有重要意义。目前，大多数实验 都是利用细胞因子或转录因子激活，或热休克蛋白和肿瘤细胞负载DC制备DC疫苗，然后将这些致敏DC疫苗回流体内，诱导机体产生有效的肿瘤免疫排斥反应。MAGE-1在肝癌中的表达率高达80%，提示MAGE-1可作为肝癌免疫治疗的靶点。吴鸣宇等MAGE-1肽负载DC体外诱导高特异性抗癌免疫应答。肿瘤睾丸抗原（Tumor testis antigen，CT）是20世纪90年代发现的一种肿瘤特异性抗原，除 睾丸外，在正常组织中不表达，但在多种肿瘤组织中高表达。肿瘤睾丸抗原NY-ESO-1是CT抗原中免疫原性最强的抗原。结果表明，NY-ESO-1在肝癌组织中的表达率较高（30%-40%）。张文敏等。用原核表达纯化的NY-ESO-1蛋白肽攻击DC，体外诱导特异性CTL对肝癌细胞的杀伤作用。结果表明，融合蛋白肽刺激DC可 有效刺激T细胞增殖，诱导CTL的产生。 1.2 甲胎蛋白(AFP)多肽疫苗 AFP不仅是肝癌诊断的标志物之一，而且是肝癌免疫治疗的潜在靶点。甲胎 蛋白多肽疫苗是一种刺激肝癌特异性免疫反应的疫苗。巴特菲尔德等人。报道10 例Ⅲ-Ⅳ期肝癌患者用甲胎蛋白肽休克DC疫苗治疗。6例AFP特异性T细胞增多，6例AFP特异性T细胞合成IFN-γ的比例增加。提示AFP靶向疫苗具有免疫活性。 1.3 肝癌肿瘤疫苗 肝癌疫苗是通过物理、化学和生物因素的处理，改变或消除自身或同种肝癌 细胞的致瘤性，保持免疫原性，输入体内，刺激机体产生特异性免疫应答。Yang 等人。结果表明，H22全细胞疫苗可诱导肝癌小鼠产生特异性免疫应答，明显延 长小鼠的存活时间。 2 过继免疫治疗 ATT是一种将具有抗瘤活性的免疫细胞诸如:LAK、TIL、CTL细胞、细 胞因子诱导的杀伤细胞(CIK细胞),转移给肿瘤患者的被动免疫治疗方法.
乳腺癌免疫治疗的研究进展
四综述四 乳腺癌免疫治疗的研究进展 薛静 王浩 DOI:10.3877/cma.j.issn.1674-0807.2018.01.009 基金项目:国家自然科学基金青年基金资助项目(81602713)作者单位:750004银川,宁夏医科大学基础医学院病原生物学与医学免疫学系 【摘要】 免疫治疗是继手术二放射治疗二化疗二内分泌治疗等之后的乳腺癌重要治疗手段三近年来,随着免疫学的不断发展,乳腺癌的免疫治疗取得了很大的进步,并日益受到临床医师的重视三笔者简述了针对乳腺癌治疗相关靶点的治疗性疫苗,如免疫检查点相关疫苗二特异性抗原疫苗二细胞疫苗二病毒载体疫苗和双特异性抗体疫苗等,同时,还介绍了近年来针对乳腺癌的预防性疫苗,这将有利于临床医师进一步了解乳腺癌免疫治疗的现状与进展三 【关键词】 乳腺肿瘤; 免疫疗法; 疫苗 【中图法分类号】 R737.9 【文献标志码】 A 乳腺癌是威胁女性生命健康的主要原因之一,当前发病率和病死率分别占女性恶性肿瘤的25%和15%[1]三随着免疫学与分子生物学的不断发展,免疫治疗成为了继传统放射治疗二化疗二手术等治疗之后的又一重要的乳腺癌治疗方法三笔者针对乳腺癌治疗相关靶点的治疗性疫苗和预防性疫苗的研究现状和进展作一综述三 一二治疗性乳腺癌疫苗 治疗性乳腺癌疫苗是一类通过消除患者体内免疫耐受,重建或增强免疫应答,起着治疗作用的新型疫苗三它是在使用常规手术二放射治疗二化疗以及新型生物治疗如单克隆抗体药物等的基础上,通过调动机体特异性抗肿瘤免疫,清除残存的零星癌细胞,防止肿瘤的复发,以便延长患者的生存期三笔者总结的相关治疗性乳腺癌疫苗临床试验见表1[2?29]三 (一)免疫检查点相关疫苗 在肿瘤微环境中,肿瘤抗原激活T 淋巴细胞的过程受多个受体二配体的相互作用,因此,这些受体或配体在肿瘤的发生二发展中扮演着重要的角色三目前,乳腺癌的研究主要针对的是淋巴细胞激活基因?3(lymphocyte activation gene?3,LAG?3)二细胞毒T 淋巴细胞相关抗原?4(cytotoxic T?lymphocyte antigen?4,CTLA?4)和程序性死亡受体?1(programmed