验证管理规程
目 的：指导验证文件的编写 ，规范验证活动的实施和验证活动中各部门的职责，确保确认和验证工作的有序开展。
范 围：适用于本公司所有确认与验证工作的组织与管理和执行。 责 任：验证委员会、验证小组。 内 容：
1定义
1.1确认：证明厂房、设施、设备能正确运行并可达到预期结果的一系列活动。 1.2验证：证明任何操作规程（或方法）、生产工艺或系统能达到预期结果的一系列活动。
2验证的分类：根据验证的方式和验证的对象不同进行分类。
2.1根据验证的方式，分为前验证、同步验证、回顾性验证和再验证。 2.1.1前验证：通常是指厂房、设施、系统、设备、工艺、物料、操作和检验等项目投入使用前必须完成并达到预定要求的验证。新产品投入生产前、新设备和新的生产线购进并安装结束后、设备大规模的检修和改造、工艺变动后和长期停产后的设备，这几种情况，都需要进行前验证。下图为前验证工作流程图（图1）
（图1 前验证工作流程图）
a)预确认：在组建生产车间前，对厂址、厂区、设备购进、车间设计、人员安排等整个系统的谋划。例如：厂址是否远离污染、欲购买的设备是否经过供应商审计并能满足生产需求，车间设计要考虑人流物流走向、人员和物料净化程序；空调气流形式的选择等。通过预确认，对拟定的方案进行多次审阅讨论和反复修改，从而设计最佳方案，便于下一步的生产实施。
b)安装确认：主要是针对车间布局、设备设施安装完成以后对生产状态的一个确认，包括生产文件确认和生产现场确认两大方面。文件确认是指对所安装设备文件材料的检查，如：设备说明书是否完整、安装图纸是否齐全、厂房是否有平面布置图等。现场确认是指对生产现场各个环节进行确认，例如：厂房布局是否合理、空调净化系统是否达到要求、人流物流走向是否符合要求、车间布局是否合理、设备设施是否达到生产状态、现场是否有状态标识。
c)运行确认：是指设备设施、辅助技术、生产用软件是否达到试运行的要求，其目标是确定机器设备的运行是否符合设定的标准，即单机试车及系统试车是否达到预期的技术要求。例如：设备设施是否已达到模拟生产试运行的能力；空调系统安装后能否达到运行要求。安装确认与运行确认的通过是验收设备的先决条件。
d)性能确认：是指在给定的具体工艺情况下，对设备实际生产过程中运行的稳定性、可靠性进行确认，确保设备在实际生产过程中能生产出合格产品。性能确认一般使用模拟生产的方法对设备的稳定性、可靠性进行现场确认。模拟生产时建议使用非生产物料按照生产工艺的要求进行设备操作，最终确认所安装的设备是否能够满足生产实际的要求。
e)产品验证：一般来说，经过性能确认合格以后就要进行产品验证。产品验证即利用试生产过程来证明产品是否合格的验证过程，通常的做法是：在特定的监控条件下试生产3批产品，并对产品进行全面的质量检测。将试生产所得的数据进行统计分析，得出产品验证是否合格的结论。
f)验证报告：上述工作完成以后，应以一个简要的技术报告的形式来汇总验证的结果，并根据验证的最终结果作出结论，为以后的验证管理或更新的技术改革项目提供参考。在准备验证报告时，应当按照验证方案的内容认真核对和审查：检查主要的验证试验是否按方案计划完成；检查验证方案在实施过程中是否有修改，修改的理由是否明确并有批准手续；重要试验结果的记录是否完整；验证结果是否符
合设定的标准，对偏离标准的结果是否做过调查，是否有合理解释并获得批准。
g)批准验证报告：验证报告必须由验证方案的会签人加以评估和批准。在批准之前应按要求进行审查，然后出具合格证明。
2.1.2同步验证：是生产中的某项工艺运行的同时进行验证，即在工艺实际运行过程中获得的数据来确认文件的依据，以证明某项工艺达到预计要求的活动。采用同步验证的先决条件有以下几点：
