胰腺癌靶向药物研究进展
胰腺癌靶向药物研究进展
胰腺癌是一种恶性胰腺肿瘤，根据以往的研究知道，原癌基因KRAS在肿瘤生长和扩散的代谢途径中起重要作用，突变的KRAS基因可以诱发胰腺癌的遗传突变。一项发表于Journal of Clinical Investigation杂志的研究表明，小鼠中突变的KRAS能保持肿瘤的生长及帮助癌前肿瘤转变成浸润性肿瘤，且当KRAS 被关闭时，肿瘤消失了且没有复发的迹象。而KRAS基因突变在胰腺癌中的比例高达80—90%，由此可知，特异性靶向KRAS药物的研发将对胰腺癌的治疗产生深远影响。
发表在JNB（The Journal of Nutritional Biochemistry）的一篇名为《Antroquinonol, a natural ubiquinone derivative, induces a cross talk between apoptosis, autophagy and senescence in human pancreatic carcinoma cells》的研究显示一种从植物中萃取的ubiquininone-like的小分子Antroquinonol（安卓健）可抑制胰腺癌PANC-1和ASPC-1细胞增殖和降低其细胞浓度。该小分子为一非多醣体、三菇类的全新成分小分子结构，萃取自牛樟芝，研究表明其对恶性肿瘤体外和体内具有广谱活性。
碘化丙啶染色DNA的流式细胞仪分析表明，Antroquinonol可诱导细胞周期的G1期阻滞和随后的细胞凋亡。在丝氨酸的磷酸化位点（473），Antroquinonol 抑制Akt的磷酸化，这是Akt的激酶活性的关键。同时，其可在丝氨酸的磷酸化位点（2448）抑制哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）的磷酸化，mTOR的活性依赖这个氨酰基部分。
该研究同时表明，Antroquinonol影响mTOR/p70S6K/4E-BP1信号传导通路中的若干个信号途径。（Antroquinonol可抑制mTOR（Ser2448），p70S6K （Thr421/Ser424 和Thr389）和4E-BP1（Thr37/Thr46and Thr70）等蛋白磷酸化）。此外，该小分子结构还可诱导多种细胞周期调控因子与线粒体抗凋亡蛋白的下降。在此过程中，K-RAS和其磷酸化的表达却显著增加。免疫共沉淀试验结果显示，其K-RAS基因和Bcl-xL显著增强，这表明细胞凋亡。与此同时，研究还表明Antroquinono通过向上调节的p21（WAF1/CIP1）和K-RAS基因之间的串扰，能够诱导癌细胞凋亡，癌细胞自噬性死亡和加速癌细胞衰老。
总结来看，小分子Antroquinonol可通过抑制PI3K/ Akt / mTOR信号通路，抑制胰腺癌细胞活性，引发癌细胞的自噬性死亡同时加速癌细胞衰老。此前已有研究证明了PI3K-Akt信号通路对于细胞增殖、分化和凋亡的调节的必要性，其组成性活化与肿瘤发生及肿瘤侵袭转移密切相关。该小分子结构Antroquinonol对该通
路高活性的抑制作用，可能为胰腺癌临床治疗带来新的契机。
（编者注：《Antroquinonol, a natural ubiquinone derivative, induces a cross talk between apoptosis, autophagy and senescence in human pancreatic carcinoma cells》原文摘录：Pancreatic cancer is a malignant neoplasm of the pancreas. A mutation and constitutive activation of K-ras occurs in more than 90% of pancreatic adenocarcinomas. A successful approach for the treatment of pancreatic cancers is urgent. Antroquinonol, a ubiquinone derivative isolated from a camphor tree mushroom, Antrodiacamphorata, induced a concentration-dependent inhibition of cell