cell death?1,PD?1)等相关免疫靶点三 https://www.360docs.net/doc/e54384550.html,G?3 LAG?3是免疫球蛋白超家族成员之一,其分子质量为 70000,位于12号染色体上[30]三它主要表达于活化的NK 细胞二T 淋巴细胞和树突状细胞(dendritic cell,DC)的表面,能够抑制T 细胞的增殖和活化,并在调节性T 细胞 (regulatory T cells,Tregs)发挥抑制作用的过程中起着重要的作用[28]三重组可溶性LAG?3免疫球蛋白融合蛋白(recombinant soluble LAG?3immunoglobulin fusion protein,IMP321)与主要 组织相容性复合物(major histocompatibility complex,MHC)?Ⅱ分子有很高的亲和力,能够引起抗原提呈细胞(antigen?presenting cells,APC)和记忆性T 细胞活化三已有研究在30例转移性乳腺癌患者中评估了IMP321的疗效,患者接受每2周1次IMP321,每周1次80mg/m 2紫杉醇皮下注射,连续治疗6个疗程三结果表明:患者6个月无进展生存(progression?free survival,PFS)率达90%,并且,APC 数量二自然杀伤细胞与CD8+效应T 细胞的比例呈持续性增加,且未见与IMP321相关的不良反应[2]三而之前已有实验证明,抗LAG?3联合抗PD?1治疗具有协同效应,并且能够防止T 细胞耗竭和无能[31]三 2.CTLA?4 CTLA?4是一种免疫检查点受体,它既能在活化的CD8+ 效应T 细胞中表达,也能在肿瘤细胞中表达三并且,其能与T 细胞共刺激受体CD28竞争结合其配体CD80或CD86,抑制T 淋巴细胞活化,进而阻断CTLA?4,消除免疫系统对自身组织的外周免疫耐受和解除对T 淋巴细胞活化的抑制,从而发挥抗肿瘤活性[32]三目前,临床上有2种用于抑制CTLA?4的单克隆抗体三一种是ipilimumab,多项多中心3期临床试验已经证明其能延长患者存活时间,故美国FDA 已批准ipilimumab 用于未经治疗和难治性转移性黑色素瘤患者[33?34],而另外一种单克隆抗体tremelimumab 已经用于多种肿瘤的临床试验中[35]三研究者在26例转移性激素敏感型乳腺癌中评估了tremelimumab 的临床疗效三这些患者每28d 或90d,接受3~10mg /kg 的tremelimumab 治疗,同时每天给予25mg 依西美坦治疗,其主要不良反应为腹泻(46%)二瘙痒(42%)二便秘(23%)和疲劳(23%)三其中5例患者中,有4例出现剂量限制性毒性腹泻,还有1例患者出现短暂性转氨酶升高,并且,患者接受tremelimumab 联合依西美坦治疗,每90d 的最大耐受量(maximum tolerated dose,MTD)为6mg /kg三在接受MTD 治疗的13例患者中,无一例出现3二4级治疗相关性腹泻,其最佳客观反应率(objective response 四 34四中华乳腺病杂志(电子版)2018年2月第12卷第1期Chin J Breast Dis(Electronic Edition),February 2018,Vol.12,No.1
综述腹腔镜下胃癌根治性切除研究进展
?综述? 腹腔镜下胃癌根治性切除研究进展 林子晶,何纪恩,刘瑞廷(编译),车向明(审校) [摘要]近年来,腹腔镜下胃癌根治性切除得到了越来越多的应用。与传统的开放手术相比,腹腔镜下手术有着诸多优点[1]:创伤小、痛苦少、恢复快、腹壁瘢痕小等。由于腹腔镜技术的日益成熟以及腹腔镜器械的开发与改进,使得胃切除并淋巴结清扫(D 2 )可以被腹腔镜所完成。由于评估腹腔镜辅助远端胃切除术(LADG)技术有一定困难,并且对于其优势以及肿瘤学可行性的研究还很少,所以LADG作为胃癌的标准治疗方法仍然存在争议。为了阐明这种治疗方法的形势和相关问题,我们回顾了有关LADG并淋巴结清除术治疗胃癌的文献。 [关键词]腹腔镜;胃癌;淋巴结清除术 [中图分类号]R735１2 [文献标识码] A [文章编号]1681-102X(2007)05-0348-04 与传统的开放手术相比,腹腔镜下手术有着诸 多优点:创伤小、痛苦少、恢复快、腹壁瘢痕小等。由于腹腔镜技术的日益成熟以及腹腔镜器械的开发与改进,使得胃切除并淋巴结清扫(D 2)可以被腹腔镜所完成[1]。由于评估腹腔镜辅助远端胃切除术(LADG)技术有一定困难,并且对于其优势以及肿瘤学可行性的研究还很少,所以LADG作为胃癌的标准治疗方法仍然存在争议。本文就腹腔镜下胃癌根治性切除研究进展做一综述。 1适应证 1１1 早期胃癌(EGC)早期胃癌[2]中黏膜癌约有2%～5%、黏膜下癌约有11%～20%的淋巴转移率[3]。虽然已经有许多关于早期胃癌淋巴转移的研究,但早期胃癌[3]有无淋巴转移的临床病理特征仍然存在争议。Ono等发现直径<3cm且没有溃疡的早期分化型黏膜癌病人极少发生淋巴转移。Omote等报道:直径<3cm且黏膜下侵袭不超过300μm的黏膜下癌极少发生淋巴转移。Oizumi等发现直径<1cm的黏膜下癌极少发生淋巴转移。 LADG有三种腹腔镜下淋巴结清除术式:胃周 淋巴结清除术(D 1+α),额外增加肝总动脉旁淋巴 结清除术(D 1+β),标准淋巴结清除术(D2)。在日本,依照日本胃癌协会的治疗指南,淋巴结清除术式的选择通常是基于胃癌术前临床分期。Yasuda等 推荐D 1 +α淋巴结清除术用于病理学检查测量直 径在1～4cm的黏膜下癌。Hyung等提出D 2 式适于那些直径>2１5cm的分化型黏膜下癌以及直径作者单位:710061陕西西安,西安交通大学医学院第一附属医院普通外科大于1１5cm的未分化型黏膜下癌。日本胃癌协会 已经制定了早期胃癌选择最佳治疗方法的指导方针:D 1+α适用于没有经内镜胃黏膜切除术(EMR)手术指征的黏膜癌以及直径小于1１5cm的分化型 黏膜下癌;D 1 +β适用于其他术前没有淋巴转移(N0)的黏膜下癌和直径>2１0cm并且术前已有胃 周淋巴转移的早期胃癌;D 2 式适用于直径大于2１0 cm并且伴随N 1 淋巴结转移的胃癌。 随着接受EMR的早期胃癌病人数的增多,术后复发所导致的需要再做胃切除术的病人也越来越多。Korenaga等报道:在EMR术后需要再做胃切除术的早期胃癌病人中55%是黏膜下癌。LADG作为行EMR术后胃癌复发的治疗方法是非常有效的。一种新的治疗理念已经被引入,即检查可能发生淋巴转移的早期胃癌病人哨兵淋巴结的位置及活检。哨兵淋巴结活检所见用于指导腹腔镜下淋巴结清除术。 1１2 进展期胃癌(AGC)进展期胃癌行淋巴结清除术的手术范围目前仍然有争议。在一些亚洲国 家,D 2 式常规地被用于进展期胃癌的淋巴结清除。 许多医疗机构中腹腔镜下D 2淋巴结清除术的技术最近得到了发展。日本内镜外科协会(JSES)开展 了一项全国性调查得出:日本2003年中镜下D 2 淋巴结清除术已经占到了10%。 进展期胃癌在术后常常通过腹膜播散和血行转 移不断复发。但是,在CO 2 气腹下行腹腔镜手术对进展期胃癌的进展和复发控制的效果目前仍不得而知。Park等通过临床病理学发现,无淋巴结转移(N0)的以及局限于固有肌层的胃癌在行LADG术后有着良好的预后。最近日本和意大利有许多关于
CAR T细胞在肿瘤免疫治疗的研究进展和展望文献综述
中国药科大学 生物工程文献综述 综述题目CAR-T细胞在肿瘤免疫治疗的研究进展和展望英文题目Current situation and development trend of CAR- T cell for tumor immunotheraphy 专业生物制药（卓越工程师） 院部生命科学与技术学院 学号 姓名龙益如
