VENTANA ALK (D5F3) 免疫组化检测在非小细胞肺癌中的新进展-3.10 KINGMED

非小细胞肺癌免疫治疗进展

中国肺癌杂志2014年3月第17卷第3期 Chin J Lung Cancer, March 2014, Vol.17, No.3 ·综述· 非小细胞肺癌免疫治疗进展 何圆 尤长宣 【摘要】 肺癌是全球范围内癌性死亡的首要因素，发病率、死亡率高，预后较差，急需开发一种新的高效低毒疗法。作为术后辅助或是姑息治疗手段，免疫治疗为非小细胞肺癌患者提供了一个新的治疗方向。免疫疗法作用机理各不相同，如免疫检测点受体抑制剂（抗CTLA4抗体、抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体）、主动性免疫疫苗（L-BLP25脂质体疫苗、Belagenpumatucel-L 疫苗、MAGE-A3蛋白疫苗）、过继性免疫疫苗（CIK 细胞）等，研究表明免疫治疗非小细胞肺癌肿瘤缓解率较前提高，前景值得期待，II 期/III 期临床试验亦在进一步探索其临床应用价值。本文就当前非小细胞肺癌免疫疗法原理、临床试验、不良反应及待解决问题作一概述。 【关键词】 肺肿瘤；免疫治疗；进展 Advances in Immunotherapies for Non-small Cell Lung Cancer Yuan HE 1 , Changxuan YOU 2 1 Graduate Student of Southern Medical University, Guangzhou 510515, China; 2Department of Oncology, Nanfang Hospital, Southern Medical University, Guangzhou 510515, China Corresponding author: Changxuan YOU, E-mail: ycx6026@https://www.360docs.net/doc/f64671882.html, 【Abstract 】 Globally, Lung cancer is the leading cause of cancer-related death of high morbidity and mortality with poor prognosis, which needs some more effective and less toxic therapies. The immunotherapies offer a novel approach for the treatment of patients with non-small cell lung cancer (NSCLC) in both the adjuvant and palliative disease settings. A number of promising immunotherapies based on different mechanism have now been evaluated showing an increasing response rate. Moreover, further phase II/III clinical trials will be indicated to explore its value. These include checkpoint inhibitors (anti-CT-LA4 antibody, anti-PD-1 antibody, anti-PD-L1 antibody), active vaccination (L-BLP25 liposome vaccine, Belagenpumatucel-L vaccine, MAGE-A3 protein vaccine) and adoptive vaccination (CIK cells). The purpose of this paper will draw a summary on the theory, clinical trials, toxicity and problems to be solved of the immunotherapies in NSCLC. 【Key words 】 Lung neoplasms; Immunotherapies; Progress This study was supported by the grants from National Natural Science Foundation of China (No.81071847), Guangdong Natural Science Foundation (No.S2011010003881), Guangdong Provincial Science and Technology Project (No.2012B031800394), Wu Jieping Medical Foundation Funded Special Clinical Research Projects (No.320.6799.1118)(all to Changxuan YOU). DOI: 10.3779/j.issn.1009-3419.2014.03.17 本研究受国家自然科学基金项目（N o.81071847）、广东省自然科学基金项目（No.S 2011010003881）、广东省科技项目（No.2012B031800394）和吴阶平医学基金会临床科研专项资助项目（No.320.6799.1118）资助 作者单位：510515 广州，南方医科大学2013级研究生（何圆）；510515 广州，南方医科大学南方医院肿瘤科（尤长宣）（通讯作者：尤长宣，E-mail: ycx6026@https://www.360docs.net/doc/f64671882.html, ） 肺癌是全球范围内首个癌症相关性死亡因素，非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC ）约占肺癌总数80%-85%，吸烟、环境污染（厨房油烟、煤炭燃烧、汽车尾气）等构成肺癌发病的主要原因。早期接受治疗NSCLC 患者超过40%会出现肿瘤复发，因此晚期 NSCLC 患者5年生存率不到15%，预后较差[1]。以铂类为基础的标准化疗方案治疗NSCLC ，患者肿瘤缓解率仅为20%-35% ，中位生存期（median overall survival, mOS ）为10个月-12个月，分子靶向治疗与化疗方案相比，可延长NSCLC 患者无疾病生存期（progression-free survival, PFS ），但患者mOS 未获益[2]。因此标准治疗或因严重不良反应（恶心、呕吐、骨髓毒性等）或因经济学毒性（分子靶向药物价格较昂贵）已使其处于治疗瓶颈水平，急需开发一种新的NSCLC 疗法。目前免疫治疗NSCLC 在I 期/II 期临床试验中结果良好：肿瘤缓解率提高、毒副作用小、患者易耐受，这将为NSCLC 治疗开发新领域。

