皮肤给药脂质体制剂及其处方工艺

皮肤给药脂质体制剂及其处方工艺作者：佚名科研信息来源：本站原创点击数： 24 更新时间：2001-8-14 [关键词]：药

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脂质体（Lipesome），或称类脂小球，液晶微囊，是一种类似做形胶囊的新剂型， 19 71年英国Rymen等人开始将脂质体用作药物载体。脂质体是将药物包封于类脂双分子层形成的薄膜中间所制成的超微型球状载体制剂。

脂质体类似细胞结构，有生物膜的特性和功能。它可以包裹水溶性和脂溶性药物，是一种具有多功能的定向药物载体。由于脂质体与皮肤角质层脂质有相似性，能增强药物进入角质层，而且能穿透到皮肤深层。局部用药，可在皮肤局部保持较高的药物浓度，起到长效缓释作用作用，提高生物利用度，减少药物全身吸收的毒副作用，与普通的乳剂、搽剂、软膏相比，无疑是皮肤局部给药的理想载体。

目前，国外已有益康唑脂质体0.2％外用制剂上市，比其1％的一般制剂效果为优。脂质体作为一种新型的皮肤给药系统，已日益受到国内外专家的重视，并已开发出不少造于皮肤给药的脂质体。本文将就皮肤给药脂质体的作用机制、处方工艺、研究实例、应用疗效等几个方面进行综述。

1．皮肤给药脂质体的作用机制

使用皮肤给药脂质体，可对创伤或病变皮肤、粘膜起到治疗和保护作用，既有利于药物与患处接触，在局部发挥药效，又可避免因吸收而产生的不良反应。

脂质体可以作为药物载体，并可促进透皮吸收已被公认，但其作用机制尚未完全阐明。可以认为，脂质体对皮肤有以下三种作用机制：（1）水合机制皮肤由表皮、真皮和皮下脂肪组织组成。表皮的角质层是限制化学物质向内、向外移动的主要屏障。脂质体提供了外源性脂质双层膜，使角质细胞间结构改变，脂质双层中流水性尾部排列紊乱，脂溶性药物可通

过扩散和毛细管作用进入细胞间隙，使角质层湿化和水合作用加强。有人用亲水性的磷脂与直径200nm左右的多室脂质体对皮肤角质层的水合能力进行比较，发现后者的水合能力为前者的5 倍。（2）穿透机制作为转运药物的载体，完整的脂质体可以穿过角质细胞、角质细胞之间的间隙和皮肤附属管道开口（毛囊、皮脂腺、汗腺），直达基底细胞层。因脂质体大小组成不同，穿透皮肤浓度不一样，同时把药物带入的深度亦不一样。Roding 等发现，将不同浓度的脂质体涂布于猪背部脱毛皮肤，则皮肤中各层磷脂含量随脂质体浓度增高而增高。但当磷脂浓度大于1. 0mg/Cm2时不再增高，其中分布于角质层中的磷脂含量占99.5％。（3）融合机制提供必须脂肪酸和类脂双层膜，脂质体磷脂与角质层脂质融合使角质层组成和结构改变，形成一种扁平的颗粒结构，通过脂质颗粒间隙，脂质体包封的药物便于进入皮肤，经由脂质交换、融合作用，维护皮肤生理功能。Blume等用核磁共振方法研究不同组分脂质体与皮肤角质层模拟物的相互作用，将脂质体涂布于皮肤角质层模拟物上，在37℃下放置20-24小时，可观察到脂质互相混合，这可能是由于脂质分子单体通过水相交换，但也可能是颗粒间的融合。

2．处方组成

处方中不同的脂质组成决定了所制备脂质体的极性，其极性愈接近于皮肤，愈有利于药物透过角质层，因此对皮肤复杂结构组成及其极性的了解，将有助于处方设计。研究发现，人、小鼠和猪的角质层不含磷脂，它是由40％的神经酰胺、25％的胆固醇、 25％的脂肪酸和10％的胆固醇硫酸酯组成的非极性脂质。基于这一脂质组成，人们制备了角质脂质体，并发现这种脂质组成的脂质体比磷脂制成的脂质体更易进入皮肤角质层。不同的脂质组成对脂质体的稳定性也有较大影响，研究表明，皮肤角质脂质脂质体的稳定性高于卵磷酯/胆固醇/十八胺脂质体和卵磷脂/胆固醇/棕榈酸脂质体，但不如卵磷脂/胆固醇/胆固醇硫酸酯脂质体，可见角质脂质是皮肤局部给药脂质体较理想的选择。

但是角质脂质尚未作为成熟的辅料上市，一般而言，构成脂质体膜的主要成分以天然磷脂为主，磷脂有动物性的（如卵磷脂）和植物性的（如豆磷脂），前者富含饱和脂肪酸，后

者多以不饱和脂肪酸为主。研究发现胆固醇和炮和脂肪酸虽能增加脂质体膜的坚固性和非渗透性，但是含他和脂肪酸的脂质体较含不饱和脂肪酸的脂质体不宜渗透进入皮肤。

当分子中均含有不饱和脂肪酸链时，易发生氧化水解，使膜的流动性降低，促使约物渗漏，滞留性变差，产生聚集而沉淀，且产生毒性。为了提高脂质体的稳定性，除了在脂质体的混是液中加入缓冲溶液，低温贮存外，可加入抗氧剂如Vit．E，Vit．C，丁基化羟基甲苯等。在脂质体双分子层中加入胆固醇使股固化，可使自由基的生成减少，降低氧化水平，使稳定性显著增强。当膜中胆固醇与磷脂的摩尔比为1：1时，脂质体稳定性最好，脂溶性好或水溶性特别好的两类药为脂质体包裹的最佳药物，否则既不易于包于脂质体内、且稳定性差。