CAR-T细胞在肿瘤免疫治疗的研究进展和展望 龙益如 摘要：嵌合抗原受体修饰的Ｔ细胞（CAR-T）治疗是一种新型的肿瘤免疫治疗方法。在多种血液肿瘤的临床试验中，CAR-T细胞疗法取得重大突破，在实体瘤的临床试验中也初见成效。但在获得显着疗效的同时, CAR-T也存在持久性、归巢、脱靶效应、神经毒性、细胞因子风暴、插入突变、对实体肿瘤疗效有限等问题。现就CAR-T技术的最新进展及该领域有待解决的问题进行综述，以期初步了解该技术的发展前景及问题分析。 关键词：嵌合抗原受体修饰的T细胞；肿瘤；免疫治疗 Current situation and development trend of CAR-T cell for tumor immunotheraphy Abstract：A lot of remarkable results suggested that the modification of T-cells with CARs could be a powerful approach for developing safe and effective cancer therapeutics .A novel breakthrough has been made in CAR-T treatment of hematologic tumors and therapeutic potential in clinical studies of solid tumors has been achieved , although there are still many problem for CAR-T on the clinical application such as off-target effect, cytokine storm ,insertion mutagenesis, limited effects for solid tumors. Here, we reviewed the recent advances of CAR-T and problems that need to be solved in this flied. Keyword: Chimeric antigen receptor T cells ; Tumor ;Immunotheraphy
CAR_T细胞免疫疗法研究进展
CAR-T细胞免疫疗法的研 究进展 浙江理工大学 任嘉锋自动化（2）班 学号：2013330301070 指导老师：解纯刚
CAR-T细胞免疫疗法的研究进展 任嘉锋2013330301070 浙江理工大学机械与自动控制学院自动化2班,杭州 摘要:嵌合抗原受体修饰T细胞（CAR-T细胞）技术是近年来发展非常迅速的一种过继性免疫治疗技术。这里的CAR指的就是嵌合抗原受体,由胞外抗原结合域scFv、跨膜结构域和胞内信号传导结构域组成。其通过基因修改技术，将能识别肿瘤相关抗原的抗体融合表达于自体T细胞的表面，被修改过的T细胞因此具有对肿瘤细胞的靶向杀伤力。从该技术被发明以来，CAR的设计已从仅包含单一CD3ζ信号传递结构域的第一代CAR 发展为加入了CD28 和CD137（4-1BB）等共刺激分子信号传递结构域的第二和第三代CAR。其中，针对CD19 的CAR-T 细胞在治疗血液肿瘤中取得的成果尤为引人瞩目，同时CAR-T 细胞在针对实体瘤的治疗方面也取得了一定的成绩,但该技术同时也存在脱靶效应和细胞因子释放综合征等临床应用风险。这里就CAR-T细胞免疫疗法的原理和在肿瘤的临床治疗领域的研究进展作综述性的阐述. 关键词:CAR-T细胞;免疫疗法;基因技术;肿瘤治疗 1.CAR-T细胞疗法的原理 采用嵌合抗原受体(chimeric antigen receptors，CARs)修饰的T细胞CAR-T 细胞治疗肿瘤的方法是近年来发展最快的一种肿瘤免疫新疗法。T细胞对肿瘤细胞具有很强的杀伤作用,在肿瘤免疫应答中起主要作用.但是肿瘤细胞表面的MHC(主要组织相容性复合物)在免疫编辑的过程中会出现表达下降的情况,这样长期形成的免疫逃逸机制, 能使肿瘤细胞成功躲避T细胞攻击, 肿瘤快速增殖。此外, 人体内肿瘤特异性的T细胞数量较少, 并且由于大多数肿瘤细胞不断表达自体抗原, 使得靶向这些抗原的T细胞通过免疫耐受机制被中和或移除, 数量进一步减少。 而CAR的修饰可使T细胞在获得靶向杀伤能力的同时获得更强的增殖及抗凋亡的能力，其肿瘤杀伤作用的发挥也不会受到主要组织相容性复合体(MHC)的
