新型口服抗凝药物概述上课讲义

新型口服抗凝药物概

述

新型口服抗凝药物概述

血栓栓塞性疾病室友血栓形成和血栓栓塞两种病理过程所引起的一大类疾病，主要包括脑卒中、心腔内附壁血栓形成、下肢深静脉血栓形成、肺栓塞和外周动脉血栓栓塞。抗凝治疗是抗栓的基础治疗。传统的抗凝药物有肝素、低分子肝素和华法林在血栓性疾病的治疗研究中已经得到临床证实。目前新型抗凝药物上市的口服Ⅹa因子和Ⅱa直接抑制剂，前者包括阿哌沙班、利伐沙班、依度沙班等，后者有达比加群。

一、目前，已经上市的新型抗凝药基本信息

二、 最新发布的2017国家医保目录中，将三种新型抗凝药纳入了医保目录,但并非所有适应症都纳入医保报销范围，具体内容如下：

三、 与传统抗凝药比较，新型口服抗凝剂的优、劣势

1. 与华法林相比：新型口服抗凝药的作用机制、、临床用药处方等方面与华法林存在很大差异，各有优劣，具体内容如下表所示：

表：新型口服抗凝药与华法林特点对比

特征参数 达比加群

利伐沙班 阿哌沙班 依杜沙班

华法林

抗凝作用机制 作用方式 直接抑制凝血因子 直接抑制凝血因子 直接抑制凝血因子 直接抑制凝血因子 维生素K 拮抗剂 作用靶点 凝血因子II a 凝血因子Xa 凝血因子Xa 凝血因子Xa 凝血因子II 、X 、Ⅶ、Ⅸ

其他位点

无

无

无

无

蛋白C ，S ，Z （促凝） 实验室监测指标 无需特殊监测

无需特殊监测

无需特殊监测

无需特殊监测

监测INR

药物代谢特征 达峰时间 1.25-3h 2-4h

3-4h 3-4h 4h

生物利用度 3%-7% 剂量依赖性(66%) 50% 60% 99%-100% 半衰期 12-17h 5-9h

12h

9-11h

20-60h

清除途径 尿液80%

尿液66%；粪便28% 肾脏27%；粪便25%

主要经肾脏 尿液：92%

临床用药处方 常规剂量

150mg/次,2次/d

20mg/次,1次/d 5mg/次,2次/d 60mg/次,1次/d

1-10mg/d,INR:2-3

剂量调整依肾脏功能依肾脏功能不依肾脏功能依肾脏功能、体质量依INR调整特异性拮抗剂idarucizumab 无无无维生素K

起效最快-慢：达比加群>利伐沙班>阿哌沙班>华法林

半衰期短-长：利伐沙班、阿哌沙班、达比加群、华法林

清除：肝功不全-使用依度沙班、华法林、达比加群、利伐沙班、

肾功不全-使用阿哌沙班

2. 与华法林相比：非瓣膜性房颤预防卒中的适应症比较

优势：

1）：欧洲心脏病学大会（ESC） NOACs与华法林在预防卒中方面的效果类似，但是在绝对颅内出血风险方面，利伐沙班等NOACs更加安全，颅内出血的风险更低。达比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班、依杜沙班均可以用于房颤患者，但目前仅前两者在中国获批房颤适应证。

2）：不用监测，不受食物的影响，使用方便。

劣势：

1）：价格昂贵，患者经济负担重。

2）：半衰期显著缩短，停服或漏服会增加血栓栓塞事件风险。

3）：国内尚无新型抗凝剂上市。

3.与LMWH相比：主要是预防术后DVT及治疗DVT的适应症

优势：

1）口服给药，使用方便。

2）在肯定注射抗凝药的前提下，ＡＣＣＰ－９指南基于研究证据，推荐ＮＯＡＣ阿哌沙班、利伐沙班及达比加群酯为骨科大手术后ＶＴＥ预防的一线用药，强调在有效抗凝的同时，需要兼顾患者用药的安全性及出血风险。

