尼群地平片含量测定方法学确认方案1

尼群地平片含量测定、有关物质测定及溶出度测定检验方法确认

文件编号：

xxxx药业集团有限公司

尼群地平片含量测定、有关物质测定及溶出度测定检验方法确认方案

起草人_____________ 部门____________ 日期___________

审核人_____________ 部门____________ 日期___________

批准人_____________ 日期__________ _

一、确认方案

1. 确认的原则和目的

2.范围

3.组织及职责

3.1确认方案和报告的起草、审核、批准3.2确认方案的培训

3.3组织实施过程中的变更和偏差

3.3实施组织人员

4.标准品和样品信息

5. 分析仪器

6. 实施检验人员信息

7. 确认项目及方法

7. 1含量测定确认

7. 2有关物质测定确认

7. 3溶出度测定确认

8. 结论报告

二、确认报告

三、确认证书

1. 确认的原则和目的

建立尼群地平片测定方法的确认方案，在实验过程中严格按照标准操作，确保试验结果真实可信，以确认尼群地平片按《中国药典》二部测定的方法是否适用于本分析中心。

2.范围

本验证方案适用于尼群地平片含量测定、有关物质测定、溶出度测定的检验方法确认。

3.组织及职责

3.1确认方案和报告的起草、审核、批准

该检验方法确认方案由检验室负责起草，方案经检验室、验证管理办公室、质管部等部门审核，最终由质量副总批准。

确认过程实施完成后，确认过程由方案起草人负责汇总，并经检验室、验证管理办公室、质管部部门主管审核，最终由质量副总批准报告及合格证书。

3.2确认方案的培训

确认方案起草人在方案经质量副总批准后及确认方案实施前，对本次确认实施的相关人员组织培训工作，由检验室主管领导人负责该次验证方案的培训工作，并将该次的培训记录交至人力资源部归档。

3.3组织实施过程中的变更和偏差

该次确认工作组织实施由检验室、验证管理办公室主管领导负责，质管部负责对验证过程中的变更和偏差进

行确认。

3.3实施组织人员

4.标准品和样品信息

在验证前应确认供试品信息；确认所使用的标准品信息及对照品溶液应在有效期内。确认信息见附表1。

5. 分析仪器

在验证前应确认所使用的电子天平、高效液相色谱仪、溶出度测定仪、紫外分光光度计可正常使用，计量合格证在效期内，确认信息见附表2。

6. 实施检验人员信息

检验人员信息见附表3

7. 确认项目及方法

7. 1含量测定确认

操作方法：

用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；乙腈-四氢呋喃-水（20：24：56）为流动相；检测波长为237nm。理论塔板数按尼群地平峰计算不低于3000，尼群地平峰与相邻杂质峰的分离度应符合要求。

避光操作：取供试品20片，精密称定，研细，精密称取适量（约相当于尼群地平10mg），置100ml量瓶中，加水2ml，四氢呋喃24ml，振摇10分钟，再加乙腈-水（20:56）混合溶液适量，振摇使尼群地平溶解并稀释至刻度，摇匀，用0.45μm滤膜滤过，精密量取续滤液20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图；另取尼群地平对照品，精密称定，加四氢呋喃适量使溶解，用乙腈-水（20:56）混合溶液定量稀释制成每1ml中约含0.1mg的溶液，同法测定。按外标法以峰面积计算，即得。

含尼群地平应为标示量的90.0%～110.0%。

可接爱标准：

两个试验人员，采用不同检验仪器分别测定同一批次的供试品，两人的测试结果均应符合规定要求，两人间的相对偏差应小于2%。

记录见附表4。

7. 2有关物质测定确认

操作方法：

用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；乙腈-四氢呋喃-水（20：24：56）为流动相；检测波长为237nm。

避光操作：取含量测定项下的细粉，精密称取适量（约相当于尼群地平50mg），置50ml 量瓶中，加四氢呋喃12ml，振摇10分钟，再加乙腈-水（20:56）混合溶液适量，振摇使尼群地平溶解并稀释至刻度，摇匀，用0.45μm滤膜滤过，取续滤液作为供试品溶液；另取2，6-二甲基-4-（3-硝基苯基）-3，5-吡啶二甲酸甲酯乙酯（杂质Ⅰ）对照品,精密称定，加四氢呋喃适量使溶解，用乙腈-水（20:56）混合溶液定量稀释制成每1ml中约含0.1mg的溶液，精密量取1ml，置100ml量瓶中，精密加入供试品溶液1ml，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。照高效液相色谱法试验。

标准要求：与杂质Ⅰ峰保留时间一致的色谱峰，按外标法以峰面积计，不得大于尼群地平标示量的0.1%；其他单个杂质峰面积不得大于对照溶液中尼群地平峰面积，其他杂质峰面积的和不得大于对照溶液中尼群地平峰面积的2.5倍。

可接爱标准：

两个试验人员，采用不同检验仪器分别测定同一批次的供试品，两人的测试结果均应符合规定要求。

记录见附表5。

7. 3溶出度测定确认

操作方法：

避光操作：取本品，照溶出度测定法，以0.1mol/L盐酸溶液-乙醇（70：30）900ml为溶出介质，转速为每分钟100转，依法操作，经60分钟时，取溶液滤过，取续滤液，照紫外可见分光光度法，在237nm的波长处测定吸光度；另精密称取尼群地平的对照品约14mg，置25ml量瓶中，加乙醇溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取2ml，置100ml量瓶中，加溶出介质稀释至刻度，摇匀，同法测定，计算每片的溶出量。