a)有完善的取样计划，即生产及工艺条件的监控比较充分。
b)有经过验证的检验方法，检验方法的选择性、灵敏性、准确性、重现性和可靠性等比较好，才能确证相应的质量标准得到保证。
c)对所验证的产品或工艺已有相当的经验和把握。
2.1.3回顾性验证：是指以历史数据的统计分析为基础的旨在证实正式生产工艺条件实用性的验证。当某一生产工艺有较长的生产稳定历史，通过监控已积累了充分地历史数据时，可采用回顾验证的方式。通过对丰富的历史数据的回顾分析找出工艺控制点、完善原有的文件标准。回顾验证一般要有20~30批的数据，数据量越大越有助于分析验证结果的可靠性；检验方法应可靠，检验结果应当定量化，以利于统计分析；生产记录应符合GMP的要求，工艺条件及工艺变量已经明确，并始终处于控制状态。回顾性验证一般用于非无菌产品的生产工艺验证，通常与同步验证结合使用。以同步验证为起点，运行一段时间，然后转入回顾性验证阶段；经过一段时间的正常生产后，将按验证方案对所收集的各种数据进将按验证方案对所收集的各种数据进行统计分析，以证明生产工艺的稳定性和可靠性。下图为回顾性验证路程图（图2）。
图2 回顾性验证工作流程
a)收集数据：有关数据和资料包括，批成品检验的结果；批生产记录中各种偏
差的说明；中间控制检查的结果；各种偏差调查报告，甚至包括不合格产品或中间体的数据，还有用户投诉等。
b)数据汇总：系统的回顾及趋势分析常常可以揭示工艺运行的“最差条件”，预示可能的“故障”前景。回顾性工艺验证还可能导致“补充性验证”方案的制定及实施。回顾性验证通常不需要预先制定验证方案，但需一个完整的生产及质量监控计划，以便能够收集足够的资料和数据对生产和质量进行回顾性总结。在生产和质量监控计划里，要求对不合格产品检验的数据要齐全，而通常化验室在做出一个不合格项后就停止了全项检验，这是不符合回顾性验证所需数据的要求。
c)回顾性总结：对有关数据要进行统计分析，从理性上找出问题，进行趋势分析。
d)批准结论：由相关部门负责人审查和批准这个回顾性的工艺验证总结。
2.1.4再验证：所谓再验证。是指经过验证的一项生产工艺、一个系统、一台设备或一种原材料，在使用一个阶段以后而进行的证明其“验证状态”没有发生飘移的验证工作。例如，关键设备大修或更换、批次量数量级的变更、趋势分析中发现有系统性偏差、生产作业有关规程的变更、程序设备经过一段时间的运行，等等。值得注意的是，由于有些关键的工艺对产品的安全性起着重要的作用，在设备与规程没有变更情况下也要定期进行再验证。如，灭菌釜在正常情况下需每年做一次在验证。再验证主要包括以下几个方面的验证：
a)强制性再验证：一般发生在政府机构有明确的要求或有法律法规明确要求规定时。目前，对我国制药企业来说，至少存在下列三种类型的强制性再验证：计量仪器的校正；压力容器，如锅炉的定期检验；消防器材，如灭火器的定期检验。
b)改变性再验证：一般来说，当影响产品质量的主要因素，如工艺、质量控制方法、主要原辅料、主要生产设备等发生改变时，或者当生产过程或其中某一规程的改变对已确定的产品质量特性有明显影响时，就需要进行再验证。
c)定期再验证：在制药企业，即使是熟练的操作工完全正确的按SOP工作，仍然可能发生“生产过程漂移”的情况，其原因是多方面的，例如设备轴承的渐渐磨损可能引起缓慢地性能改变。因而，即使没有发生明显改变的生产过程，也需要定期进行再验证。历史数据的审查是定期在验证的主要方式，即审查自上次验证以来，从中间控制和成品检验所得到的数据进行分析，以确保生产过程处于控制之中。对
于某些生产过程，其在验证除了审查历史数据之外，还需要做一些附加试验，但所要求试验的数量和复杂程度应明显少于初次验证。
