化学结构与药理活性

第二章化学结构与药理活性

(chemicalStructureandPharmacologicActivity) 药物的化学结构与药理活性存在什么样的关系，是人们一直在探索的重要问题。药物从给药到产生药效是一个非常复杂的过程，随着作用机理的深入研究和阐明，人们逐步认识到，试图跨越复杂的过程，建立药物化学结构

这三

和药

药物的吸收：药物经静脉注射给药，其吸收是百分之百,其它途径都有吸收多少的问题。一部分药物也可能经肾小管和肝肠循环重新进入血液循环，称重

吸收，这也是一种吸收。

药物的分布：药物进入体循环血液后，随着血液流经各器官或组织,药物分布(Distribution)于血液与器官或组织之间，达动态平衡。血浆中有6%-8%的

蛋白，有的药物能与血浆蛋白结合，称为蛋白结合(Proteinbinding)。使药物的一部分从游离型变为结合型，这也是一种分布式,对血液中的游离型药物

浓度带来较大影响。

药物的消除：当药物随血流经过肾和胆时，部分药物随尿和胆汁排泄(Excretion)，这种排泄和口服途径的肝代谢(Metabolism)一起，称为消除

(Elimination)。

药物的化学结构及由结构所决定的理化性质。它包括溶解度(Solubility)、分配系数(Partitioncoefficient)、电离度(Degreeofionization)、分子间力(Intermolecularforces)、氧化还原电位(Oxidation—reductionpotentials)、电子等排(Isosterism)、官能团之间的距离(InteratomicdistancesBetweenfuctionalgroups)和立体化学

(Stereochemisty)；二是药物在其中运行的生物学因素。药物分子与细胞间及细胞内体液、与生物聚合物等相互作用决定了药物的吸收、分布和消除特征，也就决定了药物的生物利用度。在这部分我重点介绍：药物吸收、药物向生物作用部位的分布、药物的蛋白结合、药物从体内的消除四个方

面的内容。

(一)药物吸收

)和水相

lgP

πx

零，表示取代基具疏水性；π值小于零，表示取代基具亲水性。同一取代基与芳香族母体或脂肪族母体相联，所表现的疏水性贡献有差异，应予以分开。氢原子的π值为零。芳香取代基、饱和或不饱和脂肪取代基、卤素的π值都大于零，氨基、羧基、硝基和氰基等基团的π值都小于零，这表明非极性基团具有

疏水性，极性基团具有亲水性。

2.药物的解离度

有许多的药物是弱有机酸或弱有机碱。这些药物在体液中可以以非解离的{脂溶性的}或解离的(脂不溶性的)两种形式存在。由于消化道上皮细胞具有脂质膜的功能，所以它只允许脂溶性的非解离的酸或碱通过，它们的盐由于脂溶性极弱而不能被吸收。因此，有机酸或有机碱类药物的吸收并不取决于它们的总浓度，而和它们的解离度有关。解离度和药物的pKa值及吸收部位的pH值有

100％

是弱碱，

(二)药物向生物作用部位的分布

药物的组织分布对其生物活性有巨大影响。药物进入血液后，经随机运行到达生物作用部位。药物与机体各种组织的亲和力是不同的，这种药物与组织的亲和力在很大程度上取决于药物的理化性质。

如药物在中枢神经系统的分布取决于药物的脂溶性和解离常数。在血液与脑、脑脊液之间有一脂质屏障，药物通过血脑屏障的速度与pH7.4时脂水分配系

数成正比。药物的分配系数低，或高度解离，其穿越中枢神经的速度也低。

药物在血浆与脂肪之间的分布，取决于它们的脂水分配系数，这种分布影响药物作用的强度(Potency)和持续时间(Duration)。如果药物作用部位与药物的亲和力很强，那么很低的血药水平就能满足治疗。相反，如果药物分布的部位离作用部位很远，那么作用部位的血药水平就难以达到所需的治疗浓度。

硫喷妥可说明药物分布与持续作用时间的关系。该药物在生理pH7.4时的分

1、

疏水键或离子键与蛋白结合。蛋白结合药物是一个大的复合物，它们不容易通过细胞膜，所以其分布受到限制。此外，蛋白结合药物没有药理活性，不能发挥治疗作用。而游离或未结合药物能通过细胞膜，有治疗活性。

2、药物的蛋白结合对药物作用强度有很大影响

以抗生素A为例来说明这种影响：A的蛋白结合程度很高，尽管其总浓度很

高，但大部分呈结合态，游离药物浓度较低，故其药理作用较低。因此，药理作用强弱，在有蛋白结合时，并不取决于总药浓度，而是取决于游离药物浓度。

3、药物和蛋白的结合还会影响药物作用的持续时间

如果一个药物有很强且可逆的蛋白结合，由于药物储存于药物-蛋白复合

物中，可能有较长的作用持续时间。

（四）药物从体内的消除

所致。羧苯从而增

3、生物转化

药物的生物转化是药物清除的组成部分，经过生物转化，不仅所吸收的药物有所减少，而且几乎所有的反应都使代谢产物极性增强,便于代谢物排出体

外。

药物代谢的主要部位在肝脏，但也涉及其它部位。药物的生物转化反应多

种多样，许多药物经若干途径代谢。

药物的生物转化因物种不同有很大差，一般而言，药物在人体内代谢要慢于实验动物，因此在实验动物上没有活性，而在人身上可能有很强的效应。对不同的物种，生物转化反应及代谢物也可能不同。

三、构效关系

综上所述，就药物分子因素而言，其化学结构决定理化性质，从而决定其药物动力学行为，对吸收、分布、蛋白结合、肾排泄、重吸收、肝肠循环、代

这

A、B和C

是F比较

3个药物1

B 和A，B的表观分布容积Vd（表观分布容积是指静脉注射一定量药物，待分布平衡后，按测得的血浆浓度计算该药占有的血浆容积）明显小于A，而B 的β略小于A的β，两者都支持B的Css高于A的Css。比较C和B，两者的Vd一样，而C的β比B的β小得多，因而C的Css最高。至于氯原子的

增加与表观分布容积差别的内在原因还有待进一步研究。

总之，药物分子的结构变化可能引起下列药物动力学性质的变化：（1）吸收的速度(Ka)和级；（2）分布容积(Vd)；(3)代谢的速度(Km)和类型；(4)对血清蛋白和其它生物高聚物“非特异”结合的亲和常数(Ka)、解离常数(Kd)；(5)消除的速率(Kel)类型和消除率(CL)。这些性质与药物的化学结构之间有着客观的构效关系，在同系列化合物中，

。