proliferation in pancreatic cancer PANC-1 and AsPC-1 cells. Flow cytometric analysis of DNA content by propidium iodide staining showed that antroquinonol induced G1 arrest of the cell cycle and a subsequent apoptosis. Antroquinonol inhibited Akt phosphorylation at Ser473, the phosphorylation site critical for Akt kinase activity, and blocked the mammalian target of rapamycin (mTOR) phosphorylation at Ser2448, a site dependent on mTOR activity. Several signals responsible for mTOR/p70S6K/4E-BP1 signaling cascades have also been examined to validate the pathway. Moreover, antroquinonol induced the down-regulation of several cell cycle regulators and mitochondrial antiapoptotic proteins. In contrast, the expressions of K-ras and its phosphorylation were significantly increased. The coimmunoprecipitation assay showed that the association of K-ras and Bcl-xL was dramatically augmented, which was indicative of apoptotic cell death. Antroquinonol also induced the cross talk between apoptosis, autophagic cell death and accelerated senescence, which was, at least partly, explained by the up-regulation of p21Waf1/Cip1 and K-ras. In summary, the data suggest that antroquinonol induces anticancer activity in human pancreatic cancers through an inhibitory effect on PI3-kinase/Akt/mTOR pathways that in turn down-regulates cell cycle regulators. The translational inhibition causes G1 arrest of the cell cycle and an ultimate mitochondria-dependent apoptosis. Moreover, autophagic cell death and accelerated senescence also explain antroquinonol-mediated anticancer effect.）
胰腺癌科普知识.doc
胰腺癌科普知识 当前人们谈“癌”色变,尤其对于恶性程度较高的胰腺癌,由于缺乏有效的治疗手段,手术后远期疗效不令人满意,转移早,预后差,死亡率高,因此被称为“癌中之王”。数十年来,随着医疗水平的发展,胰腺癌的诊治也取得了一定进展,尤其对早期胰腺癌的检出率大大增加,这部分患者的预后明显改善。因此我们需要重新认识这一疾病,不要再恐惧胰腺癌,而应从科学的角度去认识它,重视它。 胰腺癌的临床表现： 早期胰腺癌缺乏特异的症状及体征。其临床表现取决于肿瘤的部位、病程早晚、有无转移以及邻近器官受侵犯的情况。最常见的早期表现是上腹部饱胀不适和上腹疼痛,可伴有食欲不振、消瘦乏力等表现,若是40岁以上中年人新近出现上述症状,除考虑肝胆、胃肠道等常见疾病外,应警惕胰腺癌的可能性。 