手性化合物
手性化合物的合成和分离方法研究进展
摘要：手性问题与我们的生活密切相关，它涉及到生命、动植物、药物、食品、香料、农药等诸多领域，本文介绍了手性化合物的一些用途，合成和分离方法及发展方向。手性化合物的制备已成为当前国内外较热门的研究课题之一。本文从非生物法和生物法两个方面较全面地综述了手性化合物的制备方法, 希望为相关研究者提供参考。
关键词：手性化合物；手性药物；制备；生物合成
1.1用途
手性化合物(chiral compounds)是指分子量、分子结构相同，但左右排列相反，如实物与其镜中的映体。人的左右手、结构相同，大姆至小指的次序也相同，但顺序不同，左手是由左向右，右手则是由右向左，所以叫做“手性”。也就是指一对分子。由于它们像人的两只手一样彼此不能重合，又称为手性化合物。判断分子有无手性的可靠方法是看有没有对称面和对称中心[1]。
手性问题与我们的日常生活密切相关。天然存在的手性化合物品种很多，并且通常只含有一种对映体，手性问题还牵涉到农业化学、食品添加剂、饮料、药物、材料、催化剂等诸多领域。它的研究已经成为科学研究和很多高科技新产品开发的热点。在过去20年里，手性研究具有戏剧性的发展，已从过去的少数几个专家的学术研究发展到大面积科学研究的需要，在一些领域并已带来了巨大的经济效益。物质的手性已经变成越来越需要考虑的问题，其对我们的日常生活正在起到越来越重要的作用。
手性化合物主要从天然来源、不对称合成和外消旋体拆分3个方面得到。由天然来源获得手性化合物，原料丰富，价廉易得，生产过程简单，产品的纯度一般都较高，因此很多量大的产品都是从天然物中获得。在药物工业中由于对手性药物的要求不断增加，其大大激发了不对称有机合成的发展，使一些生物技术、生物催化剂也迅速扩展到该领域产生纯的的手性中间体和手性产品[2]。
1．生物制药
在合成中引入生物转化在制药工业中已成为关键技术。如Merck公司开发的酰胺酶抑制剂西司他丁的生产就是一个实例。西司他丁是一种N-取代的（S）-2,2-二甲环丙烷羰酰胺衍生物,它可以从易得原料合成消旋2,2-二甲基环丙羰腈开始，通过不同途径合成。
2．生物农药
拟除虫菊酯类杀虫剂是70年代中期开始大量使用的新型农药，是天然除虫菊酯的模拟物，生物降解性好，对环境影响小。拟除虫菊酯具高效安全杀虫谱广等优点。在世界农药市场占有一定的地位。手性化合物在生物农药方面也有广扩的前景，此杀虫剂占全球杀虫剂市场的20%。
3．香料、添加剂和酶技术
香精香料和其他行业占手性市场总值的4.7%；如人工合成一些甜味剂癸内酯具有强烈的果香香气。
酶技术的一个新方向是美国Altus Biologics的交联酶结晶(cross - linked enzyme
crystals )。Altus已将来自Candida rugosa 酵母的一种交联结晶脂酶（Lipase）加入到肽酶(peptidase)产品thermolysin中，该脂酶能催化广泛的酯化和水解。
1.2手性化合物的合成和分离
1．非生物法
（1）不对称合成法制备手性化合物
60年代后期出现的手性配体过渡金属络合物催化的不对称合成，明显优于化学计量不对称合成。它仅用少量手性催化剂即可将大量前手性底物对映体选择性地转化为手性产物。经过20多年研究已发展成最经济有效地合成手性物质的一种方法。1973年Monsanto公司用不对称催化生产L-多巴胺，开创了手性催化工业应用的新纪元。
(2)手性源合成
以价廉易得的天然手性物为原料，经构型保留、构型转化或手性转换等反应，可以方便地合成新的手性化合物。氨基酸、羟基酸、萜烯、糖类、生物碱等天然产物来源丰富，光学纯度高，是最常用的手性源，不但在合成应用中颇具吸引力，并可衍生出许多手性试剂和配体。同时，有机合成的发展也为手性合成提供了醇、胺、环氧化物等非天然手性源。
（3）选择吸附分离法
选择吸附拆分法就是利用某种旋光性物质作为吸附剂，使之选择性的吸附外消旋体中的一个异物体，从而达到拆分的目的。
（4）结晶法拆分
若外消旋体所形成的晶体是外消旋混合物，则可直接在其过饱和溶液中加入某一对映体晶种进行诱晶得到该对映体。依加入晶种方式的不同，可分为同时结晶和有择结晶两类。同时结晶是在过饱和溶液两个区域分别加入相反手性的晶种，同时得到两种对映体结晶。这种直接结晶法拆分较方便、经济，但其应用范围有限，因为整个外消旋体中以混合物存在的仅占10%。
（5）化学法拆分
其基本原理如下：将外消旋体转化为非对映体，由于非对映体的物理性质不相同。因此可以将它们分开，最后再把分离得到的两种衍生物分别变为原来的旋光化合物，即可达到拆分的目的。这种方法需要手性试剂，理论产率为50%。由于工艺复杂, 要求条件高, 目前只有个别产品可用该法生产[3]。
（6）动力学拆分
在手性试剂或催化剂作用下，利用两个对映体反应速度不同而使其分离。通过调节转化率可控制底物（反应速度慢的对映体的对映体过剩值）。理想的拆分技术应使非目标对映体被转化、不反应或外消旋。催化动力学拆分经济上更有利, 在环氧化、氢化反应中已有成功的例子。
（7）色谱分离
手性色谱可方便、准确、迅速地测完样品的光学纯度和绝对构型。手性制备色谱已成为分离、纯化少量旋光物质的最有效方法。其中手性固定相液相色谱最有前途。利用模拟移动床色谱已可进行吨级规模的拆分。手性软件( chirbase) 能更加方便地优化操作条件，提高拆分效率。其特点是快速，产物纯度高，简便，但处理量小，因需要手性分离介质或手性试剂, 成本高。
2．生物法
生物催化是指以酶或整体细胞为生物催化剂所进行的化学反应。自20世纪80年代以来, 许多来自于微生物的新酶的性质得到表征，而且酶的分离、稳定化及应用的技术方法不断增加。更为重要的是，生物催化已经越来越多地扩展到有机溶剂系统，这使得许多我们感兴趣的有机化合物从不溶变为可溶，或者使得一些合成反应从不可能变为可能[4]。
（1）酶法获得手性化合物
酶作为生物催化剂，与化学催化剂相比具有更多的优点。它催化条件温和，一般在接近中性的水溶液中和室温条件下催化反应；具有极高的催化效率和反应速度，通常可比化学催化的反应高1010倍；更重要的是，酶催化具有高度的底物、区域、位点和立体化学性，因此副反应少，产率很高。随着酶工程技术的发展，酶催化的优点正进一步扩大，缺点正得到改善和克服，比如酶和细胞的固定化技术。现在获得手性化合物的方法主要有酶法拆分和酶法不对称合成两种。