标准要求：不得少于标示量的75%。

可接受标准：

两个试验人员，采用不同溶出仪分别测定同一批次的供试品，两人的测试结果均应符合规定要求。

记录见附表6。

8. 结论报告

根据实验结果，起草相关的结论报告。

尼群地平片含量测定、有关物质测定及溶出度测定

检验方法确认报告

1．概述：

1.2. 验证概述：

设备验证小组根据该产品的验证方案(方案号： )于年月日至年月日用批号：尼群地平片供试品，对该品种的含量测定、有关物质测定及溶出度测定检验方法进行了测试确认。。1.3含量测定检验方法确认：

年月日至年月日对尼群地平片的含量测定方法进行了确认，两名检验员的结果偏差，结果均符合相关要求。具体记录见附表4。

1.4 有关物质测定检验方法确认：

年月日至年月日对尼群地平片的有关物质测定方法进行了确认，检测结果正常符合要求。具体记录见附表5。

1.5溶出度测定检验方法确认：

年月日至年月日，对尼群地平片的溶出度测定方法进行了确认，检测结果均符合验证方案上所设定的可接受标准。具体记录见附表6。

2.评价与建议

确认实验由经培训合格的检验员进行实验，所使用的仪器均有计量合格证且在效期内，实验结果均符合要求，确认的检验方法可用于尼群地平片的检测。

3. 验证结论：

检验方法经确认符合要求，可用于该品种的检验方法操作。

附表1 供试品及对照品信息

附表2 检验仪器信息

附表3 实验人员信息

附表4 含量测定

附表5 有关物质测定

附表6 溶出度测定

群尼地平的合成

实验三尼群地平的合成尼群地平（Nitrendipine），别名：硝苯乙吡啶，化学名称：2,6-二甲基-4（3-硝基苯基）1,4-二氢-3,5-吡啶二甲酸甲乙酯。本品为钙通道阻滞药，1985年于德国首次上市，为第二代二氢吡啶类钙拮抗剂。用于治疗高血压、充血性心力衰竭，可用于伴有心绞痛的高血压。本实验以间硝基苯甲醛为原料合成尼群地平。【反应式】【主要试剂】 3-硝基苯甲醛（9g，0.06mol），乙酰乙酸乙酯（17mL，0.13mol），浓硫酸，无水乙醇，β-氨基巴豆酸甲酯（3g，0.03mol）【实验步骤】 1.3-硝基亚苄基乙酰乙酸乙酯（Ⅰ）的制备将17mL乙酰乙酸乙酯加入250mL三口烧瓶中，搅拌下冷却至0℃，慢慢滴加2mL浓硫酸[1]，滴毕，分数次加入9g 3-硝基苯甲醛，加毕，于低温5～8℃（温度不超过10℃）[2]反应4h，冷冻过夜，滤出结晶，水洗，乙醇重结晶，干燥得白色晶体，测熔点。 2.尼群地平（Ⅱ）的合成往装有搅拌器、回流冷凝管的250mL三口烧瓶中，依次加入30mL无水乙醇、5g 3-硝基亚苄基乙酰乙酸乙酯和3gβ-氨基巴豆酸甲酯[3]，搅拌，回流反应6h左右，冷凝到50℃，减压回收乙醇，冷冻过夜，抽滤，得黄色固体，用无水乙醇重结晶，得荧光黄色粉末产品[4]，测熔点。【光谱数据】 IR（KBr，cm-1）：3300（N—H），3210，3075，1680，1630，1515，1470，1335，1290，1240，1200，1105，740，680。【注释】 [1] 反应过程中释放出的水与硫酸混溶，及时与反应体系分离，有利于化学平衡向右移动，达到较高的反应转化率。 [2] 低温反应既避免了高温反应所引起的副反应又便于操作。 [3] β-氨基巴豆酸甲酯：可于干燥体系中由乙酰乙酸乙酯为原料，甲醇溶剂中通入干燥氨气制得。 [4] 尼群地平：黄色结晶或结晶性粉末，无臭，无味。易溶于丙酮及氯仿，稍易容于乙腈及乙酸乙酯，稍难溶于甲醇及乙醇，难溶于乙醚，几乎不溶于水，外消旋体，光照下缓慢变色，故生产贮存过程中应避光。m.p.157～161℃ 【思考题】 1.3-硝基亚苄基乙酰乙酸乙酯的制备是关键的一步缩合反应，常用的缩合反应催化剂有哪些？本实验中的催化剂是什么？ 2.尼群地平分子结构中是否含有手性碳原子？有机精细化学品合成及应用实验实验120 香兰素的合成一、实验目的 ●学习香兰素的合成 ●熟悉高压釜、水蒸气蒸馏、减压蒸馏的操作 ●了解氯仿的醛化反应二、实验原理香兰素（vanillin）为白色至微黄色针状结晶，具有类似于香荚兰豆的香气，味微甜，熔点81～83℃，沸点284～285℃，易溶于乙醇、乙醚、氯仿、冰醋酸和热挥发性油，溶于