非小细胞肺癌小分子靶向药物耐药处理共识

2015年非小细胞肺癌小分子靶向药物耐药处理共识 小分子靶向药物是肺癌治疗史上的里程碑事件，但其无可避免的原发性和继发性耐药现象，成为进一步提高靶向药物疗效的瓶颈。2013 年3 月8~9 日，中国抗癌协会肺癌专业委员会和中国抗癌协会临床肿瘤学专业委员会（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）联合主办了第十届“中国肺癌高峰共识会”，最终形成了非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）小分子靶向药物耐药处理共识［1］。近两年新的研究不断出现，对这一共识有了新的更新 共识一：EGFR 突变型肺癌，建议检测BIM 治疗前应检测EGFR 突变型肺癌的BIM 以判断是否出现原发性耐药。BIM 是BCL-2 蛋白家族成员，是活性最强的促凋亡蛋白之一。表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）通过BIM 上调引起带有EGFR 突变的肺癌细胞的凋亡. 其中编码的BH3（the pro.apoptotic BCL-2 homology domain 3）被称为唯一的促凋亡蛋白。东亚人群中BIM 基因的2 号内含子存在缺失多态性。导致这一人群表达的是缺乏促凋亡活性的BIM 亚型（BH3 缺失），从而引起对EGFR TKI 的原发耐药或削弱TKI 的临床疗效。上海市肺科医院研究发现，12.8% （45/352）的患者缺乏BIM 的多态性，并且其对EGFR 的ORR 为25%，PFS 4.7m，多因素分析显示，BIM 多态性的缺失是EGFR 突变者预后差的一个独立预后因子［2］。韩国的团队也报道原发性耐药患者中有19% 的患者具有BIM 多态性［3］。Wu 等的研究显示，桩蛋白介导细胞内信号调节激酶ERK 活化，可通过BIM 的69 位丝氨酸和Mcl-1 的163 位苏氨酸磷酸化从而调节蛋白的稳定性，下调BCL-2 的表达和上升Mcl-1，从而克服EGFR 的耐药性［4］。 共识二：根据分子标志物的个体化管理策略：对EGFR TKI 耐药的突变型肺癌，建议再活检明确耐药的具体机制 Camidge将EGFR TKI 耐药分为4 类，包括：①出现耐药突变，如T790M 突变；②旁路激活，如c-MET 扩增；③表型改变，如腺癌向小细胞肺癌转化，上皮细胞向间叶细胞转化（epithelial to mesenchymal transformation，EMT）；④下游信号通路激活，如BIM 的多态性导致EGFR-TKI 的原发耐药，通过MAPK1 扩增直接激活下游增殖信号通路产生EGFR-TKI 的获得性耐药［5］。 50% 的耐药机制是EGFR20 号外显子第790 位点上的苏氨酸为蛋氨酸所取代 （T790M），从而改变了ATP 的亲和性，导致EGFR TKI 不能有效阻断信号通路而产生耐药。也有一些研究支持T790M 突变具有选择性，经TKI 治疗敏感的克隆被杀灭，而含

《2020年CSCO非小细胞肺癌诊疗指南》更新要点

《2020年CSCO非小细胞肺癌诊疗指南》更新要点 自2016年起，中国肿瘤临床学会（CSCO）发布了一系列恶性肿瘤指南，有效地指导了我国肿瘤医生的临床实践，成为最具影响力的诊疗指南。而在2019年，肺癌治疗取得了革命性的进展，多项免疫治疗和靶向治疗的临床研究已获得阳性结果，优质的循证医学证据推动了第五版肺癌诊疗指南的更新。 2020年5月23日，《2020年CSCO非小细胞肺癌诊疗指南》发布会在线发布，同济大学附属上海市肺科医院周彩存教授、中国医学科学院肿瘤医院王洁教授和吉林省肿瘤医院程颖教授为大会主席，中国医学科学院肿瘤医院王志杰教授和同济大学附属上海市肺科医院任胜祥教授分别就早期和驱动基因阳性NSCLC、局部晚期和驱动基因阴性NSCLC的指南更新进行了解读，以下为更新的主要内容。 早期和驱动基因阳性NSCLC指南更新解读： 影像和分期诊断 1.影像分期中，I级推荐增加“颈部/锁骨上淋巴结B超或CT”； 2.文字注释部分中添加“不建议通过胸部X片进行筛查”。 分子分型 “组织标本采用免疫组化法检测PD-L1表达（1类证据）”由II级推荐上升为I级推荐。 可手术IIIA或IIIB（T3N2M0）期原发性NSCLC的治疗 1.度伐利尤单抗“作为同步放化疗后的巩固（1A类证据）”由II级推荐上升为I级推荐； 2.EGFR-TKI、免疫治疗作为新辅助治疗，在“文字注释部分”描述； 3.围手术期免疫治疗疗效具有前景，在“注释”部分加以描述。 IV期驱动基因阳性非小细胞肺癌的治疗 1.根据进展部位和是否寡进展分为两种类型：寡进展/CNS进展型和广泛进展型。 2.EGFR突变 ·一线治疗推荐中，增加“达克替尼（1A类证据），奥希替尼（1A类证据）”； ·二线治疗，新增阿美替尼，II级推荐用于经一代或二代EGFR-TKI治疗失败且存在T790M

非小细胞肺癌的免疫治疗

免疫治疗为晚期肺癌患者带来长期生存希望肺癌是目前中国乃至全球范围内最常见、最致命的恶性肿瘤，严重威胁人类健康，给社会经济发展带来了沉重的负担。其中 80% ～ 85%为非小细胞肺癌 ( non-small-cell lung cancer， NSCLC)，是肺癌最常见的组织学类型。尽管目前在肺癌的治疗上取得了巨大进步，逐步形成了以手术、放化疗、分子靶向治疗、免疫治疗、中医药治疗等多学科联合的综合治疗模式，极大地改善了肺癌患者的预后。但大多数肺癌患者确诊时已处于晚期，失去了手术机会，肺癌的 5 年生存率仍然很低，预后极差。近年来，随着不断深入研究肿瘤免疫逃逸机制，免疫治疗药物取得突破性进展，免疫检查点抑制剂已成为肿瘤治疗领域的研究热点。多项研究免疫抑制剂的单药疗法和联合疗法在肺癌治疗中作用的临床试验正如火如荼地进行。免疫系统具有识别肿瘤相关抗原和调节机体攻击肿瘤细胞的功能。肿瘤的免疫治疗就是通过修复和增强机体免疫系统，从而达到控制并杀灭肿瘤细胞的目的。免疫检查点阻断( immunecheckpoint blockadeICB) 作为一种新型的治疗方法，可以重塑肿瘤患者的免疫系统，增强免疫系统抗肿瘤能力，进而杀灭肿瘤细胞。程序性死亡受体 1 ( programmed death receptor-1，PD-1) 及其配体程序性死亡配体 -1( pro- grammed death receptor-ligand1，PD-L1) 信号通路抑制剂是目前研究最