（2）微生物法获得手性化合物
近年来，直接以微生物细胞为催化剂获得手性化合物的研究取得了很大进展。与酶法相比，微生物法有以下优点：①有利于提高酶的稳定性, 延长催化剂的使用寿命；②可以降低生产成本；③菌体细胞的使用可以避免酶的分离、提取和纯化等繁琐程序, 从而简化工艺；
④对于较复杂的反应, 微生物可利用其体内精巧的酶系进行催化, 避免副产物的形成。
1.3发展方向
面对欧、美、日等发达国家和地区生物催化合成手性化合物技术迅速发展的国际形势，建议业内人士对生物催化合成手性化学品及其平台技术给予重视，扶持和促进我国医药与生物技术、资源节约和环境友好等可持续发展特征的生物制造产业。通用的平台技术问题主要有：①用于合成手性化合物的生物催化剂的筛选、酶蛋白修饰、酶分子的定向改造；②生物催化反应过程中的酶催化体系与辅酶再生体系偶联的关键技术；③非水相生物催化
手性合成反应的介质工程、生物催化剂适应性等特性与规律[5]。
1.单一对应体手性化合物的制备方法
手性源技术、手性色谱、化学或生化拆分，生物不对称合成以及化学不对称
2.生物催化合成手性化合物的研究进展
在过去的十多年中越来越多的人意识到酶在高选择性催化剂转化人工合成物质方面的巨大潜力，手性合成的生物催化技术迅速发展。正在寻求新合成的生物催化剂新应用的生物科学家在科技上的“联姻”，形成了一门新的交叉学科-化学生物技术。化学生物学家致力于解决化学和生物学中诸如制造新的分子和理解活体细胞内复杂网络的功能等问题，在食品、药物、材料和日用消费品生产中近期和远期的应用，化学和生物学方法的交叉融合不仅加深和拓展了各自的研究范围，而且开辟了全新的研究领域。
随着新型膜材料和制膜技术的不断开拓，高通量、无缺陷、结构紧凑、高膜装填密度的膜分离器的研制成功，膜分离技术已完成了从实验室到大规模工业应用的转变，开始在工业生产中发挥举足轻重的作用。随着膜材料、膜工艺和膜工程的发展及对拆分、传质机制的深入研究, 超滤技术必将应用于更多的领域，特别是在环保、生物、医药、食品领域中产的分离、纯化和废水处理及水资源的回用上将发挥巨大的作用[6]。
参考文献
[1] 向小莉.手性化合物[J].化学教育，2005,18（5）：3-5
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[4] 孙志浩.生物催化制备手性化合物技术进展[J].精细与专用化学品，2006，14（24）：7-25
[5] 孙万儒.手性化合物的生物合成与转化[J].发展论坛2003，26（6）：5-8
[6] 黄玲.生物催化技术在手性化合物合成中的应用[J].贵州化工，2007，32（2）：23-25
大学化学2007_王永梅_手性化合物的命名
第22卷 第4期大学化学2007年8 月 手性化合物的命名 王永梅 张文昊 翟玉平 (南开大学材料化学系 天津300071) 摘要 在总结各种手性化合物命名的基础上,加入了硅,氮,磷,硫,砷手性化合物的命名,着重阐述了新型手性分子的命名法则,并配以实例说明。 随着不对称合成的快速发展,手性化合物的结构和类型日渐丰富。手性碳化合物绝对构型的命名已为人们熟知,而新的手性化合物,如平面手性、螺手性的命名成为需要解决的问题。本文在总结前人工作的基础上,较全面地归纳了各种手性化合物的命名。 1 手性化合物的分类 分子存在手性的条件是分子实物和镜像不能重合。 分子结构是整个命名系统的基础,是命名法的根据。按分子结构可以把手性分子分为6类。 1.1 中心手性 图1显示了几种不同的手性中心,以手性中心为特征的分子称为中心手性化合物。特点是中心原子连有4个不同的基团(或孤对电子)。中心原子可以是主族的C,Si,N,P,A s,S,Ge 等,也可是副族的Mn,Cu,B i,Zn 等 。 图1 不同的手性中心 图2 轴手性化合物(丙二烯) 1.2 轴手性 轴手性在结构上可看作中心手性的衍生。分子中的4个 基团分为两对排列在手性轴的两端。当每对中的两个基团都不相同时,分子有手性。这类化合物包括:丙二烯型, 环己烷 图3 平面手性化合物 型,螺环型和联芳型(图2)。 1.3 平面手性 分子中某一平面两侧的结构不对称,这类化合物称为平 面手性化合物。图3分子中苯环所在平面为手性平面。
1.4 螺手性[1] 螺手性化合物是化合物中比较特殊的情况,分子成右手螺旋或左手螺旋。分子不在一个平面上,产生手性(图4)。 1.5 八面体结构 八面体结构多出现在配位化合物中,配体结构差异与空间排列顺序可以产生手性(图5)。 1.6 其他手性结构 其他结构的化合物也可能有手性,比如手性二茂铁(图6) 。 图5 八面体结构金属配合物 图4 螺手性化合物 图6 手性二茂铁化合物 2 手性化合物的命名 2.1 中心手性 当Cxyz w 系统(图7)中的x,y,z,w 是互不相同的基团时,为中心手性系统 。 图7 Cxyzw 系统 假定根据C I P 顺序规则,取代基x,y,z,w 的顺序为 x >y >z >w 。现在从w 基团的对面看手性中心,x →y →z 是顺时针 方向,定义手性中心为R 构型,否则定义手性中心为S 构型。图7 的Cxyz w 系统为R 构型。 对于金刚烷类化合物[1],可以在4个叔碳上连接4个取代基形 成4个季碳原子。若取代基选择合适,则成为手性中心。可以分别描述这些季碳原子的构型,也可以将整个金刚烷型化合物作为一个整体。通常把金刚烷框架的中心看作整个化合物的手性中心,整体描述其构型(图8) 。 图8 金刚烷型化合物 2.2 轴手性 轴手性化合物的命名遵循与中心手性系统命名类似的规则。从沿轴的方向看,离观察者近的两个基团优先于远离观察者的两个基团,同侧基团的顺序遵循顺序规则。命名时从轴的任一方向观察分子不影响命名结果(图9)。 以图9丙二烯型分子为例,从分子左侧观察,基团顺序为a →b →c,顺时针方向,分子为R 构型。同理,从右侧观察,基团顺序为c →d →a,也是R 构型。
手性化合物色谱分析方法开发(一)