3）idarucizumab为目前美国食品药品管理(FDA)批准唯一可用于临床的NOAC特异性拮抗剂, 对达比加群具有极强的亲和性，已在美国上市使用。

劣势：

1）大部分尚无特异性拮抗剂：andexanet alfa对利伐沙班和依度沙班逆转效果的Ⅲ期临床试验正在进行中。

2）妊娠期妇女用药受限：利伐沙班存在潜在的生殖毒性、内源的出血风险以及可以通过胎盘，因此，利伐沙班禁用于妊娠期妇女。阿哌沙班对于妊

娠期用药的安全性不明确。达比加群存在生殖毒性，妊娠期与哺乳期建

议停用。

3）在ACS二级预防方面使用受限：由于与双联抗血小板药物合用，NOAC应用过程中出血风险均呈现剂量依赖性增加，达比加群和阿哌沙班均因不

理想的风险获益比而致研究终止，小剂量的利伐沙班是目前唯一在此领

域有希望的NOAC。目前利伐沙班已有此方面的适应症。

4）医保报销范围窄。

四、新型口服抗凝剂之间的疗效与安全性对比

1. 不同的新型口服抗凝剂药物特征不同，治疗VTE患者时需要根据各自特征

给药，如下表所示；

表：处方不同新型口服抗凝药物治疗VTE需考虑的药物特征

2. 3种新药的ICH率（颅内出血）与华法林相比，各自特点：

表：3期临床试验AF患者服用新抗凝药的主要结果与华法林的比较

达比加群是唯一一种真正显示显著性减少血栓性卒中与出血性卒中的药物；

阿哌沙班是唯一一种显著降低死亡率和大出血事件的药物。使用达比加群和利伐沙班时胃肠道出血增加，但阿哌沙班就不明显。

3. 肾毒性：阿派沙班还是利伐沙班，可能都要比达比加群好。因子X抑制剂

在非靶标毒性方面具有优势，对肾清除的依赖性小于达比加群，胃肠道副作用似乎也更少。

4. 使用剂量：利伐沙班每天一次的剂量方案，阿哌沙班为一天两次剂量

五、新型口服抗凝剂的研究动态

1.利伐沙班

1）唯一一个在中国被批准用于深静脉血栓治疗及预防DVT复发的新型口服抗凝药。且在ACCP-10指南中也推荐其用于DVT/PE的长期治疗。

2）利伐沙班作为急性冠状动脉综合征（ACS）患者二级预防：2013年欧盟委员会已批准利伐沙班联合抗血小板治疗预防急性冠脉综合征(ACS)事件后动脉粥样硬化血栓形成事件。另外，英国国家卫生医疗质量标准署（NICE）也推荐利伐沙班作为急性冠状动脉综合征（ACS）患者二级预防策略中的一部分。

3）利伐沙班已经在超过 125 个国家获得批准用于七个适应证：i）用于存在一种或多种风险因素的非瓣膜性房颤（AF）成人患者;

ii）治疗成人深静脉血栓形成（DVT）;

iii）治疗成人肺栓塞（PE）;

iv）预防成人 DVT 和 PE 复发;

v）在接受择期髋关节置换术的成人患者中预防VTE;

vi）在接受择期膝关节置换术的成人患者中预防VTE.;

vii) 在发生急性冠脉综合征后心脏生物标记物升高的成人患者，与乙酰水杨酸（ASA）或 ASA + 一种噻吩并吡啶（氯吡格雷或噻氯匹定）并用，用于预防动脉粥样化血栓形成事件.

2. 达比加群酯：

1）心脑血管专家支持：

2014年，由胡大一教授、北京安贞医院马长生教授与全国数十名著名心脑血管病、血液学专家共同编写的《达比加群酯用于非瓣膜病心房颤动患者卒中预防的临床应用建议》发表在《中华心血管病杂志》上，为规范新型口服抗凝药的使用迈出了重要一步。

2）首个有中国房颤患者询证的新型口服抗凝药：

2016年，RE-LY?研究中国亚组分析数据终于发布，对中国房颤患者使用达比加群酯进行抗凝治疗具有指导意义。结果表明中国人群亚组分析与全球数据一致，这无疑会促进达比加群酯在我国的使用，给医生带来更多信心。

3.阿哌沙班轻、中度肾脏功能损害患者阿哌沙班无需调整剂量

轻、中度肾脏功能损害患者阿哌沙班无需调整剂量，肾脏功能明显减退

(15 mL／min

CrCl<15 mL／min、终末期肾病或严重肝病患者不建议应用阿哌沙班。

目前在全球各地，新型口服抗凝药物治疗血栓栓塞性疾病的多个临床适应证已获得核准，在中国新的适应症也在不断申请中，这些新型口服抗凝剂销售额节节攀升，如利伐沙班仅在2015年的全球销售额就超过了40亿美元。虽然短期内，新型口服抗凝药物尚无法完全取代传统的抗凝剂，但在未来，新兴口服抗凝药必将成为抗栓领域的主力军。