胶质瘤免疫治疗探究进展综述
胶质瘤的免疫治疗研究进展 刘海龙 摘要胶质瘤是神经系统最常见的恶性肿瘤，由于其较高恶性程度，尤其是三期和四期胶质瘤，以及高复发率，其治疗方式若单纯依靠手术治疗，则很大程度上难以完全切除，甚至不能切除。免疫治疗在对抑制肿瘤细胞生长、诱发肿瘤细胞凋亡等方面起到了重要作用，主要的免疫疗法包括使用重组细胞因子、单克隆抗体、分子疫苗、过继性淋巴细胞等。免疫治疗辅助手术等其他治疗方式，可明显抑制肿瘤细胞生长，减缓其他治疗方式的毒副作用，延长患者生存期。 关键词胶质瘤免疫治疗 胶质瘤起源于神经上皮组织，占颅内肿瘤的40—50%，是神经系统最常见的恶性肿瘤。分为星形胶质细胞瘤、少突胶质细胞瘤、室管膜瘤、髓母细胞瘤、多形性胶质细胞瘤等。根据北京神经外科研究所统计，胶质瘤的综合发病年龄在30—40岁范围内，以大脑半球胶质瘤最为多见。根据Knudso的“二次打击”学说，目前虽对胶质瘤的发病原因缺乏完全清楚的认识，但认为诱发肿瘤的因素包括遗传因素、物理因素、化学因素、生物因素等的综合作用。临床表现以颅内压增高症状以及局灶性症状和体征为主，如头痛、呕吐、运动障碍、感觉障碍等。随着医学的发展和人们对胶质瘤认识的深入，对其治疗已经由原来单纯依靠手术治疗发展为如今的以手术治疗为主的综合治疗，包括手术、化疗、放疗、基因治疗、免疫治疗、中医中药治疗、心理治疗等。 目前，人们逐渐认识到胶质瘤的发病与患者的免疫力低下有关，故对于胶质瘤的免疫治疗关注程度日益加深。胶质瘤的免疫治疗主要是通过增强机体自身免疫，来达到防御肿瘤和杀伤肿瘤的目的，被称为是继手术、放疗、化疗之后的第四种治疗模式，具有特异性强、毒副反应轻、长期记忆等特点。人体免疫系统主要包括非特异性免疫和特异性免疫两大类，而特异性免疫主要通过细胞核体液免疫发挥作用。其中巨噬细胞、CD8+T淋巴细胞对肿瘤的监测和杀伤起到了重要作用。免疫治疗则主要是通过调控非特异性免疫中的巨噬细胞和特异性免疫中的CD8+T淋巴细胞起作用，包括重组细胞因子、单克隆抗体、分子疫苗、过继性淋巴细胞、树突状细胞等几种方法。 一、细胞因子 细胞因子是肿瘤免疫治疗的核心，胶质瘤细胞本身即可分泌多种细胞因子如IL-2、TGF-10、PGE-2等，这些细胞因子协同或拮抗，相互作用构成细胞因子网络，促使肿瘤细胞发生、发展、复发和转移等。目前，研究人员希望可以通过一种或者几种细胞因子作用于人体，发挥其自身的细胞毒作用或辅助特异性免疫作用，达到杀伤肿瘤的目的。 细胞因子治疗胶质瘤的作用机制主要有：1）辅助特异性细胞毒性T细胞反应；2）增强NK细胞的溶解细胞作用；3）刺激T细胞、NK细胞分泌IFN-γ；4）血管形成抑制剂；5）增强肿瘤细胞MHC抗原表达，从而增强肿瘤细胞免疫原性；6）抑制部分细胞因子对免疫系统的调节；7）抑制肿瘤细胞增长，诱导分化。 目前，经常使用的细胞因子主要有干扰素、肿瘤坏死因子、表皮生长因子等。Ohno等人和Ogbomo等人主要对EGFRvⅢ展开研究，发现胶质瘤细胞表面特异性表达3C10/CD3δ，EGFRvⅢ可以渗透到肿瘤内部作用于肿瘤细胞，明显延缓胶质瘤细胞的生长。干扰素在治疗胶质瘤中的作用已被多数研究人员重视，部分使用IFN-β，部分使用IFN-γ。田道锋、郭宗泽和李光宗等人主要对IFN-β进行了研究。田道锋等人将MSCs-hIFN-β瘤内注射观察荷瘤鼠的临床表现和生存时间，使用MRI显示肿瘤大小，幷体外培养C6胶质瘤组织病理学检查和肿瘤组织IFN-β免疫组化染色，结果发现体外培养C6细胞的生长受到不同程度的抑制，体内发现注射MSCs-hIFN-β可以使肿瘤体积明显缩小。郭宗泽等人则使用IFN-
胃癌靶向治疗的研究进展(2020完整版)