手性化合物色谱分析方法开发(一) 1、概述 首先，这里所说的手性化合物是指含有一个或多个不对称碳手性中心的对映或者非对映异构体，而不包含氮磷等含有孤电子对的手性中心化合物。不对称性碳原子，需要具有四个不同的取代基，空间上形成不对称四面体，对映异构体之间形成镜面对称，就像人的左右手一样，不能够完全重合，如下图1所示。 Fig.1Diagram for enantiomers 对映异构体具有不同的使偏振光旋转的能力，据此对映异构体可以分为左旋与右旋。在非手性环境下，对映异构体具有相同的化学性质(化学反应特性)，相同的物理性质(如溶解度、熔点、沸点、熵焓等)以及同样的色谱保留行为等。但在手性环境中对映异构体之间的某些性质则表现出不同，这也是手性化合物进行拆分的基础。 对映异构体需要对内消旋体与外消旋体进行区分，如下图2所示。左右两个示意化合物结构的相同点在于均具有两个手性中心，不同点则在于左图的两个手性碳原子之间不存在对称平面或轴，而右图则存在对称平面。因此在左图中，1S,2R与1R,2S为外消旋体；右图中1S,2R与1R,2S为内消旋体。
Fig.2Name and distinguish between mesomer and racemate 对于手性化合物的拆分，规模比较大的时候，可使用其他手性试剂(如酒石酸钠)与待拆分的化合物形成非对映异构体，然后根据非对映异构体之间具有不同的物理化学性质，进行相应的分离单元操作。而在分析实验室中，一般是采用色谱法进行拆分，其中包括使用手性固定相法以及在流动相中添加手性流动相形成手性拆分环境的方式。其中手性固定相拆分法包括气相色谱以及液相色谱。 对于气相色谱拆分手性化合物，其拆分选择性主要取决于所使用的手性固定相的种类以及色谱分离的温度。一般气相用于低沸点的手性化合物的拆分，对于有机酸碱等极性手性化合物的拆分，一般需要先进行柱前衍生化处理，使之形成相应的酯或者酰胺。用于气相手性拆分的手性固定相均为环糊精衍生物类，包括β以及γ环糊精，α环糊精比较少；其最高耐受温度不会超过220℃，而且分离温度超过120℃的时候，固定相的手性选择性开始降低；超过200℃的时候，固定相的手性选择性几近与无。 对于液相色谱而言，起主要拆分选择性作用的既包括手性固定相也包括流动相的选择，而且液相色谱可以使用正相洗脱模式，反相洗脱模式，也可以使用极性洗脱以及极性离子洗脱模式；可以等度也可以梯度。最重要的是，色谱柱的类型要比气相色谱手性固定相多的多，其中就包括多糖类衍生物类手性固定相、环糊精及其衍生物类手性固定相、糖蛋白类手性固定相以及大环内酯抗生素类以及冠醚类手性固定相等。此外，液相色谱拆分法可以对样品进行回收而且也可以用于对映异构体的制备，气相色谱法则不能方便的对对映异构体进行制备。
手性药物的合成与拆分的研究进展
手性药物的合成与拆分的研究进展 手性是自然界的一种普遍现象，构成生物体的基本物质如氨基酸、糖类等都是手性分子。手性化合物具有两个异构体，它们如同实物和镜像的关系，通常叫做对映异构体。对映异构体很像人的左右手，它们看起来非常相似，但是不完全相同。 目前市场上销售的化学药物中，具有光学活性的手性药物约占全部化学药40% } 50%，药物的手性不同会表现出截然不同的生物、药理、毒理作用，服用对映体纯的手性药物不仅可以排除由于无效(不良)对映体所引起的毒副作用，还能减少药剂量和人体对无效对映体的代谢负担，对药物动力学及剂量有更好的控制，提高药物的专一性，因而具有十分广阔的市场前景和巨大的经济价值[Dl 1由天然产物中提取 天然产物的提取及半合成就是从天然存在的光活性化合物中获得，或以价廉易得的天然手性化合物氨基酸、菇烯、糖类、生物碱等为原料，经构型保留、构型转化或手性转换等反应，方便地合成新的手性化合物。如用乳酸可合成(R)一苯氧基丙酸类除草剂[}z}。天然存在的手性化合物通常只含一种对映体用它们作起始原料，经化学改造制备其它手性化合物，无需经过繁复的对映体拆分，利用其原有的手性中心，在分子的适当部位引进新的活性功能团，可以制成许多有用的手性化合物。 2手性合成 手性合成也叫不对称合成。一般是指在反应中生成的对映体或非对映体的量是不相等的。手J险合成是在催化剂和酶的作用下合成得到过量的单一对映体的方法。如利用氧化还原酶、合成酶、裂解酶等直接从前体化合物不对称合成各种结构复杂的手性醇、酮、醛、胺、酸、酉旨、酞胺等衍生物，以及各种含硫、磷、氮及金属的手性化合物和药物，其优点在于反应条件温和、选择性强、不良反应少、产率高、产品光学纯度高、无污染。 手性合成是获得手性药物最直接的方法。手J险合成包括从手性分子出发来合成目标手性产物或在手性底物的作用下将潜在手性化合物转变为含一个或多个手性中心的化合物，手性底物可以作为试剂、催化剂及助剂在不对称合成中使用。如Yamad等和Snamprogetti 等在微生物中发现了能催化产生N-氨甲酞基一D-氨基酸的海因酶( Hy-dantoinase)。海因酶用于工业生产D一苯甘氨酸和D一对轻基苯甘氨酸。D一苯甘氨酸和D一对轻基苯甘氨酸是生产重要的临床用药半合成内酞胺抗生素(氨节青霉素、轻氨节青霉素、氨节头炮霉素、轻氨节头炮霉素)的重要侧链，目前国际上每年的总产量接近SOOOto 3外消旋化合物的拆分 外消旋拆分法是在手性助剂的作用下，将外消旋体拆分为纯对映体。外消旋体拆分法是一种经典的分离方法，在工业生产中己有100多年的历史，目前仍是获得手性物质的有效方法之一。拆分是用物理化学或生物方法等将外消旋体分离成单一异构体，外消旋体拆分法又可分为结晶拆分法;化学拆分法;生物拆分法;色谱拆分法;膜拆分和泳技术。 3. 1结晶拆分法 3.1.1直接结晶法 结晶法是利用化合物的旋光异构体在一定的温度下，较外消旋体的溶解度小，易拆分的性质，在外消旋体的溶液中加入异构体中的一种(或两种)旋光异构体作为晶种，诱导与晶种相同的异构体优先(分别)析出，从而达到分离的目的。在。一甲基一L一多巴的工业生产中就是使两种对映体同时在溶液中结晶，而母液仍是外消旋的，把外消旋混合物的过饱和溶液通过含有各个对应晶种的两个结晶槽而达到拆分的目的[3]。结晶法的拆分效果一般都不太理想，但优点是不需要外加手性拆分试剂。若严格控制反应条件也能获得较纯的单一对应体。 3. 1. 2非对映体结晶法
手性药物不对称合成90 (3)_附件
