姜平平 原发性肝癌的细胞凋亡的研究进展综述

原发性肝癌的细胞凋亡的研究进展综述

[摘要]:

近年来，肿瘤的生物学特性与其细胞凋亡关系密切, 有关肿瘤凋亡的研究日益深入, 细胞凋亡与原发性肝癌关系密切, 多种受体介导的细胞信号传导参与

原发性肝癌细胞调亡的启动, 多种基因参与了原发性肝癌细胞凋亡的调控。[1] 关键词肿瘤原发性肝癌细胞调亡抑制基因产物

前言凋亡（apoptosis）一词由Kerr于1972年首先提出。细胞凋亡是指在特定

时空发生的、受机体严密调控的细胞自杀现象，它呈现其独特的、有别于细胞坏死的形态学和生物化学特点，被普遍认为是有机体维持个体内稳态恒定的极其重要的机制之一。它与有丝分裂相反而又互补，并共同参与调控细胞群落，细胞数量的恒定，其调控机制的失常是包括肿瘤在内的一系列疾病的产生根源。因此细胞凋亡已成为当今细胞生物学尤其是肿瘤学基础与临床研究的前沿与热点。

正文

1 肝脏致病因子与细胞凋亡

1 . 1 病毒感染与肝细胞凋亡

肝炎病毒、腺病毒、疤疹病毒、黄热病毒和砂粒病毒均可引起肝细胞凋亡[2]。这种凋亡可能是宿主对病毒感染的一种防疫反应一被感染的细胞通过凋亡来防止病毒复制。病毒感染后宿主细胞发生凋亡既可以是病毒的直接效应, 也可以是宿主免疫反应的结果[3]。A n d o[4J等用转基因小鼠模型研究证明,乙肝病毒感染鼠肝细胞后, 在细胞毒性T 细胞作用下.触宿主细胞凋亡。在丙肝病毒感染的肝脏, 肝细胞凋亡亦明显增强。有研究者认为, 细胞凋亡在病毒性肝炎的慢性化过程中起着重要作用[2]。而病毒感染也可通过

编码蛋白质来抑制感染细胞的凋亡从而加强病毒的复制[3]。病毒的抗凋亡效应可能是抑制P5 3 基因、过度表达B cJ 一2 及其相似基因和抑制I L 一1 旦转化酶来完成的。

1 .

2 细菌感染与肝细胞凋亡

致病细菌与宿主间的相互作用十分复杂。很多致病菌可同时引起宿主细胞炎症、坏死和细胞凋亡。给致敏小鼠注射革兰氏阴性菌内毒素脂多糖后, 在早期只造成肝细胞凋亡增强, 而晚期则同时出现肝细胞凋亡和坏死。葡葡球菌肠毒素亦可直接造成小鼠肝细胞凋亡。细菌毒素对肝细胞凋亡的影响可能需要肿瘤坏死因子和干扰素了等细胞因子的参与。对肿瘤坏死因子的被动免疫可完全抑制内毒素所致的肝细胞凋亡[5]。

1 . 3 肝中毒性物质与肝细胞凋亡

许多化学物质通过氧化和烷化造成细胞D N A损伤而引起肝细胞凋一亡。许多中毒性肝炎和药物性肝炎的致病因子导致的损伤与细胞凋亡有关[5]。引起胆汁郁积的物质或药物可通过鹅脱氧胆酸盐等来诱导加强细胞凋亡, 而且这一作

用呈浓度、时间依赖关系。梗阻性黄疽时肝细胞受损可能是由于胆酸盐诱导肝细胞凋亡所致, 这一机制的进一步研究可能有助于开发新的护肝药[6]。乙醇常同时诱导肝细胞凋亡与坏死, 乙醇的代谢产物、缺氧、

氧化张力的免疫损伤均参与乙醇引起的肝细胞凋亡[2,5]。

2 细胞凋亡与原发性肝癌的关系

虽然细胞凋亡在原发性肝癌发生过程中的具体作用和机制仍不明确, 但细胞凋亡与原发性肝癌明确有关, 细胞凋亡对原发性肝癌的发生具有一定的影响,肿瘤发生过程中细胞增多的一方面源于细胞的过度增殖, 另一方面与细胞死亡相对不足有关, 目前调亡调控基因与癌基因和抑癌基因一样被认为与肿瘤发生密切相关山。试验研究也表明促癌因子和非基因毒性的致癌因子可以抑制肝细胞凋亡, 从而促进癌前肝细胞的聚集和加速其癌变(7 )。B u r sc h 等和H in o 等(8,9 )两个试验小组在肝癌前病灶和原发性肝癌中均发现其细胞调亡较正常肝细胞增加, 并发现随着增殖细胞的增加, 凋亡细胞也相对增多。soi ni 等(10) 在肝细胞肝癌中发现细胞增殖、凋亡和坏死的复合指标较任一单独指标能更准确地反映肿瘤的预后, 肿瘤组织中细胞增殖旺盛而调亡和/ 或坏死不显著的病例则其临床预后更差。