降压药一览表

常用一线5大类降压药一览表

ABCD：A1：ACEI ，A2：ARB；B:B受体阻滞剂；C：CA离子拮抗剂；D：利尿剂一、目的与原则原发性高血压目前尚元根治方法，但大规模临床试验证明，收缩压下降10～20mmHg或舒张压下降5～6mmHg，3～5年内脑卒中、心脑血管病死亡率与冠心病事件分别减少38%、20%与16%，心力衰竭减少50%以上。降压治疗的最终目的是减少高血压患者心、脑血管病的发生率和死亡率。 (一)改善生活行为 ①减轻体重：体重降低对改善膜岛素抵抗、糖尿病、高脂血症和左心室肥厚均有益。②减少钠盐摄入：膳食中约80%钠盐来自烹调用盐，每人每日食盐量以不超过6g为宜。③补充钙和钾盐：每人每日吃新鲜蔬菜400～500g，喝牛奶500ml，可以补充钾1000mg和钙400mg。④减少脂肪摄入。⑤限制饮酒。⑥增加运动：运动有利于减轻体重和改善膜岛素抵抗，提高心血管适应调节能力，稳定血压水平。较好的运动方式是低或中等强度的等张运动，可根据年龄及身体状况选择慢跑或步行，一般每周3～5次，每次30～60分钟。（二）降压药治疗对象高血压2级或以上患者，高血压合并糖尿病，或者已经有心、脑、肾靶器官损害和并发症患者；凡血压持续升高6个月以上，改善生活行为后血压仍未获得有效控制者。（三）血压控制目标值原则上应将血压降到患者能最大耐受的水平，目前一般主张血压控制目标值至少<140/90mmHg。糖尿病或慢性肾脏病合并高血压患者，血压控制目标值<130/80mmHg。二、降压方案现在认为，2级高血压（≥160/100mmHg）患者在开始时就可以采用两种降压药物联合治疗，处方联合或者固定剂量联合，有利于血压在相对较短时期内达到目标值。WHO/ISH(1999)在联合用药治疗方面，提供了下列一些联合用药方案： 2.1 利尿药和β受体阻断药联合应用目前，人们为了增强降压药的作用和减少不良反应，常将利尿药和β受体阻断联合应用。例如，氢氯噻嗪，若给以每日6.26mg的低剂量，很少引起代谢方面的异常，但又能增强其他降压药的作用。其中，氢氯噻嗪又常和β阻断药bisoprolol配伍，做为高血压早期的治疗药使用。 2.2 利尿药和ACE抑制药联合应用这两种药联合应用不会使副作用增强，但又可使降压作用增强。利尿药可活化肾素一血管紧张系统，而ACE抑制药可减少血管紧张素Ⅱ的生成，故可使降压作用增强。开始使用的利尿药剂量要尽量小一些。在应用利尿药的基础上，追加ACE抑制药时，应注意不要使血压过度降低。恶性高血压和肾性高血压常常易出现过度降压的问题。2.3 利尿药和AⅡ受体拮抗药的联合应用二者联合应用可使降压作用增强，而且利尿药引起的低血K＋，也可被AⅡ受体拮抗药校正。合用Iosartan时，还可克服利尿药引起的尿酸增高。 2.4 β阻断药和二氢吡啶(DHP)类钙拮抗药联合应用二者联合应用不仅可增强降压作用，还可增强抗心绞痛作用。β受体阻断剂可对抗由钙拮抗剂引起的心动过速，DHP类钙拮抗剂则对β受体阻断剂引起的末梢神经损害有改善作用，二者联合应用可取长补短，既增强了疗效又减少了不良反应。非DHP类钙拮抗药和β受体阻断药联合应用时，则有引起高度房室传导阻滞，心脏停搏的危险性。硝苯吡啶和β受体阻断联合应用，还偶可导致降压过度和心功能不全，故亦应引起注意。 2.5 钙拮抗药和ACE抑制药联合应用 DHP类钙拮抗药可活化交感神经系统和肾素一血管紧张素系统，而ACE抑制则对此有抑制作用，二者联合应用，可减轻ACE抑制药引起的咳嗽症状，并可降低钙拮抗药所导致的下肢浮肿的发生率。二者配伍可增强降压效果。2.6 β受体断药和α受体阻断的联合应用。二者联合应用还可增强降压作用，且α受体阻断药可克服β受体阻断药所引起的代谢异常和末梢循环障碍。三、总结

尼群地平贴片

尼群地平贴片说明书【药品名称】通用名：尼群地平贴片曾用名：商品名：英文名：Nitrendipine Adhesive Patch 汉语拼音：Niqundiping Tiepian 本品主要成分及其化学名称为：2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氢-3，5-吡啶二甲酸甲乙酯。其结构式为：分子式：C 18H 20N 2O 6 分子量：360.37 【性状】本品为贴片。【药理毒理】药理作用 1.本品为二氢吡啶类钙通道阻滞剂。 2.本品抑制血管平滑肌和心肌的跨膜钙离子内流，以血管选择性作用较强。产生降压作用。致癌、致突变和生殖毒性大鼠口服同类药物尼群地平两年未见有致癌作用。体内致突变研究结果阴性。给大鼠30倍于人类最大药量可以致畸；交配后的大鼠给予30倍于人类最大药量，可引起生殖率下降；给大鼠3-10倍于人类最大药量，可引起大鼠、小鼠和兔子流产(胎儿的药物吸收率增加、胎儿死亡率增加、新生儿N H CH 3C H 3O O O CH 3 H 3C O NO 2