手性药物及其不对称合成 [摘要]近年来不对称合成法应用在手性药物及药物中间体的制备中，使手性药物得到了快速的发展，不少手性药物及其中间体已经实现了工业化生产。本文介绍了手性药物及获取手性药物的方法，对不对称合成法尤其是不对称催化法在手性药物工业制备中的应用进行了综述。 [关键词]手性药物；制备；不对称合成；不对称催化 Chiral Drugs and Asymmetric Synthesis Abstract: In recent years ,since the asymmetric synthesis has been used in preparation of the chiral drugs and pharmaceutical intermediates ,there has been fast development in preparation of chiral drugs ,some of which has been already synthesed in industry scale .What is chiral drugs and the ways to abtain the chiral drugs are introduced .The methods of asymmetric synthesis,especially asymmetric catalytic reaction used in synthesis chiral drugs are reviewed . Key words :chiral drugs ,preparation , asymmetric synthesis;asymmetric catalytic synthesis 1 引言 2001 年10 月10 日,瑞典皇家科学院决定将2001年度诺贝尔化学奖授予在催化不对称反应领域做出突出贡献的3 位科学家:威廉·诺尔斯，野依良治与巴里·夏普赖斯。他们利用手性催化剂大大提升了单一对映异构体的产率，为手性药物的制备以及其他行业的发展都做出了突出的贡献。【1】 2手性药物 : 手性药物(chiral drug)是指其分子立体结构和它的镜像彼此不能够重合的
浅谈手性化合物与现代医学
浅谈手性化合物与现代医学 一、手性化合物简介 手性化合物(chiral compounds)是指分子量、分子结构相同，但左右排列相反，如实物与其镜中的映体。人的左右手、结构相同，大姆至小指的次序也相同，但顺序不同，左手是由左向右，右手则是由右向左，所以叫做“手性”。也就是指一对分子。由于它们像人的两只手一样彼此不能重合，又称为手性化合物。判断分子有无手性的可靠方法是看有没有对称面和对称中心。 手性问题与我们的日常生活密切相关。天然存在的手性化合物品种很多，并且通常只含有一种对映体，手性问题还牵涉到农业化学、食品添加剂、饮料、药物、材料、催化剂等诸多领域。它的研究已经成为科学研究和很多高科技新产品开发的热点。在过去20年里，手性研究具有戏剧性的发展，已从过去的少数几个专家的学术研究发展到大面积科学研究的需要，在一些领域并已带来了巨大的经济效益。物质的手性已经变成越来越需要考虑的问题，其对我们的日常生活正在起到越来越重要的作用。 手性化合物主要从天然来源、不对称合成和外消旋体拆分3个方面得到。由天然来源获得手性化合物，原料丰富，价廉易得，生产过程简单，产品的纯度一般都较高，因此很多量大的产品都是从天然物中获得。在药物工业中由于对手性药物的要求不断增加，其大大激发了不对称有机合成的发展，使一些生物技术、生物催化剂也迅速扩展到该领域产生纯的的手性中间体和手性产品。 二、手性药物 由于自然界的生命体存在有手性，因而也就产生了手性药物。手性药物指分子结构中存在手性因素的药物。通常是指由具有药理活性的手性化合物组成的药物，或者是只含有效对映体或是以有效对映体为主的药物。按药效方面的简单划分，手性药物可能存在以下几种不同的情况：①只有一种对映体具有所要求的药理活性，而另一种对映体没有药理作用或活性很小。②一对对映体中的两个化合物具有等同或近乎等同的同一药理活性。③一对对映体具有完全不同的药理活性。 ④一对对映体之间一个有药理活性，另一个不但没有活性，甚至表现出一定的毒副作用。⑤一对对映体之间药理活性相近，但存在个体差异。⑥一对对映体中，一个有活性，另一个却发生拮抗作用。 三、手性药物未来展望 手性制药是医药行业的前沿领域，2001年诺贝尔化学奖就授予在分子不对称催化反应中做出杰出贡献的三位科学家。目前，世界单一对映体手性药物的销售额持续增长。1998年销售额已达到964亿美元。2000年的销售额为1330亿美元，并估计2008年达到2000亿美元。手性药物以其疗效高、毒副作用小、用药量少的优点满足了市场的需求，因而成为未来新药研发的方向。
手性化合物合成方法
在有机合成中产生手性化合物的方法有4种： 1.使用手性的底物 2.使用手性助剂 3.采用手性试剂 4.使用不对称催化剂 常常需要使用天然产物，如:氨基酸、生物碱、羟基酸、萜、碳水化合物、蛋白质等。 1.使用手性的底物 这种方法局限于比较有限的天然底物 如图，该化合物的硼氢化反应中，由于羟基的作用产生另外新的立体中心(反应从分子的背后发生) 以下两个反应，第一个是由于羧基的控制得到相应的手性产物..另一个则是由于反应中间体烯醇阴离子的构象决定了构型 2.使用手性助剂 如图，在第一步使用LDA去质子化时，为了使得上边的醇锂和下边的烯醇锂相距最远，Z-异构体占优势，在下一步与EtI的反应中得以产生了立体中心。 类似地，用烯醇锆替代烯醇锂（使用LDA，ZrCp2Cl2)确保烯醇的构型，再和醛反应产生不对称中心。 这些反应多数通过手性助剂的金属原子和底物中已有手性的O、N等原子络合，之后再加入其他试剂实现不对称中心的形成。这其中手性唑啉环是一个非常不错的手性助剂，它水解后可以生成一个羧基(潜在官能团) 另外一个试剂是手性的3-烷基哌嗪-2,5-二酮(一个环状二肽，可由两个氨基酸环合生成)，如图 在羰基的α位进行不对称烷基化使用的是以下两种试剂A和B（B称为SAMP）,如图，对环己酮的反应中采用A得到S异构体而采用B得到R异构体.