3 中药对癌基因的影响

自Vaux于1988年发现原癌基因bc1-2与细胞凋亡密切相关以来，资基因与凋亡的关系成为近年来研究的一大热点，几种癌基因和抑制基因产物，如：bcl-2，C-myc，p53，H-ras等已证实参与对细胞凋亡的调控，其中bcl-2是迄今研究的最深入、广泛的调控基因之一。陈洪等［12］研究了三氧化二砷的抗癌作用，发现三氧化二砷对肝癌荷瘤具有抑制和生命延长作用，其机制主要是诱导肝癌

BEL7402细胞凋亡的机制，显示诱导凋亡过程伴随bcl-2表达的减弱［11］。其他诱导凋亡机制发现，大蒜素抑制肝癌抑制肝癌细胞生长，促使其凋亡的途径之一是通过抑制肝癌细胞上皮生长因子受体（EGRF）表达作用而实现的［13］。目前认为，p53在基因组监控和DNA修复系统中具有重要作用。在基因组损伤是p53阻止细胞进入S期，并上调p53蛋白的表达，提示上调p53蛋白表达可能为健脾理气药诱导肝癌细胞凋亡的分子机制之一［14］。中药复方AC960（莪术、白术、苦参、白花蛇舌草等）具有显著抑制SMMC77721细胞增殖和促进细胞凋亡作用，AC960处理后p53蛋白的表达增强，bcl-2蛋白表达降低［15］。当归补血汤（黄芪、当归则是通过抑制脾细胞凋亡、增加淋巴细胞免疫活性抑制小鼠肝癌

HcaF25/CL16A3淋巴结转移率和淋巴转移程度［16］。

4 诱导肝癌细胞凋亡与肝癌治疗

在试管内肝癌细胞系或大鼠实验中。许多抗癌药物、放射线、中药等能诱导肝癌细胞凋亡.从而发挥抗癌作用。阿霉素: 用20mol/L 阿霉素液作用于人肝癌细胞株。肝癌细胞很快出现DNA的结构断裂电泳呈梯状, 镜下可见明显的癌细胞凋亡现象[17], 提示阿霉素可诱导肝癌细胞凋亡;顺铂:将顺铂加人JB , 鼠肝癌细胞2 天后, G1期细胞由原来的85%减至29% .S期细胞由原来的9 % 增至18 % . G 2/ M 期细胞由原来的6 % 增至51%[18] ,说明顺铂主要诱导增殖期肝癌细胞凋亡;反义寡脱氧核营酸( 反义H-ras 、() D H ) : 国内的研究发现, 反义H-ras、ODH 能选择地抑制H-ras 的表达, 诱导肝癌细胞株凋亡, 抑制肝癌细胞在裸鼠体内

外的生长速率, 降低肝癌细胞的转移潜能[19]; 苯亚甲基抗坏血酸钠( S B A ) : SBA能阻断3一甲基, 4一甲基.氨基偶氮苯诱导大鼠发生肝癌Sakagami[17]等证实SBA 是通过诱导细胞凋亡而产生抗肝癌作用的。另外, 有报道, 道诺霉素、长春新碱、保尔佳、小柴胡、硒甲祛邪法中药方等有促进肝细胞凋亡的作用。而脉冲磁场能加强5一F U 诱导肝癌细胞凋亡。放射线虽然能诱导肝癌细胞凋亡,但其强度明显低于放射线对卵巢癌细胞凋亡的诱导作用[3,20]。

展望

近年来，随着研究工作的不断深入，对细胞凋亡的认识取得了令人瞩目的进展，细胞凋亡的研究为肿瘤的治疗提供了新的思路和靶点，人们已经认识到诱导肿瘤细胞很可能是肿瘤治疗的一个新策略。但是目前人们对细胞凋亡的概念，生化机制、生理病理意义乃至生命科学中的应用等诸多方面的认识尚处于初级阶段，不仅尚有许多有待开拓的领域，而且在已涉及的领域中还有很多问题没有得到很好的解决。如对细胞凋亡发生的确切机制尚不完全清楚等。从细胞凋亡这一新视觉来看中医药作用，对于从分子水平揭示中药的作用机制，筛选新的抗癌中药具有十分重要意义。重要与细胞凋亡关系的研究已经取得了一些成绩，含砷类中药治疗恶性血液病的成功经验为应用凋亡关系研究领域，相关中医基础理论研究明显滞后与中药作用机制研究，目前主要限于运用现代医学手段检测某些中药或方剂对肿瘤细胞的诱导凋亡作用，而缺乏对相应中医理论的探讨。因此如何将传统中医基础理论与现代分子生物学有机的结合，把握好抽象与具体、宏观与微观、整体与局部的关系，开展中药分子生物学的研究对中医要现代化研究具有十分重要的意义。例如，肝癌患者的证型、体质特征与肝癌细胞凋亡之间有何联系？与肝癌细胞增殖、转移等又有何联系？如何以中医理论为指导，实现对这些环节的干预，从而有效的防治肝癌将是中医药防治肝癌研究的重要方向之一，我们有理由相信随着研究的进一步深化，中医药在诱导肿瘤细胞凋亡领域，不仅在血液病，而且在实体瘤治疗以及其它方面都具有广阔的应用前景。

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