随着疾病的进展,胰腺癌患者多表现为持续性且逐渐加重的上腹部疼痛,与进食无关,其程度可能为饱胀不适、钝痛乃至难以忍受的剧痛,腰背部疼痛则通常预示着肿瘤较晚期和预后差。 黄疸是胰头癌的重要症状,由于肿瘤与胆总管末端位置较近,容易压迫或侵犯胆管,造成梗阻性黄疸,病人出现进行性加重的皮肤、巩膜黄染,常伴皮肤瘙痒,小便颜色变深,大便则颜色变浅,晚期可呈现陶土色大便。尽管黄疸经常先于腹痛症状之前出现（即无痛性黄疸）,但决非胰头癌的早期临床表现,而是肿瘤已处于进展期的一个信号,有此症状的病人,仅50%左右有根治切除的机会。 胰腺癌的其它表现：少数病人可能摸到上腹部包块,一般为肿瘤晚期的表现,或者为胰头癌压迫胆管后胆汁瘀积造成的肿大胆囊或肝脏；另外,少数胰腺癌患者起病的最初表现为新出现的糖尿病,或者长期患糖尿病的病人近来病情加重,即原本能控制病情的治疗措施变为无效,需注意有可能在原有糖尿病的基础上又发生了胰腺癌；还应指出的是,部分胰腺癌患者可能表现为反复发作的急性或慢性胰腺炎,这种反复发作的胰腺炎也是胰腺癌的高危因素,应警惕胰腺癌的可能性。 如何预防胰腺癌： 目前,临床上还没有针对胰腺癌的特异性的预防措施,只能针对可能的病因和危险因素进行预防,同时注意提高机体健康素质。 胰腺癌的发生与吸烟、饮食中脂肪和蛋白质摄入过多、酗酒等不良生活方式和不合理营养有密切关系。因此,为避免或减少胰腺癌发生应做到戒酒、戒烟,提倡低脂肪、低蛋白质、高纤维素和高维生素饮食,即多吃新鲜水果和蔬菜,等等。 除了上述针对病因的一级预防措施,胰腺癌的早期发现、早期诊断和治疗,即二级预防更具现实意义。基于胰腺癌的发病特点, 40岁以上人群,出现无诱因上腹痛、饱胀不适、食欲不振、消瘦、乏力、腹泻、腰背部酸痛、反复发作性胰腺炎、突发糖尿病或原有糖尿病突然加重,应视为胰腺癌的高危人群,应警惕胰腺癌的可能性,需及时就医,并定期体检。 如何发现胰腺癌： 胰腺癌缺乏特异性的症状及体征,常规实验室检查也无特殊诊断价值。血液中肿瘤标记物的检测对恶性肿瘤的诊断有一定的辅助作用,其中与胰腺癌相关的主要有CEA、CA19-9和CA242,三者联合应用有助于胰腺癌的诊断,且可作为普查手段,或对高危人群定期进行筛查。这些肿瘤标记物对胰腺癌虽然有一定的阳性率,但不能作为诊断的依据,仅能供临床医生参考。
靶向给药系统的研究进展
靶向给药系统的研究进展纳米技术的应用 李天一 12级药学四班 2012515101
靶向给药系统的研究进展——纳米技术的应用 摘要：本文简介了靶向给药系统发展情况并对最新出现的靶向给药技术——磁性药物靶向，纳米生物机器人，纳米药物载体做了大体的介绍。 关键字：靶向给药系统纳米药物纳米机器人 近年来，科学技术迅速发展，同时新的技术也不断被应用到医药领域，出现了一大批新的药物制剂。这些新出现的药物制剂在质量和剂型上相比较以往产品有很大的优势。近年来，研究靶向给药系统的趋势大热。靶向给药系统(Drug delivery system)诞生于20世纪70年代，是一种新的制剂技术和工艺，是指药物通过局部或全身血液循环而浓集定位于靶组织，靶器官，靶细胞的给药系统。 在传统的药物递送系统里，常规化疗药物可以静脉注射，也可以口服。药物从被注射的地方或者经胃肠吸收进入血液循环，运动到心脏再到全身其他区域，对于药物要靶向的小区域来说，这个方法的效率非常低，想达到希望浓度就导致要使用大剂量化疗剂，化疗剂在杀伤癌细胞的同时，也产生了全身严重的毒副作用，比如贫血、呕吐、精神萎靡、脱发、溃疡以及白血球数量下降而引发的炎症等，迫使患者停止治疗间。因此迫切需要研究如何采用最有效的方法和途径使药物进入并作用到身体的希望靶点。药物靶向递送治疗可以有效解决这些问题，它通过将药物尽可能有选择地运送到靶部位，提高靶部位的药物浓度，减少药物对全身正常组织毒副作用，来改善癌症治疗的效果。 药物靶向递送有多种分类，目前主要采用按靶向作用方式分类: 被动靶向，对靶细胞无识别能力气，但可经血循环到达它们不能通过的毛细血管床，并在该部位释药; 主动靶向，表面经修饰的药物载体可以不被吞噬系统识别，或连接有特定的配体，与靶细胞的受体结合; 物理靶向，应用外加温度或磁场等将药物载体控制靶到特定部位。被动靶向和主动靶向都是按照药物在体内的沉积来完成的，在靶向精确性、药物浓度方面还存在很多不足。因此，用于把药物定向到靶点物理靶向是一个很有前途的方法。 磁性药物靶向治疗是物理靶向药物递送的一种。常用的一种方法是磁性纳米粒子表面涂覆高分子，与药物结合后静脉注射到动物体内，在外加磁场下通过纳米微粒的磁性导航，使其移向病变部位，达到定向治疗的目的。这就是磁性纳米粒子在药物学中应用的基本原理。单纯使用身体外部磁场只能对于浅表部位病
