围手术期安全抗凝
围手术期安全抗凝
标准化文件发布号：（9312-EUATWW-MWUB-WUNN-INNUL-DQQTY-
围手术期的安全抗凝
北京协和医院连利珊李拥军管珩
近年来，由于心、脑血管疾病发病率增高等因素，越来越多的患者接受长期的口服抗凝药物（Oral anticoagulant, OAC）治疗。抗凝药物主要应用于血栓性疾病及容易形成血栓栓塞的高危险人群中，如房颤患者、心脏瓣膜置换术后、及静脉血栓栓塞症（Venous thromboembolism， VTE）等。在围手术期，由于患者术后血流缓慢、机体应激高凝状态、以及逆转或突然终止抗凝治疗，可能导致的反弹性高凝状态，是术后并发血栓的主要因素。在围手术期未进行抗凝预防或治疗的血栓发病率为50%，即使在预防性抗凝治疗下也存在1%～3%的血栓发病率[1]。当长期接受OAC治疗的患者需要进行择期或限期手术时，考虑到围手术期易发生血栓的可能性，OAC是否继续治疗方面应十分慎重。同时，长期接受OAC治疗患者存在凝血机制的下降，使各种器官出血的风险增加，在围手术期需要严密监测各项凝血指标。所以，对于围手术期长期进行OAC治疗的患者如何减少血栓的发病率，及降低术后的出血风险，保证患者的安全性是一个十分重要的临床问题[2]。
本文根据ACCP-9指南及笔者的实践经验对围手术期的安全抗凝策略进行总结，重点介绍桥联抗凝。1．桥联抗凝
在长期接受华法林等OAC治疗的患者需要接受择期和限期手术时，ACCP-9指南提出围手术期桥联抗凝的策略。桥连抗凝是围手术期的一项重要的抗凝策略，即应用短效药物替代长效药物，减少血栓事件发生的时间窗，同时有效避免不必要的出血事件，可以很好的降低围手术期的血栓形成及出血的风险[3-4]。具体做法为：在术前5 d停止OAC，当国际标准化比值（International normalized ratio, INR）控制在以下时，开始进行肝素（Unfractionated Heparin, UFH）、低分子肝素（Low molecular weight heparin, LMWH）的替代治疗。一般在术前4～6 h最后一次使用肝素，LMWH最后一次注射在术前20～25 h。在术后，出血期度过后，开始再次抗凝治疗，并逐渐过渡至OAC。整个桥联抗凝时间为8～10 d[4-7]。
术后抗凝重新开始使用遵循以下原则：根据手术后出血风险和血栓形成风险选择术后的24 h内，或者72 h内开始使用；在一些高出血风险的患者中，则要考虑抗凝药物减量应用[8-9]。具体用法，将在下文详细描述。
2．桥联抗凝的风险评估
围手术期桥联抗凝策略制定的依据，实际上是基于对围手术期血栓栓塞风险和术后出血风险的评估，平衡血栓栓塞风险和出血风险的结果[4]，二者兼顾才是安全、有效的治疗，单纯的强调任何一方面的作用或风险，都会将患者和医师至于潜在的威胁之中。
血栓栓塞风险
需要长期抗凝的指征包括房颤、近期（3个月内）静脉血栓综合征及曾行机械性心脏瓣膜置换术的患者[10-13]，ACCP-9指南对这样的患者进行了血栓栓塞风险分级[见表]。指南同时推荐：
对于高血栓栓塞风险患者：采用皮下注射治疗量的LMWH或者静脉注射治疗量的UFH来进行桥联抗凝（Grade1级）；
对于中等血栓栓塞风险患者：使用治疗量LMWH或UFH进行桥联抗凝（Grade 2C），并且认为治疗量的LMWH是最佳的选择；
对于低血栓栓塞风险患者：采取小剂量的LMWH、UFH进行桥联抗凝，或者可以不进行桥联抗凝（Grade2C）[14-15]。
血栓栓塞风险分险
机械性心脏瓣膜房颤静脉血栓栓塞症
高风险任何二尖瓣瓣膜植入后；笼瓣或倾斜
式阀瓣主动脉瓣植入；最近(6个月内)
脑卒中或短暂性脑缺血发作