2.2根据验证对象，分为厂房和设施的验证、设备的验证与确认、计量的验证与确认、生产过程的验证、分析方法的验证和计算机系统的验证。
2.2.1厂房与设施的验证
a)厂房验证：主要是指厂房的性能认定。药品在生产过程中的各个工序都可能有不同的厂方要求，例如生产无菌产品的房间内表面是否易于清洁、人流和物流是否避免交叉、工艺设备与建筑结合部位缝隙是否密封等都需要进行认定。此外，洁净室空气洁净度的确认也是厂房验证的主要对象。
b)公用设施验证：重点是空气净化系统、工艺用水系统。如净化空调系统的能力认定，可用光散射粒子计数器来监测高效空气过滤器是否泄露；制药用水处理系统应对原水水质、纯化水和注射用水的制备过程、储存及输送系统进行验证。此外，惰性气体、压缩气体等也需要进行验证。
c)设备的验证与确认：目的是对这些设备的设计、选型、安装及运行的准确性和对产品工艺的适应性作出评价。验证所得到的数据可以制定和修订设备操作规程和维护保养规程。设备的验证包括四个阶段：设计确认、安装确认、运行确认和性能确认。
2.2.3计量的验证与确认：设备、仪器仪表和测量装置的准确度是一个变量，这个变量是可以通过校准来加以控制的，验证意味着控制变量。在日常的生产活动中，计量和校准又是过程受控的重要保证因素。需要校准的仪器仪表有温度计、湿度计、压力表、电导仪、定时器、报警装置等，一些实验室里所用的仪器也要校准，如天平、色谱仪、pH计等。
2.2.4生产过程验证：主要有生产环境验证、生产设备验证、工艺验证、清洁方法验证和物料验证。
a)生产环境验证：按生产要求的洁净级别对室内空气中的尘粒和微生物含量、温
度、湿度、换气次数等进行监测。对洁净室所使用的或交替使用的消毒剂也应进行消毒效果验证。
b)生产设备验证：包括单机设备验证、生产联动线验证、设备清洗效果验证等，
可以结合产品工艺选用运行确认、性能确认等验证方式。
c)工艺验证：在药品生产过程中，凡是对产品产生影响的关键工艺都要进行验证。验证的工艺条件要模拟实际生产中可能遇到的条件（包括最差条件），验证要重复一定的次数，保证验证结果的重现性。工艺验证的目的是证实某一工艺过程能始终如一的生产出符合预定规格及质量标准的产品，因此必须要制定切实可行的、保证产品质量的工艺处方，合理的质量标准和准确可靠的化验方法，工艺处方一旦确定就要严格执行。任何外来因素的变化必须通过验证试验，必要时还要进行稳定性试验考察，通过各级审批程序方可变动。工艺验证的方法如下：
①试产前处方和生产操作规程的验证：生产工艺采用草拟的试产前工艺处方和生产操作规程（可根据中试操作及结果总结出来）。中试应采用和生产相同或相似性能的中试设备，生产符合质量标准的产品不得少于3个批次。通过加速稳定性试验和室温条件或该品种规定的存储条件下留样观察，考查验证处方和工艺条件的合理性并提出合理性报告。
②通过试生产，制定工艺处方和生产过程：使用正常生产的设备试生产2~3个批次，验证工艺处方和生产操做过程；根据是试生产情况，必要时可调整工艺条件和参数，调整后工艺处方和生产操作对产品质量有重大影响者需重新进行工艺验证；通过加速稳定性试验，考查验证生产处方和工艺条件对生产的适应性并提出结论性报告。
2.2.5.清洁方法验证：是指清洗工艺对设备或工具清洗有效性的验证。验证可通过目测、化学检验及微生物检验等方法来证实所有与药品直接接触的生产设备及容器的洁净程度。
2.2.6.物料验证：除了确认物料质量标准符合法定标准和企业内控标准外，还要对物料生产厂家的生产工艺、管理质量体系作出评估和确认。凡是改变原料、主要辅料和包装材料供应厂家的，对来料必须经过1~3批小试，符合要求才能应用。