在氨基的α位进行不对称烷基化使用的试剂如下二图，用胺和它们作用后再用LDA、MeI甲基化，最后用N2H4脱去助剂得到产物. 还有一些有趣的反应如脯氨酸的α烷基化，涉及到一个立体化学的"存储"问题，经历了一个消失和再产生的过程:： 手性亚砜的作用：分离得到手性亚砜试剂和卤代烷作用后在下一步反应中诱导手性基团的产生，Al/Hg可以方便地除去亚砜基团。 3.采用手性试剂 通过铝锂氢化物与手性二胺或氨基醇作用可以得到一个用于不对称还原的试剂。如图。 利用α-蒎烯和9-BBN作用得到的试剂是一个很好的不对称还原试剂.如图 不对称硼氢化反应也是一个很好的构造立体化学中心的反应。这里需要利用α-蒎烯(图中的反应是针对三取代烯烃的，对于双取代烯烃应采用条件温和的双取代硼烷）
手性化合物
手性化合物 手性化合物是指分子量、分子结构相同，但左右排列相反，如实物与其镜中的映体。人的左右手、结构相同，大姆至小指的次序也相同，但顺序不同，左手是由左向右，右手则是由右向左，所以叫做“手性”。也就是指一对分子。由于它们像人的两只手一样彼此不能重合，又称为手性化合物 什么是手性？ 当我们伸出双手，双手手心向上时，可以看出左右手是对称的，但是将双只手叠合，无论如何也不能全部重叠，总有一部分是不能重合在一起的；如果我们将左手置于一面平面镜前，手心对着镜子，可以看到镜子里的左手的像和右手手心对着自己一样，即左手的像和右手可以完全重叠。象这样左手和右手看来如同物与像，但又不能叠合在一起，互相成为“镜像”关系，就称之为“手性”。 有机化合物是含碳的化合物，一个碳原子的最外层上有四个电子，若以单键成键时，可以形成四个共价单键，共价键指向四面体的顶点，当碳原子连接的四个基团各不相同时，与这个碳原子相连接的四个基团有两种空间连接方式，这两种方式如同左右手，互为“镜像”，也是不能完全叠合在一起的，因此，这样的分子叫做“手性分子”。这种构成手性关系的分子之间，把一方叫做另一方的“对映异构体”。许多有机化合物分子都有“对映异构体”，即是具有“手性”。构成生物体的许多有机化合物都有“手性”。如α-氨基酸，在碳连接有一个羧基、一个氨基、一个烃基和一个氢原子（或一个不同于前边的烃基）*，这时你想将其中三个相同颜色的球重叠，但是余下的那个颜色的球总不能重叠。由这些手性氨基酸组成的蛋白质也就与“手性”有密切的关系，因此，生命生理活动中的许多现象与“手性”密不可分。 如何检验物质具有手性？ 手性物质具有一特殊性质——旋光性，将纯净的手性物质的晶体，或是将纯净的手性物质配成一定浓度的溶液，用平面偏振光1照射，通过手性物质的偏振光平面会发生一定角度的旋转，这称为旋光性。这种偏振光的平面旋转可左可右，以顺时针方向旋转的对映体，称为右旋分子，用“+”或“d”表示；以逆时针方向旋转的对映体，称为左旋分子，用“-”或“l”；如果将互为对映体的手性物质等物质的量混合后，以偏振光照射，而偏振光不发生旋转，称为外消旋体或外消旋混合物，外消旋体是由于左旋分子和右旋分子发生的偏振光旋转
手性分子的合成方法及研究进展
手性分子的合成方法及研究进展 学号： 班级： 姓名：
摘要：本文主要将手性药物的合成方法分为了两大类，并分别列举了一些方法，其中详细介绍了手性源合成以及酶法获得手性化合物两种方法，并通过对方法的介绍简述了手性化合物的研究进展。 关键词：手性化合物、合成、研究进展 手性是自然界最重要的属性之一，分子手性识别在生命活动中起着极为重要的作用。同一化合物的两个对映体之间不仅具有不同的光学性质和物理化学性质,而且它们具有不同的生物活性，比如在药理上,药物作用包括酶的抑制、膜的传递、受体结合等,均和药物的立体化学有关；手性药物的对映体的生物学活性、毒性、代谢和药物素质完全不同。获得手性化合物的方法，不外乎非生物法和生物法两种。 一、非生物法 非生物催化主要是指采用化学控制等手段来获得手性化合物，它主要包括不对称合成法、手性源合成、选择吸附拆分法、结晶法拆分、化学拆分法、动力学拆分、色谱分离等。下面主要介绍手性源合成： 手性源合成或者手性底物的诱导，该方法被称为第一代手性合成方法,亦称为底物控制法。它是通过底物中原有手性的诱导，在产物中形成新的手性中心。可简略表述为：原料为手性化合物A*，经不对称反应,得到另一手性化合物B*，即手性原料转化为反映产物。 美国Scripps 研究所Wong等曾报道了利用阿拉伯糖来合成L-N-乙酰神经氨酸的方法，该方法便是极其巧妙的利用了手性源合成。 阿拉伯糖是一个醛糖，它开环后的醛基与氨基化合物得到Schiff 碱中间体，硼酸衍生物上的乙烯基以富电子碳原子于Schiff碱上的碳原子发生亲核进攻，得到烯烃衍生物中间体，氨基用酸酐保护，总产率55%, de%为99%。烯烃衍生物中间体与硝酮衍生物进行1,3偶极环加成，得到氮氧五元环化合物，加成过程立体选择性较好，90%的产物是立体控制的。氮氧物五元环化合物经过脱质子化得到西佛碱中间体，水解后即得到L-N-乙酰神经氨酸（如图）。
手性化合物
手性化合物的合成和分离方法研究进展 摘要：手性问题与我们的生活密切相关，它涉及到生命、动植物、药物、食品、香料、农药等诸多领域，本文介绍了手性化合物的一些用途，合成和分离方法及发展方向。手性化合物的制备已成为当前国内外较热门的研究课题之一。本文从非生物法和生物法两个方面较全面地综述了手性化合物的制备方法, 希望为相关研究者提供参考。 关键词：手性化合物；手性药物；制备；生物合成 1.1用途 手性化合物(chiral compounds)是指分子量、分子结构相同，但左右排列相反，如实物与其镜中的映体。人的左右手、结构相同，大姆至小指的次序也相同，但顺序不同，左手是由左向右，右手则是由右向左，所以叫做“手性”。也就是指一对分子。由于它们像人的两只手一样彼此不能重合，又称为手性化合物。判断分子有无手性的可靠方法是看有没有对称面和对称中心[1]。 手性问题与我们的日常生活密切相关。天然存在的手性化合物品种很多，并且通常只含有一种对映体，手性问题还牵涉到农业化学、食品添加剂、饮料、药物、材料、催化剂等诸多领域。它的研究已经成为科学研究和很多高科技新产品开发的热点。在过去20年里，手性研究具有戏剧性的发展，已从过去的少数几个专家的学术研究发展到大面积科学研究的需要，在一些领域并已带来了巨大的经济效益。物质的手性已经变成越来越需要考虑的问题，其对我们的日常生活正在起到越来越重要的作用。 手性化合物主要从天然来源、不对称合成和外消旋体拆分3个方面得到。由天然来源获得手性化合物，原料丰富，价廉易得，生产过程简单，产品的纯度一般都较高，因此很多量大的产品都是从天然物中获得。在药物工业中由于对手性药物的要求不断增加，其大大激发了不对称有机合成的发展，使一些生物技术、生物催化剂也迅速扩展到该领域产生纯的的手性中间体和手性产品[2]。 1．生物制药 在合成中引入生物转化在制药工业中已成为关键技术。如Merck公司开发的酰胺酶抑制剂西司他丁的生产就是一个实例。西司他丁是一种N-取代的（S）-2,2-二甲环丙烷羰酰胺衍生物,它可以从易得原料合成消旋2,2-二甲基环丙羰腈开始，通过不同途径合成。 2．生物农药 拟除虫菊酯类杀虫剂是70年代中期开始大量使用的新型农药，是天然除虫菊酯的模拟物，生物降解性好，对环境影响小。拟除虫菊酯具高效安全杀虫谱广等优点。在世界农药市场占有一定的地位。手性化合物在生物农药方面也有广扩的前景，此杀虫剂占全球杀虫剂市场的20%。 3．香料、添加剂和酶技术 香精香料和其他行业占手性市场总值的4.7%；如人工合成一些甜味剂癸内酯具有强烈的果香香气。 酶技术的一个新方向是美国Altus Biologics的交联酶结晶(cross - linked enzyme