存活率下降)；孕猴服用2倍于人类最大药量，可导致小胎盘和绒毛发育不全。【药代动力学】本品口服吸收良好，但存在明显的首过效应。蛋白结合率98%。早期研究报道t1/2为2小时，近期研究由于使用了更敏感的测定设备，报道T1/2在10至22小时。本品口服后约1.5小时血药浓度达峰值。口服后30分钟收缩压开始下降，60分钟后舒张压开始下降，降压作用在1至2小时最大，持续6至8小时。本品在肝内广泛代谢，其代谢产物70%经肾排泄，8%随粪便排出。肝病患者血药浓度和消除半衰期增加。【适应症】高血压。【用法用量】（由企业视情况申报）【不良反应】少见有头痛、面部潮红。少见的有头晕、恶心、低血压、足踝部水肿、心绞痛发作，一过性低血压。本品过敏者可出现肝功损害、皮疹，甚至剥脱性皮炎等。【禁忌症】对本品过敏及严重主动脉瓣狭窄的患者禁用。【注意事项】 1.少数病例可能出现血碱性磷酸酶增高。 2.肝功能不全时血浓度可增高，肾功能不全时对药代动力学影响小，以上情况慎用本品。 3.服用此药后出现可以耐受的轻度低血压反应，但个别患者可出现严重的体循环低血压症状。这种反应常发生在初期调整药量期间或者增加药物用量的时候，特别是合用β-受体阻滞剂时。故服用本品期间须定期测量血压。 4.已经证明极少数的患者，特别是那些有严重冠状动脉狭窄的患者，在服用此药或者增加剂量期间，心绞痛或心肌梗死的发生率增加。其机制尚不明了。故服用本品期间须定期作心电图。 5.少数接受β-受体阻滞剂的患者在开始服用此药后可发生心力衰竭，有主动脉狭窄的患者这种危险性更大。【孕妇及哺乳期妇女用药】本品在孕妇中应用的研究尚不充分，已有的临床应用尚未发生问题，但应注意不良

18尼群地平片生产工艺验证方案1

康诺药业YZ-JB-GY-4-1819-0 尼群地平片生产工艺验证方案验证编号： YZ-JB-GY-4-18 验证类别：工艺验证验证形式：同步验证开封康诺药业有限公司

1．目的：为了证实该片生产工艺的稳定性和重现性，在新的生产环境中，通过连续三批尼群地平片的生产随生产进行同步验证，以证明该产品的生产工艺和过程能始终处于控制状态。确保生产出符合国家质量标准的产品。 2．验证范围：适用于固体制剂尼群地平片各生产工序的工艺条件、物料消耗及产品性能的确认。 3．制订依据：验证方案是根据尼群地平片生产工艺规程及该片岗位的sop和记录编制而成的，物料、中间产品、成品的质量标准及检验操作规程和记录是依据国家行业等标准进行编制的. 4 验证条件：该片涉及到的厂房、设备、设施、工业用水等验证工作已完成，计量检定、检验方法已完成，生产工艺及过程已有一定经验。 5 工艺简介：主料及辅料按生产操作规程要求进行备料，准确称取原辅料，在高效混合制粒机中制软料，通过摇摆式颗粒机制粒，用烘箱进行干燥，再用摇摆式颗粒机整粒，在高效混合制粒机、多项运动混合机中总混，用ZP-37A旋转式压片机压片，在塑瓶包装线上进行内包装、再经传递窗到外包装贴签、覆膜、装箱。 6 工艺流程： 6．1凭生产指令开领料单领料→复核品名、批号、规格、数量是否与检验报告相符→外包清洁→操作人员按处方量分锅计量称量→制粒→总混→颗粒质量检查→确定片重→压片→包装→入库。

6．2工艺流程图及主要过程控制点注：万级 ★ 质量控制点

7 工艺验证内容: 7. 1.批量及原辅料的确认 7.1.1 针对设备的确认、总混设备装量情况，确定标准批量为：100万片/批。 7.1.2对主辅料进行备料前监控，质量主管部门需对主辅料逐一进行检验，合格后方可放行，验证小组相关人员须复核化验报告单，有效期。 7．2制粒 7．2．1验证条件的设计干混合10min 、润湿剂用量、湿混合5min ，混合转速高、切刀转速低；烘干温度75℃、烘干时间4小时。 7．2．2取样方法及取样点 ①干混合10min 取样按5min 、7min 、10min 三次取样每次三个点，取样方法按下图 ②烘干4小时取样按180分钟、220分钟、240分钟三次取样每次三个点，分别为上、中、下烘料盘。 7．2．3用14目尼龙筛网制粒、用14目尼龙筛网整粒 7. 2. 4评估项目混合时间、颗粒性状、颗粒水分、含量。 7．3 总混设备多向运动混合机 7．3．1 验证条件的设计如产品规定转速为5转∕min ，混合时间为10min ，取样时间设计为5min 、7min 、10min ，每次设置三个取样点，分别为总混合机的上、中、下三个点。 7．3．2 评估项目混合时间、颗粒率、含量均匀度。 7．4压片 7. 4. 1 验证条件的设计确定转速20-25转∕min 、调节适当的压力后,在压片开始后15min 取样100片，检测总重不得超出±5％直至压片结束；每小时取样20片检测片重差异、脆碎度、崩解时限。 7. 4. 2 评估项目外观、片重差异、脆碎度、崩解时限。 7. 5包装 7. 5. 1内包验证条件的设计运行速度、装量、旋盖质量, 在包装开始后每15min 取样20个包装单位，直至包装结束。 7．5．2 评估项目外观、封口严密性、装量。