（Transient Ischemic Attacks, TIA）
CHADS2得分在5～6
分；最近（3个月内）
脑卒中或脑卒中发作；
风湿性心瓣膜病
最近（3个月内）静脉血栓；严
重易栓症（C和S蛋白缺乏或抗
磷脂抗体综合征等）
中风险双叶瓣主动脉瓣植入并合并以下一个
或多个危险因素：房颤，既往脑卒中
或TIA，高血压，糖尿病，充血性心
衰，年龄>75岁。
CHADS2得分在3～4
分。
3～12个月前静脉血栓；不严重
的易栓症（凝血因子V或凝血酶
原基因突变）；复发静脉血栓；
癌症(6个月内或姑息治疗)。
低风险双叶瓣主动脉瓣植入不伴有房颤或其
他引起脑卒中的危险因素。
CHADS2得分0～2（推
测之前无脑卒中及脑卒
中发作史）
12个月前静脉血栓或无其他危
险因素
注：CHADS2评分包括危险因素：(1)充血性心衰，(2)高血压（血压持续>140/90 mm Hg= kP），(3)糖尿病，(4)年龄>75岁，(5)脑卒中或TIA、血栓栓塞史，每个评分为1分，脑卒中或TIA发作或血栓栓塞史评分为2分。
出血风险
围手术期的出血风险评估同样非常重要。影响术后出血的关键问题除了医师的外科操作技巧和止血耐心外，手术的大小和类型同样对术后的出血风险有着重要的影响。在260例桥联抗凝患者前瞻性研究中[16]，患者接受治疗量的LMWH，1次/d，术后重新开始抗凝在12～24 h，患者在大手术（手术时间>1 h）后主要出血风险为20%（8/40）,小手术（手术时间<1 h）后出血风险为0（0/72）。因此，当进行的是小手术且术后止血充分时，可以在术后当天重新开始桥联抗凝；而大手术后，24 h内重新开始抗凝会发生难以预料的大出血，桥联抗凝开始的时间应适当推迟。
对于一些特别的手术方式，抗凝药物的使用会引起手术术后的出血风险增加[4]：(1)泌尿外科手术：经尿道前列腺切除术，膀胱切除术或膀胱癌根治术，肾切除术或肾穿刺术；(2)起搏器或者心脏转复除颤装置植入术；(3)结肠息肉切除；肠切除术后的断端肠吻合术；(4)对血管丰富的部位进行手术：肾、肝及脾； (5)会损伤大范围组织的手术：癌根治术，关节置换术，整形外科重建术；(6)心脏，颅内或脊柱外科手术，即使出现小范围的心包，颅内及硬膜外出血也会导致严重的后果。
3．桥联抗凝的注意事项
抗凝药物的选择
过去，静脉推注治疗量的UFH是常用的桥联抗凝方法，UFH的治疗剂量用法：首先给以50～100 U/Kg的负荷剂量，然后以15～25 U·Kg-1·h-1的速度静脉滴注[17-18]。其起效快，半衰期约为1 h。当活化部分凝血酶原时间（Activated partial thromboplastin time, APTT）到正常值的～2倍时，认为达到了有效的抗凝效果。肝素的抗凝作用可用鱼精蛋白拮抗。
目前，在桥联抗凝中，皮下注射治疗量的LMWH已逐渐替代UFH[19]，因其容易给药，且具有更好的药代动力学特性。LMWH的药代动力学通过测定Xa 因子的活性确定。LMWH的抗凝作用在1 h就可以监测到，3～5 h抗凝作用达到峰值[20]。由于药代动力学较为稳定，临床在使用LMWH时不需常规进行Xa因子的监测,在一定的体重范围内使用一定剂量即可。常用的LMWH治疗剂量：达肝素钠100 或200 IU/Kg，1次/d；依诺肝素1 或 mg/kg，1次/d；亭扎肝素（175 IU/kg，1次/d）[21]。
然而，在某些特定情况下，如出血风险较高时，需要密切监测抗凝药物的实际抗凝力度时，静脉普通肝素的半衰期短且可被鱼精蛋白拮抗，临床应用更为安全。结合笔者的经验选择肝素静脉泵入方法进行桥联，具体做法为将1支肝素钠（125 00 U）加入48 %氯化钠溶液中配置成50 mL，以h起泵，每4 h监测活化部分凝血酶原时间，根据抗凝要求及凝血化验结果调整肝素的泵入剂量，待活化部分凝血酶原时间达到稳定的治疗作用后，可改为1d监测1次。这样可以更好的控制肝素的抗凝效果，可以充分了解机体目前的