胃癌靶向治疗的研究进展（2020完整版） 摘要 胃癌在全球的发病率及致死率仍位居前列，针对胃癌的靶向治疗是研究热点，但让患者获益的治疗仍占少数。目前被批准用于晚期胃癌靶向治疗的药物仅有曲妥珠单抗、雷莫芦单抗、阿帕替尼、帕博丽珠单抗及Nivolumab，且靶向药物的临床应用面临诸多问题。靶向药物的耐药、患者个体化的药物选择、靶向药物的合理使用等问题仍有待于进一步探究。本文就胃癌靶向治疗的研究成果及面临的挑战进行综述。 胃癌一直是威胁人类生命的主要恶性肿瘤之一，且基于我国的饮食特点、筛查意识的缺乏等原因，许多胃癌患者在发现时已进展至晚期。既往以化疗为基础的治疗仅能使晚期胃癌患者的中位生存期（mOS）延长7~11个月[1]。近年来，从基因水平寻找影响胃癌发生发展及预后的指标并开展靶向治疗，已成为晚期胃癌治疗研究的热点。目前针对人表皮生长因子受体-2（HER-2）、血管内皮生长因子（VEGF）、表皮生长因子受体-1（EGFR）、肝细胞生长因子（HGF）/酪氨酸蛋白激酶Met（c-MET）信号通路、免疫检查点等相关通路和靶点的药物和研究较多。现就近年来胃癌靶向治疗的新突破进行综述。 一、抗HER-2的靶向药物 HER-2属于表皮生长因子家族成员，通过激活RAS-RAF-MRK-MAPK通
路、PI3K-AKT等通路，最终加速肿瘤细胞增殖、生长及侵袭。 1．曲妥珠单抗（trastuzumab）： 曲妥珠单抗是一种抗HER-2的单克隆抗体。ToGA试验证实，曲妥珠单抗联合以顺铂为基础的化疗可以改善晚期胃癌患者mOS约1.2个月，亚组分析显示，患者生存期获益仅限于免疫组化（IHC）"3+"及"2+"及荧光原位杂交技术（FISH）"+"者（IHC"2+"~"3+"或FISH"+"者与IHC"-"~"+"或FISH"-"者比较，mOS 16.0个月比11.8个月）[2]。2011年美国国家综合癌症网络（NCCN）指南已明确推荐，胃癌患者在确诊时或接受曲妥珠单抗治疗前接受HER-2的检测（图1），对于符合条件的患者，推荐一线使用曲妥珠单抗联合以铂类为基础的化疗。JFMC45-1102等Ⅱ期临床试验证实，对于既往未使用过抗HER-2治疗的晚期胃癌患者，二线或超二线使用曲妥珠单抗也可获益[3]。HER-FLOT[4]、NEOHX[3]等临床试验显示，曲妥珠单抗在术前转化治疗及新辅助治疗中也起到了一定的作用。曲妥珠单抗的主要不良反应包括中性粒细胞减少、厌食、贫血、周围神经病变、腹部绞痛，极少患者出现左心射血分数下降，也有患者出现治疗相关性肺炎或呼吸衰竭。因此，对于应用曲妥珠单抗的晚期胃癌患者应定期检测血常规、血生化、心脏的射血分数及胸部CT等，若有异常应及时暂停或停止治疗。曲妥珠单抗可以改善HER-2阳性患者的生存期，且不良反应发生率较低，目前已被批准用于指定患者的一线治疗，但即使是HER-2阳性的患者仍只有50%的患者有效，耐药问题仍待解决。
肿瘤细胞免疫治疗临床研究进展迅猛
中国医药报/2008年/11月/25日/第B03版 临床诊疗 肿瘤细胞免疫治疗临床研究进展迅猛 解放军总医院肿瘤中心肿瘤免疫治疗实验室焦顺昌林星石王歈 肿瘤免疫治疗技术在近20年内得到了广泛深入的研究和临床实践。近年来，肿瘤细胞免疫治疗的实践在国际上取得了重大进展，其中标志性的成果来源于肿瘤细胞免疫治疗临床实践的成功病例。本文所展示的，就是肿瘤细胞免疫治疗的一些标志性成果。 标志性成果一 特异性细胞免疫治疗或可治愈肿瘤 在2008年第358期《新英格兰医学杂志》上，刊载了一则引起轰动的报道，这篇报道是关于自体肿瘤特异性CD4+T细胞克隆治疗晚期恶性黑色素瘤病人的。 在这篇报道中，52岁男性恶性黑色素瘤患者在进行免疫治疗前，其肿瘤复发并伴随肺、左侧髂骨和腹股沟转移。患者的肿瘤对高剂量α-干扰素、4周期的高剂量白介素-2（IL-2）及局部切除的治疗方式不敏感。Hunder等人在体外刺激患者外周血中的CD4+T淋巴细胞，获得了特异性CD4+T细胞克隆，并在患者体外扩增并回输给患者，回输前后未给予患者IL-2的治疗。两个月后，患者所有的病灶消失，并在两年内没有肿瘤的复发。 这篇报道获广泛关注的原因是多方面的。