手性化合物结构鉴定
Chirality Direct chiral discrimination in NMR The calculated isotropic component of the proton magnetic shielding polarizability for hydrogen peroxide (H2O2) is shown as a function of dihedral angle (_, as defined in the inset). The two enantiomers are R-HOOH for dihedral angles <180° and S-HOOH for dihedral angles >180°. σ(1)(N) is obtained from finite field calculations at the SCF level. The solid line is to guide the eye, and 1 ppm a.u. = 1.9446 _ 10-18 m/V. Nuclear magnetic resonance (NMR) spectroscopy is an important technique for determining the structure of molecules in solution. NMR can, however, not yet be used to determine the absolute configuration of chiral molecules in a pure liquid, as the chemical shifts and spin-spin coupling constants are identical for the two enantiomers of a chiral molecule. All NMR-based methods for chiral discrimination have therefore required that the chiral solute be in the presence of a chiral reagent or solvent. However, the electric-field perturbed chemical shift tensor, the nuclear magnetic shielding polarizability σ(1)(N), gives rise to three chiral NMR effects in a liquid that could make it possible to discriminate directly between the enantiomers of a chiral molecule: The coherent precession of nu clear spins following application of a π/2 pulse to an optically active liquid will lead to a rotating macroscopic electric polarization [1]; a laser polarized in the plane perpendicular to the field of the magnet may in principle give rise to chiral chemical shifts; and the application of an (oscillating) electric field at right angles to the magnetic field of the spectrometer may
手性合成手性识别手性拆分及在医药学中应用_张来新
收稿日期：2016-02-29 基金项目：陕西省重点实验室科学研究计划基金资助项目（2010JS067）； 陕西省教育厅自然科学基金资助课题（04JK147）；宝鸡文理学院自然科学基金资助课题（zk12014） 作者简介：张来新（1955-），男，汉族，陕西周至人，教授，硕士研究生 导师，主要从事大环化学研究及天然产物分离提取。 DOI ：10.16247/https://www.360docs.net/doc/eb7315328.html,ki.23-1171/tq.20160753 Sum 250No.07 化学工程师 Chemical Engineer 2016年第07 期 手性是人类赖以生存的自然界的属性之一，也是生命体系中最重要的属性之一。作为生命体三大 物质基础的蛋白质、核酸及糖类均是由具有手性的结构单元组成的。如组成蛋白质的氨基酸除少数例外，大多是手性的L-氨基酸； 组成多糖和核酸的天然单糖大都是手性的D-构型。因此，生物体内所有的生化反应、生理反应无一不表现出高度的手性立体特异性，而外源性物质进入体内所发生的生理生化反应过程也具有高度的立体选择性。医药学所有的手性药物是指分子结构中含有手性中心或不对称中心的药物，它包括单一的立体异构体、两个或两个以上立体异构体的混合物。手性化合物除了通常所说的含手性中心的化合物外，还包括含手性轴、手性平面、螺旋手性等因素的化合物。由于药物作用的靶点（如受体、酶或通道）结构上的高度立体 特异性，手性药物的不同立体异构与靶点的相互作 用有所不同，从而产生不同的药理活性，故表现出立体专一性和立体选择性。同样，药物进入体内后与机体内具有高度立体特异性的代谢酶及血浆蛋白或转运蛋白等相互作用，手性药物的不同异构体在体内也将表现出不同的药代动力学特征，并具有 立体专一性和立体选择性。但值得注意的是，有些手性化合物在体内甚至可能发生构型变化而改变 其药效或产生毒副作用。 由于手性药物是医药行业的主体和前沿阵地，故2001年诺贝尔化学奖就授予了分子手性催化剂的主要贡献者。自然界中有众多手性化合物，这些不同构型的化合物具有一对对映异构体。当一个手性化合物进入生命时，它的两个对眏异构体通常会表现出不同的生物生理活性。