尼群地平治疗高血压冠心病28例疗效观察

尼群地平治疗高血压冠心病28例疗效观察徐伟东（北京市社会福利医院，北京100085）［摘要］目的：探讨尼群地平治疗高血压冠心病的临床应用价值。方法：临床随机抽取28例高血压引起的冠心病患者，分成两组，各14例，然后分别对其使用尼群地平（试验组）和卡托普利（对照组）进行治疗，对两组高血压心脏病患者用药后的临床疗效与不良反应进行观察。结果：用药4周后，试验组高血压心脏病患者显效率74.8%，有效率为19.5%，总有效率达94.3%，尼群地平不良反应较小，主要不良反应为颜面潮红（4例），轻微头昏（1例），用药1周后不良反应消失；对照组患者显效率为68.8%，有效率为15.1%，总有效率达83.9%，且不良反应较多。结论：尼群地平不仅可以有效降压，而且可以降低心肌耗氧量，保护心肌，对于治疗高血压冠心病临床疗效显著，不良反应较少，作用温和，疗效持久、有效。［关键词］尼群地平；高血压冠心病；临床疗效；不良反应冠心病又称冠状动脉粥样硬化性心脏病，是冠状动脉粥样硬化使血管腔狭窄或堵塞，或因冠状动脉功能性改变导致心肌缺血、缺氧或坏死而引起的心脏病，60% 70%冠状动脉粥样硬化患者有高血压、收缩压和舒张压增高与冠心病的发生密切相关［1］。高血压所引起的冠心病治疗关键在于严格控制血压和改善心肌供血。所以，高血压心脏病的临床用药不仅要降低血压，而且还要起到保护心肌的作用。尼群地平作为钙通道阻滞剂，可以抑制心肌收缩，从而减少心肌耗氧量，同时还可以扩张周围血管，而降低动脉压［2］。因此，尼群地平在治疗高血压冠心病中可以有效降低血压和保护心肌，发挥显著的临床疗效。临床随机抽取28例高血压冠心病患者，分成两组，分别对其使用尼群地平和卡托普利进行治疗，现将结果报告如下。 1资料与方法 1.1一般资料：随机抽取高血压冠心病患者28例，分成两组，各14例。试验组，男10例，女4例，年龄42 72岁，平均（57?0.8）岁；高血压Ⅰ级患者2例，高血压Ⅱ级患者10例，高血压Ⅲ级患者2例。对照组，男9例，女5例，年龄44 72岁，平均（58?1.2）岁；高血压Ⅰ级患者2例，高血压Ⅱ级患者9例，高血压Ⅲ级患者3例。28例患者均明确诊断为高血压冠心病。 1.2方法：试验组停用其他药物2周后开始服用尼群地平，服用前测量患者血压及心电图检查。具体给药方法为：尼群地平片，10mg/次，3次/d，4周为1个疗程。对照组给予卡托普利，给药方法为25mg/次，3次/d。治疗期间测量患者血压，治疗后复查患者心电图。 2结果 2.1疗效观察：4周用药观察显示，试验组患者症状明显改善，显效率为74.8%，有效率为19.5%，总有效率高达94.3%。对照组患者显效率为68.8%，有效率为15.1%，总有效率达8 3.9%。 2.2不良反应：尼群地平主要不良反应为颜面潮红（4例），轻微头昏（1例），用药1周后不良反应逐渐消失。用药后1h 即可起效，2 3h到达高峰，4h仍有效果，患者均无体位性低血压。卡托普利的不良反应相对较多，常有咳嗽（8例）、低血压（4例）、皮疹（3例）、瘙痒（3例）、疲乏（2例）、眩晕（4例）、恶心（4例）等。 3讨论冠心病是指冠状动脉粥样硬化使血管腔狭窄或堵塞，或因冠状动脉功能性改变导致心肌缺血、缺氧或坏死而引起的心脏病，是发生在中、老年人中的常见病。近年来，冠心病的发病逐步趋于年轻化［3－4］，高血压是引起冠状动脉粥样硬化性心脏病的主要原因之一，在治疗过程中要严密控制血压，尼群地平是第二代钙通道阻滞剂，是硝苯地平的衍生物，与硝苯地平相比降压作用更强、更持久，其主要原理是抑制钙离子进入细胞内，也同时抑制心肌细胞兴奋－收缩偶联中钙离子的利用，因而可以抑制心肌收缩，减少心肌耗氧量，同时扩张冠状动脉，解除冠状动脉痉挛，改善心内膜下心肌的供血，扩张周围血管，降低动脉压，减轻心脏负荷，除此之外，还降低血黏度，抗血小板聚集，改善心肌的微循环［3］。尼群地平在降低血压的同时，可以有效的减少心肌耗氧量，降低血黏度，因此，对于高血压引起的冠心病，尼群地平尤为适用。尼群地平作为钙通道阻滞剂，可以抑制心肌收缩，从而减少心肌耗氧量，同时还可以扩张周围血管，而降低动脉压。对于高血压引起的冠心病尤为有效，研究结果显示：分别服用尼群地平和卡托普利4周后，试验组高血压心脏病患者显效率为74.8%，有效率为19.5%，总有效率高达94.3%。尼群地平不良反应较小，主要不良反应为颜面潮红（4例），轻微头昏（1例），用药1周后不良反应逐渐消失。用药后1h即可起效，2 3h到达高峰，4 h仍有效果，患者均无体位性低血压。对照组患者显效率为68.8%，有效率为15.1%，总有效率高达83.9%，且不良反应较多。由此可见，尼群地平治疗高血压心脏病较卡托普利疗效显著，且不良反应更少，比较少见，1周后可逐渐消失。尼群地平在降压的同时可以降低心肌耗氧量，改善心肌缺血、缺氧，从而保护心肌，作用温和，功能持久、有效。 4参考文献［1］顾东风，吴锡贵.中国成年人高血压患病率、知晓率、治 · 286 ·吉林医学2013年2月第34卷第4期