多、使用最广泛的免疫治疗药物之一。 1992 年 PD-1 由日本京都大学本庶佑教授发现，是 CD28 免疫球蛋白超家族成员，也是一种重要的免疫抑制分子，主要在激活的 CD4+ T 细胞、CD8+T 细胞、自然杀伤 T 细胞、 B 细胞和活化的单核细胞表面表达。它的配体包括 PD-L1 ( B7-H1 /CD273) 和 PD-L2( B7-DC /CD274)，肿瘤细胞以表达 PD-L1 为主。 1999 年 PD-L1 由中国科学家陈列平发现。 PD-1 与 PD-L1 结合形成一种 T 细胞抑制性通路，阻止 T 细胞的增殖和扩散。这些因子在正常机体中表达，可以减轻免疫应答对周围组织的损伤，防止免疫相关疾病的发生。但一些肿瘤细胞也会表达 PD-L1，形成免疫逃逸，减弱 T 细胞在肿瘤局部微环境中的免疫杀伤作用，促进肿瘤细胞生长。因此，抗 PD-1/PD-L 信号通路可以通过打断该通路，恢复抗瘤 T 细胞的功能，杀伤肿瘤细胞。大量临床研究已经证实 PD-1/PD-L1 抑制剂在晚期NSCLC患者的治疗上疗效显著。此外，还发现 PD-L1 的表达水平和药物疗效有一定的相关性，一定程度上可作为判断肿瘤对药物敏感性的指标。 PD-1/PD-L1 抑制剂在 NSCLC中的临床应用 抗 PD-1 抗体 Nivolumab(纳武单抗 ) 是一种通过基因工程改造的，人类免疫球蛋白 IgG4 单克隆抗体。其与 PD1 结合，可有效抑制 PD1 及其配体相互作用，增强 T 细胞抗肿瘤作用。 2015 年被 FDA

小细胞肺癌终于有救啦,免疫治疗临床效果显著

小细胞肺癌终于有救啦，免疫治疗临床效果显著

在临床工作中，我所在的医疗团队积累了为数不少的肝癌免疫治疗临床病例，之前我也结合相关文献，向广大癌友介绍了一些以免疫治疗为核心的多种抗肿瘤方法相结合的治疗肝癌成功经验。随着人们对免疫治疗药物认识的不断深入，免疫治疗几乎拓展到各个部位实体肿瘤的治疗领域，今天，我就向大家介绍小细胞肺癌的免疫治疗。小细胞肺癌是肺癌家族重要成员之一，占到了整个肺癌人群的15%左右，与其他类型的肺癌相比，小细胞肺癌恶性程度较高，极易出现全身转移，患者生存期较短，常规化疗及放疗效果有限，是肺癌治疗中的一大难点。那么，随着免疫检查点抑制剂这类免疫治疗药物的出现，小细胞肺癌患者是否可以从中获益？免疫检查点抑制剂在小细胞肺癌中研究到了怎样的程度？下面，小编向大家梳理一下小细胞肺癌的免疫治疗。最早开展小细胞肺癌治疗领域临床研究的免疫检查点抑制剂是CTLA-4抗体“伊匹目单抗（Ipilimumab）”。在之前的文章中，我已经提到（肿瘤科医生带你认识“免疫检查点抑制剂”如何治疗恶性肿瘤），这个药物可以调动我们体内的幼稚淋巴细胞向成熟淋巴细胞的转化，使T淋巴细胞的数目大大增加，而T淋巴细胞是抗击肿瘤细胞的“主力军”，在肿瘤免疫治疗中起着关键作用。2013年欧洲学者首先报道了Ipilimumab联合化疗治疗小细胞肺癌的临床研究，结果显示，该药物联合化疗与单纯化疗相比，可以延长肿瘤的复发

时间。但是，令人遗憾的是，在2016年公布的进一步III 期临床研究结果，并没有支持II期研究的结论。因此，目前还没有足够的证据支持CTLA-4抑制剂联合化疗可以使小细胞肺癌患者获益。Ipilimumab联合化疗并没有比单纯化疗延长小细胞肺癌患者的总生存期[1]尽管第一类免疫治疗药物并没有显示出在治疗小细胞肺癌上的优势，但是免疫治疗专家并没有放弃对这一未知领域的探索，并且取得了令人鼓舞的成绩。2016年在肿瘤权威杂志Lancet Oncology上发表了另一类免疫检查点抑制剂Nivolumab（PD-1抗体，O药）单药或者Nivolumab + Ipilimumab（PD-1抗体+CTLA-4抗体）治疗小细胞肺癌的研究结果，发现Nivolumab单药或者Nivolumab + Ipilimumab均可以延长晚期化疗后进展的小细胞肺癌患者的生存时间。后续研究进一步证实，双药联合方案可以使晚期小细胞肺癌患者的2年生存率达到30%，这一数据已经大大超过了传统化疗的疗效。因此，被肿瘤科医生广泛接受的NCCN指南在2017年第一版，将Nivolumab单药或Nivolumab + Ipilimumab作为复发小细胞肺癌二线治疗的推荐方案。同年，在美国肿瘤年会（ASCO）上，免疫检查点抑制剂治疗小细胞肺癌的最新数据也得到了公布。结果显示，双药联合的治疗方法，可以使23%的小细胞肺癌患者的肿瘤缩小，26%的患者生存时间超过2年。即使是Nivolumab 单药治疗，也有11%的肿瘤缩小概率和14%的2年生存率。