首先，这是肿瘤免疫治疗中首次使用肿瘤抗原特异性CD4+T细胞克隆进行成功治疗的病例，而不再需要从肿瘤浸润淋巴细胞中获得肿瘤特异性淋巴细胞，这在技术上为广泛利用特异性肿瘤细胞进行治疗提供了可行性。其次，以往的治疗认为，体外诱导的克隆难以显现肿瘤杀伤能力，在临床上无法获得明显的治疗效果，但在这则报道中证明，选择由不同HLA分子所提呈的不同抗原表位多肽，可能是治疗是否能够成功的要素之一。再次，报道中所采用的抗原为肿瘤特异性共享抗原，其优势在于，这些抗原广泛地高表达于多种实体瘤组织中，而在除睾丸和胚胎外的正常组织细胞中没有表达，因此，这类抗原可作为多种实体瘤的免疫治疗靶点，而对正常组织细胞没有影响（睾丸属于免疫豁免器官）。还有，肿瘤细胞具有高度异质性，一般认为，单独使用一种抗原成分的治疗方法可能会使该抗原分子丢失或HLA 丢失的肿瘤细胞变异体逃脱，而在这篇报道中，在患者体内检测出针对多种肿瘤抗原的特异性免疫应答，这说明，单一特异性的细胞免疫治疗在体内发挥肿瘤杀伤作用的同时，还可能导致了其他肿瘤抗原特异性免疫应答的发生，从而从多抗原的角度控制肿瘤细胞的生长、杀伤肿瘤细胞。 标志性成果二 非特异性细胞免疫治疗可以有效控制实体肿瘤复发 2000年，Yamazaki T等人在《柳叶刀》杂志报道了体外扩增活化自体淋巴细胞预防肝癌术后肿瘤复发的随机对照临床试验研究。受试的150名患者分为两组，均接受了治愈性肝癌切除术，随后一组接受过继性免疫治疗（76例），一组不采用任何辅助治疗（74例）。患者自体淋巴细胞在体外经重组人IL-2和抗CD3抗体刺激培养扩增，并在术后的6个月内分五次回输患者。经术后随访（随访时间为0.2~6.7年，中位数4.4年），接受细胞免疫治疗组与对照组相比较，肿瘤复发率下降18%，复发风险率下降41%。且肿瘤复发时间较对照组大大延后。免疫治疗组3年无复发率为48%（对照组为33%），5年无复发率为38%（对照组为22%）。临床研究结果表明这种非特异性免疫治疗极大延长了肝癌患者术后无复发生存时间。 这个后来被命名为“扩增活化的自体淋巴细胞”疗法的细胞免疫治疗在未知肿瘤抗原特异性（非特异性）的情况下，大剂量、多次输注混合型自体T淋巴细胞治疗首次经临床试验证实，是一种安全的治疗手段。且非特异性免疫治疗在机制未知的情况下，可以有效降低实体瘤手术后复
肿瘤免疫细胞治疗研究进展
第33卷 第1期 2018年2月 天津科技大学学报 Journal of Tianjin University of Science & Technology V ol. 33 No. 1 Feb. 2018 收稿日期：2017-06-28；修回日期：2017-11-10 基金项目：国家自然科学基金资助项目(31471335) 作者简介：刁爱坡（1971—），男，吉林人，教授；通信作者：赵 青，讲师，zhao_qing@https://www.360docs.net/doc/e54384550.html, 肿瘤免疫细胞治疗研究进展 刁爱坡，赵 青 (天津科技大学生物工程学院，天津 300457) 摘 要：肿瘤免疫细胞治疗是一种新型的肿瘤治疗模式，属于肿瘤免疫治疗范畴，旨在通过调节机体的免疫细胞激活状态达到治疗肿瘤的目的．随着肿瘤免疫学理论和技术的发展，肿瘤免疫细胞治疗在血液系统肿瘤和实体瘤的临床治疗上均取得了显著的疗效，有望成为继手术、化疗、放疗和靶向治疗后恶性肿瘤治疗领域的又一场革新．本文仅就肿瘤免疫细胞治疗中以嵌合抗原受体T 细胞、自然杀伤细胞以及巨噬细胞为核心的免疫细胞治疗技术的国内外研究情况进行综述． 