尼群地平的工艺改进及优化

尼群地平的工艺改进及优化【摘要】尼群地平为二氢吡啶类药物，化学名为1,4二氢2,6二甲基4(3硝基苯基)3,5吡啶二羧酸乙酯甲酯, 属于钙拮抗剂,其药理作用类似于硝苯地平，对血管松弛作用较硝苯地平强，降压作用维持时间久，药效为硝苯地平的4倍。口服吸收效果好，生物利用度10%~20%。半衰期为10~22 h。血浆蛋白结合率约98%。临床主要用于各型高血压及心绞痛的治疗。其合成路线为两步合成反应，起始原料以间硝基苯甲醛与乙酰乙酸乙酯进行Knoevenagel缩合反应得中间体A,将中间体A与β氨基巴豆酸甲酯进行Michael分子内环合反应得尼群地平产品，该法收率高,杂质少。同时，设计了2个水平、3个因素进行正交试验分析，进而摸索优化出最佳实验方案，提高产品收率，确保产品质量。反应式如下。【关键词】尼群地平；正交试验；钙拮抗剂 1 实验部分 1 1 中间体A 2(3硝基亚苄基)乙酰乙酸乙酯的制备实验仪器：三口瓶、机械搅拌、分液漏斗、旋转蒸发仪抽滤漏斗等。向装有机械搅拌的1000 ml三口瓶中，依次加入二氯甲烷200 ml，间硝基苯甲醛100 g，98%的浓硫酸50 ml，开动机械搅拌，缓缓滴加入乙酰乙酸乙酯100 ml，控制在1 h内滴完。在室温下搅拌反应8 h左右，反应结束后将反应液转移至分液漏斗内静置，将硫酸层分出，有机层用100 ml水洗涤、萃取3次,分出有机层，减压蒸出二氯甲烷得浓缩液，向浓缩液中加入异丙醇200 ml，搅拌下析出黄色晶体，过滤、干燥得黄色晶体136 4 g，收率773%，熔点为105℃~106℃。 1 2 尼群地平的制备实验仪器：三口瓶、机械搅拌、回流冷凝管、旋转蒸发仪等。将三口瓶连接好机械搅拌、回流冷凝管，依次向三口瓶内加入无水乙醇560 ml，中间体A100 g、β氨基巴豆酸甲酯46 g，搅拌下加热至回流，保持回流反应5 h，反应结束后，缓缓降温至50℃，减压蒸出乙醇至50 ml，冰盐浴下搅拌2 h，析出淡黄色晶体。抽滤，干燥后得产品114 g，收率823%，熔点156~159℃。 2 正交试验及实验优化部分

尼群地平生产工艺

尼群地平生产工艺（施晓群赵琴）摘要：尼群地平为钙通道阻滞药。根据<中国药典)2005年版二部收载的尼群地平质量标准，其中提高了有关物质检测项。其制剂也相应的增加了有关物质的检测，我们针对尼群地平的质量研究对尼群地平的合成工艺进行了改进。以间硝基苯甲醛为原料。在催化剂浓硫酸催化下与乙酰乙酸乙醋在45～65℃保温2．5～3h。分离。干燥得缩合物，再经环合反应得成品。经过工艺改进后的尼群地平成品得率高。其质量检测时的有关物质、含量及其他检测项目均能合格，缩短了生产周期，同时产品质量也得以提高。关键词：尼群地平，又称硝苯甲乙比啶，分子式：C18H20N2O5，本品为黄色结晶或结晶性粉末，无臭无味，遇光易变质。本品在丙酮、氯仿中易溶，在甲醇或乙醇中溶解，在水中几乎不溶。属于抗高血压药。本药为选择性作用于血管平滑肌的钙拮抗剂。不良反应有头痛、眩晕、心悸、恶心、口干等，停药即消失。合成路线：一、实验制法： (1)、β-氨基巴豆酸甲酯将乙酰乙酸甲酯100 ml(0．93 mo1)，无水乙醇20 m1加入反应瓶中，冰盐浴冷却，通干燥氨气4 h，冷冻过夜，抽滤固体用无水乙醇重结晶得白色结晶89g,mp 82~83℃，收率90%(文献[4] ：mp 82~83°C，收率76%)。 (2)、2-(3-硝基亚苄基) 乙酰乙酸乙醋将乙酰乙酸乙酯4O．5 ml(0．32 mo1)加入反应瓶中，在冰盐浴冷却及搅拌下滴加浓硫酸3．8 m1．搅拌5 min 分批加入间硝基苯甲醛24g(o．16 mol)，搅拌4h，冷冻过夜，抽滤，水洗至pH 5．得淡黄色结晶32．6 g，mp103?1073°C，收率78％(文献[4]：mp 106℃收率85％)。 (3)、尼群地平将β-氨基巴豆酸甲酯10．1g(0．09 mo1)和乙酰乙酸乙醋23．5g(0．09mo1)加入反应瓶中，于搅拌下加热至75°C。轻微减压，在78~84。C反应4 h，放置过夜，抽滤，无水乙醇重结晶，得有荧光的黄色结晶性粉束26．7g，mp158~159℃，收率80．5%(文献[4] ：mp 158~159°C，收率78％)，符合省药品标准。路线：