非小细胞肺癌免疫治疗研究进展

Medical Diagnosis 医学诊断, 2016, 6(1), 15-20 Published Online March 2016 in Hans. https://www.360docs.net/doc/f64671882.html,/journal/md https://www.360docs.net/doc/f64671882.html,/10.12677/md.2016.61004 Advances in Immune Therapy for Non Small Cell Lung Cancer Xinhui Jiang1, Weizhen Shou2 1Shuguang Hospital Affiliated to Shanghai University of Traditional Chinese Medicine, Baoshan Branch, Shanghai 2Longhua Hospital Affiliated to Shanghai University of Chinese Medicine, Shanghai Received: Feb. 24th, 2016; accepted: Mar. 15th, 2016; published: Mar. 18th, 2016 Copyright ? 2016 by authors and Hans Publishers Inc. This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY). https://www.360docs.net/doc/f64671882.html,/licenses/by/4.0/ Abstract At present, lung cancer has become the leading cause of death in various types of cancer, the inci-dence and mortality rate is rising. In recent years, although non small cell lung cancer patients survival rate prolongs the combination therapy with chemotherapy, patients and the overall 5- year survival rate is very low, and due to the additional damage of radiotherapy and chemothera-py, the patient’s quality of life and the actual survival rate did not significantly change. In recent years, with the further development and improvement of tumor immunology and molecular biol-ogy, immune therapy of lung cancer has been widely concerned, and provides a new direction for the treatment of non-small cell lung cancer patients. This review summarizes the current research progress in the treatment of non small cell lung cancer. Keywords Non Small Cell Lung Cancer, Immunotherapy, Progress 非小细胞肺癌免疫治疗研究进展 江鑫辉1，寿伟臻2 1上海中医药大学附属曙光医院宝山分院，上海 2上海中医药大学附属龙华医院，上海

小细胞肺癌的靶向治疗与免疫治疗的研究进展(2020完整版)

小细胞肺癌的靶向治疗与免疫治疗的研究进展（2020完整版） 肺癌作为全球最常见的一种恶性肿瘤，小细胞肺癌是其常见类型，有生长快、容易转移等特点，约占肺癌发病总数的15%。近年来，小细胞肺癌发生率有升高趋势，广受国内外医学工作者关注，但具体发病机制尚未能彻底阐明，关于其治疗方案临床也统一规范。目前，临床主要采取放射治疗、化学治疗联合方案治疗小细胞肺癌，治疗初期往往效果良好，但患者可能会很快会复发，并产生耐药性，以至于放化疗效果均有限。在这一背景下，靶向治疗和免疫治疗广受关注，但早期研发的靶向治疗药物测试效果不甚理想，迫切需要新治疗手段和新兴靶向治疗药物，以改善小细胞肺癌患者的靶向治疗效果。近年来，小细胞肺癌的免疫治疗、靶向治疗均取得了突破性进展，开展了诸多临床试验，虽多数结果显示为阴性，但依然为小细胞肺癌的未来治疗带来了希望。本文将小细胞肺癌免疫治疗和靶向治疗药物进展情况综述如下，为小细胞肺癌未来治疗提供借鉴。 01 小细胞肺癌的治疗现状 肺癌是中国最常见的恶性肿瘤，居所有恶性肿瘤发生率、病死率首位，依据组织学特征为标准，可分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌，小细胞肺癌虽然仅占全部肺癌类型的15%，但病死率较高，成为威胁人类生命健康的重要疾病之一。关于非小细胞肺癌的临床诊断可分为局限性小细胞肺癌、广泛性小细胞肺癌，前者指肿瘤未超过半个胸腔，平均五年生存率约为10%；

后者指肿瘤转移超过单侧胸腔，约小细胞肺癌的70%，平均五年生存率仅为2%。手术虽然是治疗恶性肿瘤的主要手段，但却较少应用于小细胞肺癌的治疗，局限性小细胞肺癌患者主要采取四疗程化疗，并辅助以2个周期的胸腔化疗。国外主要选用卡铂、顺铂等铂类药物联合依托泊苷的化疗方案治疗广泛性小细胞肺癌。小细胞肺癌患者的初期化疗效果良好，但耐药、复发率较高，拓扑替康为一种作用机制独特的抗癌药物，是目前国家认可的非小细胞肺癌、卵巢癌等实体肿瘤治疗的二线化疗药物，成为多个国家的标准治疗药物，但近期关于小细胞肺癌临床治疗方案基本无明显进展。目前，关于小细胞肺癌的治疗策略越来越多，其中以靶向治疗、免疫治疗策略最受关注，相关学者对这两方面的研究越来越深入，研发了多种治疗药物，且随着相关药物的更新换代，靶向治疗与免疫治疗的效果也越来越好。 02 靶向治疗方法和治疗效果 2.1早期靶向治疗药物 随着对小细胞肺癌遗传突变等知识的不断深入研究，关于小细胞肺癌的靶向治疗策略也随之形成，如有学者发现，非小细胞肺癌患者的络氨酸激酶受体常发生突变，据此研制出的相关靶向治疗药品，如厄洛替尼、吉非替尼在临床上地应用也均十分广泛。伊马替尼作为络氨酸激酶的靶向治疗药物，在慢性白血病的治疗中取得了较好的临床疗效，由此推测，靶向治疗药物也可能对小细胞肺癌患者有效，学者对激酶抑制剂治疗小细胞肺癌方