对于手性药物，一个异构体可能是有效的，而另一个异构体可能是无效的甚至是有害的（如青霉素），这就需要对对眏体进行拆分。手性制药就是利用化合物的拆分原理，开发出药效高、副作用小的药物。在临床治疗方面，服用一对对眏体中的一种单一构型的纯手性药物可以排除由无效或不良对眏体的另一种而引起的毒副作用，不仅如此，还可以减少药剂用量和人体对 手性合成手性识别手性拆分 及在医药学中应用 * 张来新*，陈 琦 （宝鸡文理学院化学化工学院，陕西宝鸡721013） 摘要：简要介绍了手性物质的合成、手性识别、手性拆分及在医药学上的应用。详细综述了：（1）手性合成手性识别手性拆分及在医药学中的应用；（2）新型金属手性超分子配合物的合成及应用；（3）手性杯芳冠醚的合成分子识别及应用。并对手性化学的发展进行了展望。 关键词：手性合成；手性识别；手性拆分；应用中图分类号：O658 文献标识码：A Chiral synthesis,chiral recognition,chiral separation and their applications to medeicine * ZHANG Lai-xin ，CHEN Qi （Chemistry &Chemical Engineering Department,Baoji University of Arts and Sciences,Baoji 721013,China ） Abstract ：This paper introduces synthesis of chiral materials,chiral recognition,chiral separation,and their applications to medicine.Emphases are put on three parts ：（1）chiral synthesis,chiral recognition,chiral separa －tion,and their applications to medicine ；（2）synthesis and applications of new metal chiral supramolecular com －plexes ；（3）synthesis,molecular recognition,and applications of chiral calix crown ethers.Future developments of charal chemestry are prospected in the end. Key words ：chiral synthesis ；chiral recognition ；chiral separation ；application
手性分子绝对构型的确定
手性分子绝对构型的确定 手性分子可以分为下面几种类型：中心手性分子，轴手性分子，平面手性分子及螺旋手性分子。 下面用R/S 命名法依次对它们进行命名。 中心手性分子： 如果一个原子连接四个不同的基团，则称这个原子具有手性。常见的有C, N, P, S, Si, As 等原子。 判断方法：先将与手性原子相连的四个原子（团）按次序规则进行排列，然后将次序最小的原子（团）放在距观察者最远的位置，再观察其他3个原子（团）的排列次序，若由大到小的排列次序为顺时针方向，则R 为型，若为逆时针方向，则为S 型. e a 假定原子的优先次序为a >b > d >e b d 为顺时针方向，R 型 b d 为逆时针方向，S 型 轴手性分子：四个基团围绕一根轴排列在平面之外的体系，当每对基团不同时，有可能是不对称的。轴手性分子可分为以下几种类型： 丙二烯型分子：螺环型分子： 环外双键型分子： 联苯型分子： C 3 3 H 3 3 H 3 （远端） 逆时针方向，R 型 顺时针方向，R 型 （近端）逆时针方向，S 型 （近端）逆时针方向，S 型 从左向右看： 从左向右看： （远端） 判断方法：从左向右看，先看到的基团为近端，用实线表示，后看到的基团为远端，用虚线 表示，然后从近端的大基团看到近端的小基团再看到远端的大基团（不看远端的小基团），若为顺时针方向，则为则R 为型，若为逆时针方向，则为S 型. 平面手性分子：平面手性通过对称平面的失对称作用而产生，其手性取决与平面的一边与另
一边的差别，还取决与三个基团的种类。判断方法：第一步是选择手性平面，第二步是确定平面的优先边，这个优先边可以通过按标准的顺序规则在直接连接到平面原子的原子中找到哪一个是最优先的来确定。连接到平面的一套原子中的最优先原子，即先导原子或导向原子标记了平面的优先边（标记为1号），第二优先（标记为2号）给予手性平面直接与1号基团成轴连接的原子，等等，对于1-2-3为顺时针方向，则为R p 为型，若为逆时针方向，则为S p 型. 例如： S p 型R p 型 螺旋手性分子：螺旋性是手性的一个特例，其中分子的形状就像右的或左的螺杆或盘旋扶梯，从旋转轴的上面观察，看到的螺旋是顺时针方向的定为P 构型，而逆时针方向的定为M 构型. 例如： M 型 几个例子： 22 3 从上往下看： 顺时针方向,R 构型 近端 远端 从左向右看： R S 参考文献 《有机结构理论》，图书馆藏书
手性_手性药物及手性合成_胡文浩
专论———化学前沿2009年，第5期手性，手性药物及手性合成 胡文浩，周静 （华东师范大学化学系，上海 200062） 摘要:手性是自然界的属性，也是人类赖以生存的本质属性之一，在生命过程中发生的各种生化反应过程均与手性的识别和变化有关，从而联系到药物的手性，由于手性药物的对映异构体的药效也有差别，导致在药物合成过程中不对称合成成为重中之重。以乌苯美司为例，介绍了原料手性诱导合成和不对称催化合成方法，提出了不对称多组分反应在乌苯美司合成中的新应用。 关键词：手性，手性药物，手性合成，不对称催化，乌苯美司文章编号：1005－6629(2009)05－0001－03 中图分类号：G633.8 文献标识码：B 手性是自然界的属性。手性（英文名为chirality,源自希腊文cheir ）是用来表达化合物分子结构不对称性的术语。人的手是不对称的，左手和右手相互不能叠合，彼此是实物和镜像的关系，这种关系在化学中称为“对映关系”，具有对映关系的两个物体互为“对映体”。 化合物的手性与其空间结构有关，因为化合物分子中的原子的排列是三维的。例如，图1中表示乳酸分子的结构式1a 和1b ，虽然连接在中心碳原子上的4个基团，即H,COOH,OH 和CH 3 都一样，但它们却是不同的化合物。它们之间的关系如同右手和左手之间的关系一样，互为对映体[1]。 手性是人类赖以生存的自然界的本质属性之一。生命现象中的化学过程都是在高度不对称的环境中进行的。构成机体的物质大多具有一定空间构型，如组成蛋白质和酶的氨基酸为L-构型，糖为 D-构型，DNA 的螺旋结构为右旋。