尼群地平片说明

尼群地平片尼群地平片，髙血压。药品名称尼群地平片汉语拼音 Ni Qun Di Ping Pian 药品类型工伤医保甲类双跨用途分类钙拮抗药目录 1成份 2性状 3适应症 4规格 5用法用量 6不良反应 7禁忌 8注意事项 9孕妇及哺乳期妇女用药 10儿童用药 11老年用药 12药物相互作用 13药物过量 14药理毒理 15药代动力学 16贮藏 17包装 18有效期 19执行标准 1成份本品主要成份为尼群地平。化学名称：2，6二甲基-4-(3-硝基苯基)-1,4- 二氢-3，5-吡啶二甲酸甲乙酯化学结构式：分子式：C18H20N2O6 分子量：360.37 2性状

本品为淡黄色片。 3适应症髙血压。 4规格 10mg 5用法用量口服。成人常用量：开始一次10mg（1片），每日1次，以后可根据情况调整为20mg(2片），每日2次。 6不良反应较少见的有头痛、面部潮红。少见的有头晕、恶心、低血压、足踝部水肿、心绞痛发作，一过性低血压。本品过敏者可出现过敏性肝炎、皮疹，甚至剥脱性皮炎等。 7禁忌对本过敏及严重主动脉瓣狭窄的患者禁用。 8注意事项 1.少数病例可能出现血碱性磷酸酶增高。 2.肝功能不全时血药浓度可增高，肾功能不全时对药代动力学影响小，以上情况慎用本品。3．绝大多数患者服用此药后仅有可以耐受的轻度低血压反应，但个别患者可出现严重的体循环低血压症状。这种反应常发生在初期调整药量期间或者增加药物用量的时候，特别是合用β受体阻滞剂时。故服用本品期间须定期测量血压。 4．已经证明极少数的患者，特别是那些有严重冠状动脉狭窄的患者，在服用此药或者增加剂量期间，心绞痛或心肌梗死的发生率增加。其机制尚不明了。故服用本品期间须定期作心电图。 5．少数接受β受体阻滞剂的患者在开始服用此药后可发生心力衰竭，有主动脉狭窄的患者这种危险性更大。 9孕妇及哺乳期妇女用药本品在孕妇中应用的研究尚不充分，已有的临床应用尚未发生问题，但应注意不良反应。10儿童用药尚不明确。 11老年用药老年人应用血药浓度较高，但半衰期未延长，故宜适当减少剂量；正在服用卜受体阻滞剂者应慎重加用本品。合用从小剂量开始，以防诱发或加重体循环低血压，增加心绞痛、心力衰竭，甚至心肌梗死的发生。推荐老年患者初始剂量为每日10mg（1片） 12药物相互作用 1. β-受体阻滞剂，绝大多数患者合用此药可加强降压作用，并可减轻本品降压后发生的心动过速；然而个别患者有可能诱发和加重体循环低血压、心力衰竭和心绞痛。 2.血管紧张素转换酶抑制剂，合用耐受性较好，降压作用加强。 3.长效硝酸盐类，合用有较好的耐受性，但尚缺乏评价这种合用控制心绞痛的有效性文献。 4.洋地黄，部分研究提示服用此药能够增加合用的地高辛血浆浓度，平均增加45%。部分研究认为不增加地高辛血浆浓度和毒性。提示我们在初次使用、调整剂量或停用尼群地平时应监测地高辛的血药浓度，以防地高辛过量或不足。 5.双香豆类抗凝药，尚无报告表明合用尼群地平能够增加双香豆类抗凝药物的凝血酶原时间。目前，还不能肯定他们之间的相互作用。 6.西咪替丁，由于西咪替丁可介导抑制肝脏细胞色素P450酶，使尼群地平的首过效应发生改变，建议对正在服用西咪替丁治疗的患者合用尼群地平时，注意药物剂量的调整。

尼群地平片含量测定方法学确认实施方案

尼群地平片含量测定方法学确认方案1

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尼群地平片含量测定、有关物质测定及溶出度测定检验方法确认文件编号： xxxx药业集团有限公司

尼群地平片含量测定、有关物质测定及溶出度测定检验方法确认方案起草人_____________ 部门____________ 日期___________ 审核人_____________ 部门____________ 日期___________ 审核人_____________ 部门____________ 日期___________ 批准人_____________ 日期__________ _

目录一、确认方案 1. 确认的原则和目的 2.范围 3.组织及职责 3.1确认方案和报告的起草、审核、批准 3.2确认方案的培训 3.3组织实施过程中的变更和偏差 3.3实施组织人员 4.标准品和样品信息 5. 分析仪器 6. 实施检验人员信息 7. 确认项目及方法 7. 1含量测定确认 7. 2有关物质测定确认 7. 3溶出度测定确认 8. 结论报告二、确认报告三、确认证书

1. 确认的原则和目的建立尼群地平片测定方法的确认方案，在实验过程中严格按照标准操作，确保试验结果真实可信，以确认尼群地平片按《中国药典》二部测定的方法是否适用于本分析中心。 2.范围本验证方案适用于尼群地平片含量测定、有关物质测定、溶出度测定的检验方法确认。 3.组织及职责 3.1确认方案和报告的起草、审核、批准该检验方法确认方案由检验室负责起草，方案经检验室、验证管理办公室、质管部等部门审核，最终由质量副总批准。确认过程实施完成后，确认过程由方案起草人负责汇总，并经检验室、验证管理办公室、质管部部门主管审核，最终由质量副总批准报告及合格证书。 3.2确认方案的培训确认方案起草人在方案经质量副总批准后及确认方案实施前，对本次确认实施的相关人员组织培训工作，由检验室主管领导人负责该次验证方案的培训工作，并将该次的培训记录交至人力资源部归档。 3.3组织实施过程中的变更和偏差该次确认工作组织实施由检验室、验证管理办公室主管领导负责，质管部负责对验证过程中的变更和偏差进行确认。 3.3实施组织人员