非小细胞肺癌的分子靶向治疗进展

血管内皮生长因子抑制剂也是在N SCLC治疗中得到肯定的靶向药物,抗血管生成剂贝伐单抗联合化疗作为进展期N SCLC的一线方案已显示出其优势。ECOG4599和AVA I L 的临床研究显示,与单独化疗比较,贝伐单抗联合标准一线化疗能显著改善非鳞癌进展期NSCLC患者的O S;说明将VEG F抑制剂作为进展期N SCLC的维持治疗很有必要。 5中药 5医宗必读6云:/积之成者,正气不足,而后邪气踞之。0此说明恶性肿瘤一旦形成,其显著特点就是大量消耗人体正气,迅速耗气伤阴。因此,治疗应从整体出发,调节人体机能。中医药治疗中晚期肺癌的特点是带瘤生存,辨证与辨病相结合,以个体化治疗为特色,其对延长患者生命、提高其生活质量有明显优越性。南京军区福州总医院研制的中药复方肺泰胶囊具有补肺益气、化痰消瘀等功用,其前期临床试验结果证实,治疗组PFS较对照组明显延长,提示该药既可改善临床证候,且有控制肿瘤病情发展作用。 总之,维持治疗作为延长肺癌患者长期生存的新的重要手段,已引起临床医生的极大重视。无论是化疗、以靶向治疗作为维持治疗,还是以化疗+靶向药物一线治疗后采用贝伐单抗+厄洛替尼或贝伐单抗单药维持治疗,其目的均是使患者OS更长,生活质量更好。 非小细胞肺癌的分子靶向 治疗进展 刘世青,毕建伟 (山东大学附属千佛山医院,济南250014) 近年来,很多有关分子靶向治疗的研究证明,分子靶向治疗药物在晚期非小细胞肺癌(NSCLC)治疗中具有重要作用。目前,临床应用最广泛的分子靶向治疗药物有表皮生长因子受体家族抑制剂、血管生成抑制剂、多靶点抑制剂等,此类靶向治疗药物因具有较好的安全性和耐受性,成为N SCLC巩固维持治疗的主要方法。 1以表皮生长因子为靶点的药物 1.1吉非替尼(易瑞沙)易瑞沙是一种专门针对EGFR的小分子酪氨酸激酶抑制剂(TK I),通过阻断EGFR信号传导通路而抑制肿瘤细胞的生长、增殖。由于分子靶向治疗药物和化疗药物的作用机制不同,分子靶向治疗的疗效不受患者是否用过化疗药物的影响。因此,在治疗N SCLC中,分子靶向治疗药物常作为二线、三线甚至四线药物使用,而化疗药物在二线使用时其疗效往往已经下降。2003年获美国食品药品管理局批准,易瑞沙用于既往化疗失败的晚期N S CLC 患者的治疗,研究发现,不管患者曾接受过多少次化疗药物治疗,易瑞沙仍可发挥作用,特别是对亚洲女性、不吸烟的肺腺癌患者。Cu fer等对含铂化疗方案治疗失败的晚期N S CLC 患者采用易瑞沙进行ò期临床试验,结果其疗效与多西紫杉醇标准二线治疗的疗效相当。此外,易瑞沙的疗效与患者的种族有很大关系,其对亚洲人群的作用较欧洲人群强。近期一项评价易瑞沙治疗晚期N SCLC疗效的研究发现,其平均有效率为18%,其中对日本人群的有效率为27%,而对欧洲人群的有效率仅11%,二者差异非常悬殊。当时,研究人员对此结果大感惊讶,甚至怀疑研究的可信性。后来有学者对各种族人群的EGFR基因突变进行研究,发现亚洲人群的EGFR基因突变率明显高于欧洲人群,从而找到二者差异的原因。储大同等研究发现,易瑞沙治疗晚期NSCLC患者的有效率为26%~27%。由此提示,患者种族不同,其分子靶向治疗药物的疗效各异。易瑞沙的最佳剂量为250m g/d,增加剂量虽不增加疗效,但其不良反应增加,该药与其他化疗药物联用亦不增加疗效。易瑞沙的主要不良反应为皮疹和腹泻,多为可逆的?~ò级反应。 1.2厄罗替尼(特罗凯)特罗凯是一种针对EGFR的小分子TK I,可作为化疗失败后的二、三线治疗药物。ó期特罗凯单药治疗晚期N SCLC的研究显示,特罗凯组的生存率比安慰剂组提高45.1%,与易瑞沙类似。有研究发现,特罗凯与一线化疗药物联合治疗晚期NSCLC,其疗效并不增加,所以不推荐二者联用。特罗凯主要适用于EGFR突变、基因扩增或不吸烟的N SCLC患者,其主要不良反应是皮疹、腹泻、瘙痒、皮肤干燥等,皮疹的持续时间预示特罗凯有效性的持续时间。 1.3西妥西单抗(爱必妥)爱必妥是一种针对EGFR的IgG 1 单抗隆抗体。研究证实,将爱必妥联合含铂化疗方案作为表达EGFR的NSCLC患者的一线治疗,有明显疗效。2004年ASCO会议公布了K ell y等进行的ò期临床试验结果,作者对86例表达EGFR的进展期N SCLC患者采用去甲长春碱+顺铂(DDP)+爱必妥一线治疗,结果与单用DDP 治疗者比较,DDP+爱必妥治疗者的有效率、疾病进展时间均明显改善。爱必妥的主要不良反应是痤疮样皮疹、斑丘疹、脂溢性皮炎、乏力等。 2以抑制血管生长为靶点的药物 NSCLC的肿瘤血管生长受促血管生长因子和抗血管生长因子的双重作用,因此,抑制血管生长因子可拮抗肿瘤血管生长。血管内皮生长因子(VEG F)及其受体是血管内皮细胞增殖分化和血管生长的重要刺激因子,VEGF可增加血管通透性,使肿瘤易于扩散,其过度表达提示N SCLC患者预后不良。 2.1VEGF抑制剂A v asti n A vasti n是一种重组人源化的抗VEGF抗体,是首个进入临床的抑制血管生长的药物。A vas-ti n通过与VEG F结合,阻止和减弱VEGF与血管内皮细胞表面受体结合,从而抑制内皮细胞增殖和新生血管生长,起到抗肿瘤作用。在一项ECOG4599的研究中,研究人员分别采用泰素)卡铂方案加A vasti n方案与泰素)卡铂方案治疗NSCLC患者,结果发现两组患者的肿瘤无进展生存期(PFS)分别为6.4、4.5个月,其中位生存期分别为12.5、10.2个月;由于泰素)卡铂加A vasti n方案疗效明显,故ECOG将该方案推荐为一线治疗非鳞癌N SCLC患者的标准方案。之所以排除鳞癌,是因为鳞癌患者采用该方案治疗后,其致命性出 102 山东医药2010年第50卷第21期