抗凝状态，可以更好的达到预防术后血栓的作用。待出血风险降低后，可改为LMWH或直接过渡至OAC。
小剂量桥联的应用
前瞻性队列研究表明，除了手术和患者自身的出血危险因素外，术后治疗量的LMWH要比小剂量的LMWH或UFH出血风险高4倍左右[22-24]。
小剂量桥联抗凝使用可降低术后出血风险，小剂量的UFH用法为：5000～7500 IU，2次/d(皮下)；小剂量的LMWH用法：达肝素钠（dalteparin） 5000 IU，1次/d；依诺肝素30 mg，2次/d或者 40 mg，1次
/d [4,25]。
小剂量的LMWH或UFH在两种情况下作为围手术期的桥联抗凝： (1)围手术期血栓栓塞风险不高的患者，即低风险患者； (2)高出血风险手术，或大手术。这种桥联抗凝仅仅使用在低血栓栓塞风险和高出血风险的患者中。在有机械性心脏瓣膜、房颤的患者中使用小剂量的桥联抗凝，它在预防动脉血栓方面的有效性还是有限的，相对于治疗量的LMWH，在使用小剂量的LMWH时，患者更可能发生更严重的脑梗，致死率更高[26]。
安全抗凝的时限
一项对73例接受抗凝治疗的患者的前瞻性队列研究表明[27]，在37例皮下注射治疗量的LMWH的患者中，11例在手术时仍然有残余的抗凝作用（抗Xa> U/mL），在使用小剂量的LMWH的患者，手术当时也有1%残余抗凝作用。皮下注射LMWH的消除半衰期为4～5 h，考虑到手术中的残余抗凝作用，所需的时间间隔大约为5个消除半衰期，所以最后一次注射应该在术前20～25 h[28]。且当患者进行大的创伤性手术时，为了减少术后出血，可以将2次/d的LMWH改为仅早晨1次的使用或者将注射剂量改为日常剂量的一半使用。UFH的半衰期短，一般在术前4～6 h停用。
接受桥联抗凝患者术后重新开始抗凝的时间与手术本身的出血风险和血栓形成风险相关，对于低出血风险（牙科、皮肤科操作手术[29]）、中度出血风险（腹部、泌尿生殖系统、大范围口腔、胸科及关节置换术[29]）患者，在手术充分止血的前提下，一般在术后的12-24h(即手术日的晚上或者第二日早晨)重新开始与术前相同剂量的UFH、LMWH抗凝。同时，严格监测患者的各项化验指标（APTT、D-Dimer、INR及血常规、尿常规等）与引流管的量，在各项指标平稳后过渡至OAC治疗。但是，对于一些高出血风险（神经外科、复杂眼科、复杂心脏及血管外科手术[29]）的患者在术后重新开始抗凝方面注意的原则有：（1）术后重新开始抗凝（LMWH 或者UFH）不一定要在术后24 h内，可以推迟至48～72 h开始，尽可能在术后大出血风险降低后开始抗凝。（2）抗凝药物以小剂量的LMWH或者UFH 为主；考虑小剂量的UFH每日两次用法的抗凝峰值较低，出血风险较小且抗凝持续时间较长，因此优于一天一次的用法。同时，可以通过小剂量静脉泵入肝素，使APTT达到正常值的1～倍，起到小剂量持续抗凝和降低术后高出血风险的作用。此外，考虑到UFH半衰期短且可以被鱼精蛋白结合, 所以小剂量的UFH更为安全。这些原则应当个体化,以患者手术的出血风险及术后的充分止血而定，保证患者平稳度过围手术期[30]。
综上所述，在围手术期对于长期接受OAC治疗的患者是否需要中断抗凝以及中断后是否需要桥联抗凝，要在充分的评估患者血栓栓塞风险及出血风险的级别后作出选择，在桥联抗凝中患者抗凝药物使用的时间点、使用方法及剂量大小应遵循指南建议及各人的临床经验，根据患者的个体化情况而定，保证患者的围手术期安全。