尼群地平片说明书

尼群地平片说明书尼群地平片(石药)治疗高血压。宝下面是小编整理的尼群地平片说明书，欢迎阅读。尼群地平片商品介绍通用名：尼群地平片生产厂家: 石药集团欧意药业有限公司批准文号：国药准字H13022629 药品规格：10mg*100片药品价格：￥3元尼群地平片说明书【商品名】石药尼群地平片【通用名】尼群地平片【英文名】Nitrendipine Tablets 【汉语拼音】NiQunDiPingPian 【主要成份】尼群地平。【性状】淡黄色片。【适应症】高血压。【用法用量】成人常用量：开始一次口服10mg，每日1次，以后可根据情况调整为20mg，每日2次。【不良反应】较少见的有头痛、面部潮红。少见的有头晕、恶心、低血压、足踝部水肿、心绞痛发作，一过性低血压。本品过敏者可出

现过敏性肝炎、皮疹，甚至剥脱性皮炎等。【注意事项】 1.少数病例可能出现血碱性磷酸酶增高。 2.肝功能不全时血药浓度可增高，肾功能不全时对药代动力学影响小，以上情况慎用本品。 3.绝大多数患者服用此药后仅有可以耐受的轻度低血压反应，但个别患者可出现严重的体循环低血压症状。这种反应常发生在初期调整药量期间或者增加药物用量的时候，特别是合用-受体阻滞剂时。故服用本品期间须定期测量血压。【禁忌】对本品过敏及严重主动脉瓣狭窄的患者禁用。【药物相互作用】 1.-受体阻滞剂绝大多数患者合用此药可加强降压作用，并可减轻本品降压后发生的心动过速;然而，个别患者有可能诱发和加重体循环低血压、心力衰竭和心绞痛。 2.血管紧张素转换酶抑制剂合用耐受性较好，降压作用加强。 3.长效硝酸盐类合用有较好的耐受性，但尚缺乏评价这种合用控制心绞痛的有效性文献。【贮藏】遮光、密封保存【有效期】24个月【生产企业】石药集团欧意药业有限公司尼群地平片(石药)的功效与作用尼群地平片(石药)治疗高血压。尼群地平片服用常见问题

尼群地平论文：尼群地平的工艺改进及优化

尼群地平论文：尼群地平的工艺改进及优化【摘要】尼群地平为二氢吡啶类药物，化学名为1,4 二氢 2,6 二甲基 4 (3 硝基苯基) 3,5 吡啶二羧酸乙酯甲酯, 属于钙拮抗剂,其药理作用类似于硝苯地平，对血管松弛作用较硝苯地平强，降压作用维持时间久，药效为硝苯地平的4倍。口服吸收效果好，生物利用度10%~20%。半衰期为10~22 h。血浆蛋白结合率约98%。临床主要用于各型高血压及心绞痛的治疗。其合成路线为两步合成反应，起始原料以间硝基苯甲醛与乙酰乙酸乙酯进行knoevenagel缩合反应得中间体a,将中间体a与β 氨基巴豆酸甲酯进行michael分子内环合反应得尼群地平产品，该法收率高,杂质少。同时，设计了2个水平、3个因素进行正交试验分析，进而摸索优化出最佳实验方案，提高产品收率，确保产品质量。反应式如下。【关键词】尼群地平；正交试验；钙拮抗剂 1 实验部分 1 1 中间体a 2 ( 3 硝基亚苄基) 乙酰乙酸乙酯的制备实验仪器：三口瓶、机械搅拌、分液漏斗、旋转蒸发仪抽滤漏斗等。

向装有机械搅拌的1000 ml三口瓶中，依次加入二氯甲烷200 ml，间硝基苯甲醛100 g，98%的浓硫酸50 ml，开动机械搅拌，缓缓滴加入乙酰乙酸乙酯100 ml，控制在1 h内滴完。在室温下搅拌反应8 h左右，反应结束后将反应液转移至分液漏斗内静置，将硫酸层分出，有机层用100 ml水洗涤、萃取3次,分出有机层，减压蒸出二氯甲烷得浓缩液，向浓缩液中加入异丙醇200 ml，搅拌下析出黄色晶体，过滤、干燥得黄色晶体136 4 g，收率77 3%，熔点为 105℃~106℃。 1 2 尼群地平的制备实验仪器：三口瓶、机械搅拌、回流冷凝管、旋转蒸发仪等。将三口瓶连接好机械搅拌、回流冷凝管，依次向三口瓶内加入无水乙醇560 ml，中间体a100 g、β 氨基巴豆酸甲酯46 g，搅拌下加热至回流，保持回流反应5 h，反应结束后，缓缓降温至50℃，减压蒸出乙醇至50 ml，冰盐浴下搅拌2 h，析出淡黄色晶体。抽滤，干燥后得产品114 g，收率82 3%，熔点156~159℃。 2 正交试验及实验优化部分尼群地平合成工艺反应时间长，产品质量不易控制。通过正交实验法从中找出最佳实验方案达到提高生产效率的

尼群地平片含量测定方法学确认方案1

尼群地平片含量测定、有关物质测定及溶出度测定检验方法确认文件编号： xxxx药业集团有限公司