重磅《2020 CSCO非小细胞肺癌诊疗指南》正式发布!

重磅|《2020 CSCO非小细胞肺癌诊疗指南》正式发布！ 2020年5月23日，中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌（NS CLC）专家委员会召开了线上新闻发布会，发布了《2020 CSCO非小细胞肺癌诊疗指南》（下称《指南》）。CSCO非小细胞肺癌专委会主任委员、上海肺科医院周彩存教授，CSCO副理事长、CSCO非小细胞肺癌专委会候任主任委员、中国医学科学院肿瘤医院王洁教授，CSCO 副理事长、CSCO非小细胞肺癌专委会副主任委员、吉林省肿瘤医院程颖教授，分别对《指南》大事记、制定原则以及临床指导意义进行了阐述。专委会各位成员共同在线见证了《指南》的落地，并开启了2020年《指南》的发布会暨首场巡讲。现对本《指南》更新点加以介绍。 早中期原发NSCLC的治疗 基于PACIFIC研究结果，度伐利尤单抗在中国已获批上市，《指南》将度伐利尤单抗作为不可手术的ⅢA/ⅢB/ⅢC期NSCLC患者同步放化疗后巩固治疗推荐等级上调至Ⅰ级推荐（1A类证据）。 在EGFR突变靶向治疗方面，CTONG1103研究（厄洛替尼对比含铂双药化疗用于IIIA/N2期患者新辅助治疗）在主要研究终点客观缓解率（O

RR）上，对比新辅助化疗，厄洛替尼新辅助靶向治疗取得阳性结果（5 4.1%对34.3%，P=0.092），写入本次《指南》的注释部分。 多项针对可手术ⅢA/ ⅢB（T3N2M0）期患者的免疫新辅助治疗Ⅱ期研究在2019年取得了进展，如CheckMate 159研究[主要病理学缓解（MPR）为42.9%，无治疗相关手术延迟]，LCMC3研究[病理学缓解（pCR）+MPRⅣ为22%，1例手术延迟]]，NADIM研究（pCR+ MPR为85.4%，无治疗相关手术延迟手术延迟）及NEOSTAR（纳武利尤单抗pCR+MPR为17.4%，纳武利尤单抗+伊匹木单抗为33.3%），JCSE01.10研究（信迪利单抗pCR率为16.2%，MPR率为40.5%），基于上述研究的研究结果，将以上研究增加至注释部分。 Ⅳ期无驱动基因非小细胞肺癌的治疗 一、Ⅳ期无驱动基因、非鳞NSCLC一线治疗Ⅰ级推荐 基于QL1101研究，国内首个经NMPA批准的贝伐珠单抗生物类似物写入指南“非鳞癌NSCLC一线治疗Ⅰ级推荐”部分。 帕博利珠单抗肺癌适应证已在我国获批，本《指南》更新中推荐等级均有上调。根据KEYNOTE-024研究，上调帕博利珠单抗单药一线治疗（限PD-L1 TPS≥50%）推荐等级至Ⅰ级推荐（1A类证据）。