关键词：肿瘤免疫细胞治疗；嵌合抗原受体T 细胞；自然杀伤细胞；巨噬细胞 中图分类号：R730.51 文献标志码：A 文章编号：1672-6510(2018)01-0001-08 Research Progress in Immune Cell -mediated Cancer Therapy DIAO Aipo ，ZHAO Qing (College of Biotechnology ，Tianjin University of Science & Technology ，Tianjin 300457，China ) Abstract ：Immune cell-mediated cancer therapy is an innovative treatment for cancers ，which belongs to tumor immuno-therapy and aims to treat tumor through regulating the immune response ．Immune cell-mediated cancer therapy has achieved remarkable clinical effects on both hematological malignancies and solid tumors with the development of tumor immu-nological theory and technology ．It might make great advancements in cancer treatment after surgery ，chemotherapy ，radiotherapy and targeted therapy ．Here we summarized the research progress in immune cell-mediated cancer therapy using chimeric antigen receptor (CAR )T cells ，natural killer (NK )cells or macrophage. Key words ：immune cell-mediated cancer therapy ；chimeric antigen receptor T cell ；natural killer cells ；macrophage 恶性肿瘤是危害人类健康最严重的疾病之一. 近年来，随着生物技术的迅速发展，以调动机体的免疫功能来清除肿瘤微小残留病灶或明显抑制肿瘤细胞增殖为基础的肿瘤免疫治疗，已被广泛研究和应用于临床并取得了一定疗效，成为继手术、放疗和化疗之后的又一重要的肿瘤治疗手段． 肿瘤免疫治疗按照治疗的原理可分为非特异性免疫调节剂治疗、肿瘤疫苗治疗、免疫检查点阻断治疗和免疫细胞治疗．非特异性免疫调节剂治疗是通过使用干扰素、白细胞介素–2(IL-2)、胸腺肽、胸腺肽α、香菇多糖、猪苓多糖、酵母多糖等增强机体免疫功能，激活机体的抗肿瘤免疫应答[1–4]．肿瘤疫苗治疗是利用肿瘤细胞或肿瘤抗原物质诱导机体的特异性 免疫和体液免疫，增强机体抗肿瘤能力，预防术后扩散和复发．治疗肿瘤常用的肿瘤疫苗包括多肽疫苗、核酸疫苗、重组病毒疫苗、细菌疫苗、树突细胞(dendritic cell ，DC )疫苗等[5]．免疫检查点阻断治疗是通过阻断肿瘤微环境中的免疫抑制信号，即免疫检查点，解除免疫细胞活性抑制，增强抗肿瘤活性．目前研究最为深入的免疫检查点为细胞程序性死亡受体1(programmed death 1，PD-1)/程序性死亡配体1(programmed death ligand 1，PD-L1)，以及细胞毒性淋巴T 细胞抗原4(cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4，CTLA-4)[6–7]．免疫细胞治疗(cell-mediated immunotherapy )则是通过采集人体自身免疫细胞，经过体外修饰和培养，使其数量扩增成千倍增多，靶向 DOI:10.13364/j.issn.1672-6510.20170183 数字出版日期：2017-12-15；数字出版网址：https://www.360docs.net/doc/e54384550.html,/kcms/detail/12.1355.N.20171215.1511.004.html