2.2.7分析方法验证：也叫检验方法验证，药品的质量检验一般包括化学检验、生物测定和仪器分析三种检验方法。通过检验提供可靠的检验数据，可对药品质量做出正确的质量评价。
2.2.8计算机系统的验证：是指用于控制生产过程、监控质量的数据系统验证，验证的目的是证实该系统运行的可靠性和重现性。适用于制药企业被确定为与GMP
有关的计算机系
统，验证的主要工作是通过审计、审核和控制过程的准确性，使过程有完整的文件记载，所有的结果由专人审核和审批，保证系统在安装和使用前得到控制。
3 验证的程序：下图为基本的验证流程图（图3）
3.1提出验证要求
验证要求由质量管理部门或质量管理部门领导下的项目验证小组以书面的形式提出并传达到相关部门，讨论、落实验证的方法和时间。验证要求的提出主要是针对产品生产的关键环节、重点工序，只要能影响到产品质量的环节都有必要提出验证要求。验证要求应包括验证对象、验证的原因、验证要达到的预期目的。
3.2建立验证组织
完整健全的验证组织有两种形式：一种是常设机构；一种是兼职机构。可以各具不同的验证对象，分别建立由有关部门组成的验证小组。常设机构由质量受权人和各个部门负责人联合组成。涉及到哪个验证项目，就要组成由项目负责人负责的项目验证部。项目验证部是一个临时机构，可以随着项目验证的结束而解散。验证组织结构图（图4），该组织机构的主要职责有：负责验证管理的日常工作；规程的制
3.3制定验证计划：验证计划也叫验证规划，是指导验证的纲领性文件。
3.3.1验证计划应包括以下内容
a)简介：对项目、工厂的概述，包括项目的总投资、建筑面积、生产能力和产品等内容。
b)验证目标及合格标准和特殊要求：药品GMP和国家药事法规的要求，以及企业产品及工艺的特殊要求等。
c)组织机构及其职责：验证组织机构的人员组成以及各个人员的职责权限。
d)验证的原则要求：包括对验证活动的概述、验证文件的管理、偏差及漏项的处理原则等。
e)验证范围：对各个需验证的系统及相关验证项目作出原则性的说明。
f)相关文件：列出项目验证活动所涉及的相关管理规程及操作规程的名称和代号。
g)验证进度计划：按照验证计划的要求确定验证进度，各验证小组应当严格按照验证进度实施验证。
h)附录：平面布置图、工艺流程图以及其他各种图表。
3.4制定验证方案
3.4.1内容：验证小组成员组成、验证目的、验证范围、验证标准、验证方法、验证报告、验证总结。
3.4.2起草原则：谁使用，谁起草。
3.5审批验证方案
3.5.1审批原则：谁监管，谁审核；谁负责，谁批准。
3.6组织实施
3.6.1验证组织实施是由品质保障部牵头，分别与当次验证相关职能部门共同参与。
3.6.2在组织实施过程中，监督是关键。
3.7验证报告
3.7.1验证工作完成以后，各成员单位将结果整理汇总，验证负责人收到全部报告后，与总负责人审查各份报告。最后以一个简要的技术报告的形式汇总验证的结果，并根据验证的最终结果作出结论，最后整理出详细的验证报告。
3.7.2验证报告包括验证方法、实施过程、验证获得的技术数据、有技术数据得出的验证结论、验证小组的签名确认。
3.8审批验证报告：验证报告形成以后，交至验证委员会进行审核。审核通过后，验证委员会全体成员签字通过，并由质量受权人批准并存档。
3.9发放验证证书：验证通过后，由质量受权人发放验证证书。
4验证文件管理
4.1验证文件的管理，所有的验证文件，按照公司文件的管理规程进行管理。
4.2验证文件的标识，每一文件都必须用唯一的编号进行标识。
4.3验证文件的存档：所有的验证文件最后应交到品质保障部，有品质保障部保管。
4.4验证文件包括验证总计划、验证计划、验证方案、验证报告、验证总结及其谈相关文档或资料。