非小细胞肺癌免疫治疗的最新进展_王汉萍

非小细胞肺癌免疫治疗的最新进展 王汉萍张力 # 北京协和医院呼吸内科 , 北京 100730 摘要 :肺癌居癌症相关死亡原因的第一位 , 大部分患者发现即为晚期 , 早期患者术后也容易复发。传统的化疗有效率低 , 靶向治疗对于敏感突变者疗效好 , 但远期耐药不可避免 ; 非小细胞肺癌 (non-small lung cancer , NSCLC 的免疫治疗是目前研究的热点 , 有多种疫苗的临床研究正在进行中。其中针对Ⅲ B 、Ⅳ期的疫苗包括 L-BLP25、 Belagenpumatucel-L 、 EGF 疫苗、 TG4010、 Talactoferrin 、多肽疫苗等。作为 NSCLC 术后辅助治疗的疫苗有人类黑色素瘤相关抗原(MAGE -A3。免疫检查点抑制剂是高度人源化的单克隆抗体 , CTLA-4抑制剂Ipilimumab 在鳞癌中显示了优势 , 其Ⅲ期临床试验正在进行中。 PD-1/PD-L1在鳞癌方面虽有优势 , 但其安全性需要注意。 关键词 :肿瘤疫苗 ; 非小细胞肺癌 ; 免疫治疗 ; 临床试验 中图分类号 :Ｒ734.2/Ｒ730.51文献标志码 :A doi :10. 11877/j．issn. 1672－1535. 2014. 12. 03. 09 肺癌是目前世界上导致癌症相关死亡的第一位原因 [1]。而肺癌中 NSCLC 占到 85%左右 , 其发病率高 , 且预后差 [2]。而 NSCLC 患者中有 70%在诊断时已经为局部晚期或晚期 , 失去了手术根治的机会 , 而可以手术治疗的早期 NSCLC 的术后复发率也在 30% 40%[3]。 对于局部晚期或晚期的患者 , 传统的一线铂类二联化疗有效率始终不能突破40%, 而且化疗相关副作用一直是令医生和患者头痛的问题。近十年来 , 在NSCLC 治疗上分子靶向药物治疗取得了最大进展 , 其中表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂 (EGFＲ-TKI [4]和 EML4-ALK 融合基因抑制剂 [5]两种药物在存在相应突变的患者身上的安全性和有效性已经得到了充分证实 , 并被广泛使用 , 使得

晚期非小细胞肺癌的靶向治疗(综

晚期非小细胞肺癌的靶向治疗(综述)题库

晚期非小细胞肺癌的靶向治疗（综述） 2015-03-10 来源：丁香园作者：张波 曾几何时，晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者只能接受化疗。但是，其疗效已经到了一个瓶颈期，无法再进一步。可喜的是，随着人们对分子遗传学认识的不断增强，NSCLC 被细分为各种不同的分子亚型，并由此诞生了各类分子靶向治疗药物。靶向药的应用，明显改善 了 NSCLC 患者的预后。 带有表皮生长因子受体（EGFR）突变和间变性淋巴瘤激酶（ALK）重排的肿瘤患者的一线治疗中，化疗并没有一席之地，除非该患者的“可药化驱动基因（druggable driver oncogene）”缺失。2015 年 2 月17 日Kumarakulasinghe 等在respirology 上发布综述，全面讨论临床相关的驱动基因突变的情

况、肺腺癌和鳞癌的最新分子分型、分子靶向药物在治疗中的地位及其耐药机制。 肺癌是肿瘤世界的头号杀手。在 2014 年，预计将有 224210 名新确诊的肺癌患者，而且其中大部分为晚期NSCLC。在很长一段时间里，人类面对晚期 NSCLC 只能使用“含铂类药物 的化疗”这一招。这招与最佳支持治疗相比，虽然一定程度上增加了患者总生存期（OS），但它的上限也仅限于 20% 的反应率和 8-10 个月的中位生存期。 随着分子遗传学研究的不断进展，人们慢慢尝试识别导致 NSCLC 的关键基因突变。这些存在于癌基因上的遗传变异能编码调控细胞增殖 和存活的信号蛋白。癌基因依赖这个概念应运而生，而它存在的基础，是“肿瘤的生存非常依赖

非小细胞肺癌免疫组化指标

非小细胞肺癌免疫组化指标 非小细胞肺癌（non-small cell lu ng carci no m, NSCLC）占所有肺癌的80%，可以分为不同的组织学类型，主要包括腺癌（》40% ）和鳞0癌）（，以及较为少见的大细胞癌 （large cell carci no ma LCC）（10%）。随着肺腺癌和鳞癌个体化治疗方案的日趋不同，临床强烈要求对不同组织学类型的NSCLC明确诊断。 对于绝大多数手术切除病例而言，经充分取材均能够正确诊断，但病理医师在实际工作中经常面临的是小活检标本（占70%）的诊断，此时有效的免疫标志物在辅助诊断和鉴别诊断中尤显重要。免疫标志物的重要性不仅体现在NSCLC不同组织学类型之间的诊断和鉴 别诊断，肺原发癌与诸多类型转移癌之间的鉴别诊断，还在于明确特征性的分子学改变（如EGFR、EML4-ALK ），用于满足NSCLC个体化治疗和预后判断的需要。 在越来越多的免疫标志物中，如何选择简单而有效的抗体（组合）达到对NSCLC，特别是小活检标本的病理诊断和鉴别诊断目的，本文综合国内外权威文献形成以下共识。 NSCLC常用免疫标志物 1. 肺腺癌常用免疫标志物 （1）TTF-1 TTF-1是肺腺癌最常用的免疫标志物之一，75%-85%的肺腺癌表达TTF-1，且常呈弥漫一致性的强阳性，约20%的肺腺癌不表达TTF-1。TTF-1在肺腺癌中的表达与分化程度和