3．制备工艺

皮肤给药脂质体的基本制备方法与普通脂质体相似，主要方法如下：

1）注入法将磷脂与胆固醇等类脂质及脂溶性药物溶于有机溶剂中（一般采用乙醚），然后将此药液经注射器缓缓注入加热至50℃（并用磁力搅拌）的磷酸盐缓冲液（或含有水溶性药物）中，加完后，不断搅拌至乙醚除尽止，即制得大多孔脂质体，其位径较大，再将脂质体混悬液透过高压乳匀机二次，则所得的成品，大多为单室脂质体，少数为多室脂质体，粒径绝大多数在2 （m以下。脂质体粒径的大小与制剂的稳定性有关，大的脂质体在体内半衰期较短而小单室脂质体能增加靶部位的聚集和延长其在血液中的半衰期。该法特点是操作迅速，重视性好，包封率高，但对热敏性药物不适，且有机溶剂无法完全除尽，对人体有毒害。

2）薄膜分散法将磷脂、胆固醇等类脂质及脂溶性药物溶于氯仿（或其它有机溶剂中），然后将氛仿溶液在一玻璃烧瓶中旋转蒸发，使在烧瓶中内壁上形成一薄膜，将水溶性药物溶于磷酸盐缓冲液中，加入烧瓶中不断搅拌，即可形成脂质体，其特点是操作简单，所用特殊仪器少，形成多室脂质体，包封率低，有机溶剂难免有残留。

3）超声波分散法将水溶性药物溶于磷酸盐缓冲液中，加入磷脂、胆固醇与脂溶性药物

共溶于有机溶剂的溶液，搅拌、蒸发除去有机溶剂，残液经超声波处理，然后经葡聚糖凝胶柱层析法分离出脂质体，再混悬于磷酸盐缓冲液中，制成脂质体的混悬型注射剂，经超声波处理的大多为单室脂质体，但超声时间难以掌握，且包封率也不够理想。

4）高压乳匀法系将各成分加入溶媒中通过高压乳匀机均匀分散成脂质体。

5）逆向蒸发法将脂溶性药物及形成脂质体的磷脂和胆固醇共溶于有机相，水溶性药物溶于磷酸盐缓冲液，将水相注入油相中，蒸去有机溶剂即得。

其它还有一些方法，如脱水水化法、冷冻干燥法、超声波与高心法相结合的技术等。

4. 应用疗效

Schhreier等研究表明，0.5％丁卡因脂质体对人完整皮肤开放式给药1小时后，可产生4小时局麻作用，较1％丁卡因乳膏更有效。

Arrmann等用市售豆磷脂作实验证实，分子量在2000-50000的单克隆抗体脂质体能很快进入皮肤深层，但不能穿透皮肤，而这种抗体的水溶液不能渗透皮肤。同时Yarosh等有关DNA修复酶脂质体应用于皮肤的研究也证实了这一点。说明水溶性药物脂质体也能很快地进入皮肤深层，高分子量物质可以以脂质体为载体透皮吸收。这对于用生物大分子药物防治皮肤病方面具有重要意义。

李国锋等制备的维甲酸脂质体软膏，临床应用结果显示：0.1g（kg－1维甲酸脂质体混悬液与0.5g（kg－1维甲酸软膏总有效率相关不显著，但同0.1g（kg－1软膏相比，0.`g （kg－`软膏总有效率46. 2％，0.1g（kg－1脂质体为76.9％，且 0.1g（kg－1维甲酸脂质体的局部不良反应比5g（kg－1的维甲酸软膏少。

Michelson通过研究证实，超氧化物歧化酶（SOD）本身不稳定，半衰期只有几分钟，用脂质体包封SOD后，稳定性增强，半衰期延长。在大白鼠机械性外伤和X射线引起皮肤损伤的实验中，用SOD脂质体治疗，治愈时间缩短一半。

Row等以黄体酮脂质体治疗多毛症时发现，真皮层及皮下组织（毛囊处）中药物浓度较高。体外试验证明，与传统制剂相比，益康唑脂质体在表皮中有较高的药物浓度。

5.结语

脂质体作为新型的皮肤给药系统，在皮肤局部能保持较高的药物浓度，作用时间长，全身吸收药量较少，减少了药物全身吸收的副作用，显示了其特有的优越性，加上脂质体的一些固有特性如低毒性、可生物降解，容易制备等，显示这种新型制剂推广的潜力和美好前景。

目前，对于脂质体的研究无论是在作用机理和研究方法方面都有一些需要深入探索的问题：如脂质体渗透的机理；脂质体在角质层表面如何被融合；在研究方法上将不同处方的脂质体与其它外用制剂进行对比研究时是否保持等价的热力学活性；制备脂质体的材料（不同的磷脂或表面活性剂）对脂质体渗透性能的影响；哪些药物的脂质体制剂适用于乳膏，软膏或凝胶制剂等都有待作更进一步的研究。同时，脂质体的某些物理化学性质可根据治疗上的需要加以改变，例如其半径大小与给药途径及药物释放速度有关，如何通过渗入两性电荷物质改变其表面所带电荷产生对作膜材用的类脂成分的改变，控制药物的通透性和稳定性。因此，在进行脂质体研究特别是在处方设计时，应考虑到物理化学稳定性、组成、抗氧剂、络合剂、PH条件、所带电荷、缓冲液、亲水凝胶的种类与浓度等因素，这些都无疑将对合理化处方设计和制备工艺具有指导意义。

（广州军区武汉总医院药剂科，陈鹰，汤韧）

（湖北医科大学药学系99届实习生，彭朝霞） }