在机体的代谢和 调控过程中所涉及的物质（如酶和细胞表面的受体）一般也都具有手性，在生命过程中发生的各种生物-化学反应过程均与手性的识别和变化有关[2]。 由自然界的手性属性联系到化合物的手性，也就产生了药物的手性问题。手性药物是指药物的分子结构中存在手性因素，而且由具有药理活性的手性化合物组成的药物，其中只含有效对映体或者以有效的对映体为主。药物的药理作用是通过与体内的大分子之间严格的手性识别和匹配而实现的[1]。 在许多情况下，化合物的一对对映异构体在生物体内的药理活性、代谢过程、代谢速率及毒性等 存在显著的差异。另外在吸收、分布和排泄等方面也存在差异，还有对映体的相互转化等一系列复杂的问题。但按药效方面的简单划分，可能存在三种不同的情况：1、只有一种对映体具有所要求的药理活性，而另一种对映体没有药理作用，如治疗帕金森病的L-多巴（L-dopa ，图2中a ），其对映异构体对帕金森病无治疗效果，而且不能被体内酶代谢，右旋体聚积在体内可能对人体健康造成影响；2、一对对映异构体中的两个化合物都有等同的或近乎等同的 药理活性，如盖替沙星（gatifloxacin ，图2中b ），其左旋体和右旋体的活性差别不大；3、两种对映体具有完全不同的药理活性，如镇静药沙利度胺（thalido - mide,又名反应停，图2中c ），(R)-对映体具有缓解妊 娠反应作用，(S)-对映体是一种强力致畸剂[1,2]。因此，1992年3月FDA 发布了手性药物的指导原则，明确要求一个含手性因素的化学药物，必须说明其两个对映体在体内的不同生理活性，药理作用，代谢过程和药物动力学情况以考虑单一对映体供药的问题[2]。目前，手性药物受到世界各国的关注和重视，手性药物的合成也成为目前各国研究的一项迫切的任务。 自19世纪Fischer 进行了氢氰酸和糖的反应[3]，得到了不同比例的氰羟化物异构体，开创了不对称反应的研究领域以来，至今已有100多年的历史，不对称反应的发展历程经历了四个阶段[2]： H HOOC OH HO H COOH H C áCH á 1a 1b 2 HO H N áHO COOH a. L- H H C ?HN N OMe F O COOH * 1/2 H O áb. N O O O O N NH c. 1
以联萘酚(BINOL)为骨架的轴手性化合物在不对称催化中的研究进展
2018年第26卷 第1期，66~76 合成化学 Chinese Journal of Synthetic Chemistry V o l.26, 2018 No. 1，66-76 ?综合评述? 以联萘酚$binol)为骨架的轴手性化合物 在不对称催化中的研究进展 朱广乾，王鹏！ (山东科技大学化学与环境工程学院，山东青岛266590) 摘要：具有C!对称轴的1，r-联二萘酚（B IN0L)具有非手性碳的手性旋光构型，此类分子的独特立体结构决定 了分子兼具刚性和高的立体控制能力，以联萘酚为骨架衍生的一系列新颖的化合物以其优越的手性控制性能和 手性催化剂方面的优良应用而备受关注。本文以有机合成中深具研究前景的不对称催化为切人点，综述了具有 手性联萘酚结构的磷酸化合物、联萘酸金属磷酸盐化合物、联萘酚膦化合物以及相关衍生物在不对称催化反应 中的研究进展。参考文献36篇。 关键词：联萘酚；金属磷酸盐；联萘酚膦配体；不对称催化；综述 中图分类号：0621.3文献标志码：A D O I：10. 15952/j. cnki. cjsc. 1005-1511.2018.01. 17099 P r o g r e s s i n C h i r a l C o m p o u n d s D e r i'^e d f r o m B i n a p h t h o l(B I N O L)S k e l e t o n i n A s y m m e t r i c C a t a l y s i s ZHUGuang-qian，WANG Peng* (College of Chemistry and Environmental Engineering，Shandong University of Science and Technology，Qingdao 266590，China) A b s tra c t： 1，1^-EJinaphthol!^BIN0L)w itli C2symmetry w as chiral optical configuration which has none chiral carbon.The unique spatial structure l eads this type of molecule has high trol a bility.A series of novel chiral compounds derived from B I1N0L structure have provided their supe-rior performance based on stereo control ability and the use of asymmetric cataly introduce the applications of the BIN0L based complexes w itii optical activi chiral phosj^horic acid，binaphthol metal phosj^hate，binaphthol phosj^horus li g ands and related deriva-tives in asymmetric catalytic reactions，were reviewed w it!i 36 references. K e yw o rd s:binaphthol(BIN0L); binaphthol metal phosphate;binaphthol phosphorus ligand;asym-metric catalytic reaction；review 自然界的基本生命现象和相关定律都是由手 性（或称为不对称性）产生的，手性是自然界尤其是生命体的一个基本属性。生命物质如蛋白质、核酸、多糖等都是手性的，这些物质在生命体内均以某特定的单一构型存在，完成相关的催化等特定任务。手性化合物的对映异构体虽然在结构上 很相似，但对生物体而言，许多手性化合物的对映 异构体会表现出不同的特性。因此在进行不对称 收稿日期：2017-05-02;修订日期：2017-12-05 基金项目：国家自然科学基金资助项目（21101099) 作者简介：朱广乾（1993 -),男，汉族，山东章丘人，硕士研究生，主要从事不对称有机合成研究。E-mail: 1015376970@qq.c m 通信联系人：王鹏，副教授，Tel. 0532-********，E-mail:pengwang@https://www.360docs.net/doc/eb7315328.html,