组织学类型有关，总体而言，肿瘤分化程度越差，TTF-1越可能表达缺失，具有U型肺泡

上皮细胞/Calar细胞特征的腺癌几乎全部表达TTF-1，泌黏液性腺癌(浸润性黏液腺癌、 胶样腺癌等)呈不同程度表达(表1)。 TTF-1也表达于肺神经内分泌肿瘤 (neuroendocrinetumors NETs)、部分典型类癌(typical carcinoid, TC)、非典型类癌(atypical carci-noid AC)、约50%的大细胞神经内分泌癌 (large cell neuroendocrine carcinomaLCNEC)及90% 的小细胞肺癌(small cell lung carci noma, SCLC)。通常认为肺鳞癌不表达TTF-1。因此，TTF-1主要用于肺腺癌和鳞癌的鉴别，不能鉴别肺腺癌和肺NETs。 在非肺源性肿瘤中，除了甲状腺癌几乎全部表达TTF-1以外，少量子宫内膜、子宫颈、卵巢、乳腺和结直肠的腺癌也表达TTF-1。与Napsin A不同，所有类型的肾细胞癌(renal cell carci noma, RCC)均不表达TTF-1。 表1. TTF-1和Nap sin A在不同组织学类型肺腺癌中的表达？ (2)Naps in A Napsi n A 也是肺腺癌最常用的免疫标志物之一，70%-90%的肺腺癌表达Napsin A，其敏感度和特异度均优于TTF-1，TTF-1和Napsin A是目前诊断肺腺癌最优秀的抗体组合之一。与其他U型肺泡标志物(TTF-1、细胞表面糖蛋白)相似，Napsin A在肺腺癌中表达也与组织学类型、分化程度具有相关性(表1)。 约3%的肺鳞癌表达Napsin A,肺NETs不表达Napsin A,因此可以用于肺腺癌和NETs 的鉴别诊断。值得注意的是，正常肾组织表达Napsin A,高达80%孚L头状RCC和34%的 透明细胞RCC表达Nap sin A。部分女性生殖系统来源的腺癌表达Nap sin A，见于约7%

小细胞肺癌最前沿治疗综述剖析

小细胞肺癌最前沿治疗综述 一、小细胞肺癌总论 小细胞肺癌（SCLC）约占所有新发病肺癌总数的15%～20%。美国监测、流行病、最终结果（SEER）数据库的流行病学调查显示，在过去的30年中，SCLC的年发病率呈下降趋势。中国SCLC发病率虽然 没有经过系统的调查，但总体上没有明显下降趋势，并存在着治疗不规范、重视程度不够的问题，与非小细胞肺癌（NSCLC）相比基础 和临床研究较少，缺少循证医学证据。 与其他恶性肿瘤相似，SCLC的治疗也秉承分期治疗的原则，手术仅适用于早期患者，能实施手术的患者仅占全部患者的5%。因此，化疗、放疗仍是SCLC治疗的主要策略。近年来胸部放疗使局限期SCLC 患者的3年生存率大约提高了5%，使胸部复发风险降低约25%，而预防性全脑照射（PCI）治疗也进一步改善了SCLC的临床预后。 在20世纪60年代前，SCLC的治疗以手术为主，但远期疗效欠佳。此后两项随机临床试验的结果否定了手术治疗的地位，化放疗成为SCLC的主要治疗手段。近年来，多项研究显示，包括外科治疗的多学科综合治疗可改善患者生存。目前的共识是，对确定为临床I期（TN）的SCLC患者可行外科切除术治疗，但术前需要进行纵膈01-2分期。 目前，前瞻性临床研究的方向主要围绕Ⅱ～Ⅲ期SCLC患者接受手术治疗能否获益，以及新辅助治疗和辅助治疗孰优孰劣等。 胸部放疗既往局限期SCLC单独行化学治疗的胸部复发率高达 1

75%～90%，上世纪90年代的两项荟萃分析结果显示，在化疗中加入胸部放疗能够延长局限期SCLC患者的生存期。目前化疗联合胸部放疗已成为局限期SCLC的标准治疗。 目前认为，联合胸部放疗的化疗方案以依托泊苷联合顺铂（EP）方案最具生存获益优势。2002年有随机Ⅲ期临床试验直接对比了EP与环磷酰胺联合表柔比星、长春新碱（CEV）方案的疗效，入组患者中有214例局限期SCLC患者，结果显示EP方案联合胸部放疗的生存获益优于CEV方案。 随着化疗药物研究的不断深入，伊立替康联合顺铂（IP）方案已被美国国立综合癌症网络（NCCN）采纳为广泛期SCLC的一线方案。对于IP方案是否也能够与放疗联合用于局限期SCLC的治疗，有多项研究初步证实其具有较好的耐受性及疗效。日本西部胸部肿瘤协作组的一项Ⅱ期临床研究显示，EP方案联合同步胸部放疗序贯IP方案巩固化疗是局限期SCLC患者的可选治疗方案，但仍需Ⅲ期研究进一步证实。2010年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会的一项回顾性研究显示，IP序贯IP联合放疗治疗局限期SCLC,与EP联合放疗相比有更好的中位生存期（MST）和2年生存率，且毒性可耐受。虽然该研究仅为回顾性研究，病例数较少，尚需头对头前瞻性随机临床试验来验证，但为我们未来的研究方向带来启示。 据统计，广泛期SCLC胸部复发率超过50%。既往单中心临床试验显示，对于化疗后达到胸外病灶完全缓解及胸部病灶至少部分缓解的患