靶向抗肿瘤药物的研究进展_0
---------------------------------------------------------------最新资料推荐------------------------------------------------------ 靶向抗肿瘤药物的研究进展 靶向抗肿瘤药物的研究进展近年来，随着肿瘤生物学及相关学科的飞速发展，人们逐渐认识到细胞癌变的本质是细胞信号转导通路的失调导致的细胞无限增生，随之而来的是抗肿瘤药物研发理念的重大转变。 研发焦点正从传统细胞毒药物向针对肿瘤发生发展过程中众多环节的新药方向发展，这些靶点新药针对正常细胞和肿瘤细胞之间的差异，可达到高选择性、低毒性的治疗效果，从而克服传统细胞毒药物的选择性差、毒副作用强、易产生耐药性等缺点，为此，肿瘤药物进入了一个崭新的研发阶段。 目前发现的药物靶点主要包括蛋白激酶、细胞周期和凋亡调节因子、法尼基转移酶(FTase) 等，现就针对这些靶点的研发药物做一综述。 1、蛋白激酶蛋白激酶是目前已知的最大的蛋白超家族。 蛋白激酶的过度表达可诱发多种肿瘤。 蛋白激酶主要包括丝氨酸/苏氨酸激酶和酪氨酸激酶，其中酪氨酸激酶主要与信号通路的转导有关，是细胞信号转导机制的中心。 蛋白激酶由于突变或重排，可引起信号转导过程障碍或出现异常，导致细胞生长、分化、代谢和生物学行为异常，引发肿瘤。 研究表明，近 80%的致癌基因都含有酪氨酸激酶编码。 1 / 22
抑制酪氨酸激酶受体可以有效控制下游信号的磷酸化，从而抑 制肿瘤细胞的生长。 酪氨酸激酶受体分为表皮生长因子受体(EGFR) 、血管内皮细胞 生长因子受体(VEGFR) 、血小板源生长因子受体(PDGFR) 等，针对各种受体的酪氨酸激酶抑制剂目前已开发上市的主要为表 皮生长因子受体酪氨酸激酶(EGFR-TK) 抑制剂、血管内皮 细胞生长因子受体酪氨酸激酶(VEGFR-TK) 抑制剂和血小板 源生长因子受体酪氨酸激酶(PDGFR-TK) 抑制剂等。 基于多靶点的酪氨酸激酶抑制剂目前已成为研究重点，具有广 阔的发展前景，其中，包括舒尼替尼和索拉芬尼在内的几个上市新 药均获得了良好的临床评价结果。 1. 1 EGFR-TK 抑制剂许多实质性肿瘤均高度表EGFR， EGFR-TK 抑制剂是目前抗肿瘤药研发的热点之一。 EGFR家族成员包括 EGFR、 ErbB2、 ErbB3、 ErbB4 等，其家 族受体酪氨酸激酶以单体形式存在，在结构上由胞外区、跨膜区、 胞内区 3 个部分组成，胞外区具有 2 个半胱氨酸丰富区，胞内区 有典型的 ATP 结合位点和酪氨酸激酶区，其酪氨酸激酶活性在调节 细胞增生及分化中起着至关重要的作用。 目前已有多个 EGFR-TK 抑制剂上市，且有不少品种处于研发后 期。 1. 1. 1 代表品种 1. 1. 1. 1 吉非替尼(易瑞沙) 本品是一种选择性 EGFR-TK 抑制剂，由阿斯利康公司开发。
靶向治疗胰腺癌的效果好吗
胰腺癌发病率越来越高，由于早期症状不明显，不少患者发现胰腺癌时病情已经到了中晚期。治疗相对比较困难，但是患者也不要丧失信心，如今随着医疗水平的不断发展，治疗胰腺癌的方法也是比较多的，如靶向治疗是近些年新兴方法，那么靶向治疗胰腺癌效果好吗？ 在临床上，很多胰腺癌在发现病情的时候都是中晚期，此时癌细胞多已经出现了转移和扩散，扩散到身体的其他部位，此时手术只能是姑息性的手术切除，易复发，而放化疗虽然能起到一定的作用，抑制癌细胞，缩小肿瘤，控制病情，但是大家都知道，放化疗具有一定的毒副作用，效果打打折扣，因此不少患者会选择一些其他的治疗方法，如靶向治疗。 靶向治疗，是在细胞分子水平上，针对已经明确的致癌位点（该位点可以是肿瘤细胞内部的一个蛋白分子，也可以是一个基因片段），来设计相应的治疗药物，药物进入体内会特意地选择致癌位点来相结合发生作用，使肿瘤细胞特异性死亡。 专家介绍，靶向治疗的原理非常振奋人心，可能很多人会认为疗效也会非常好吧，但是现实与之相反，在目前所开发的靶向药物中，有些效果还可以，有些是没有效果的，多数药物效果有限。且靶向药物会产生一系列的副作用，恶心、呕吐、腹泻、乏力、食欲不振、白细胞减少和血小板下降，耐药性等情况出现，建议还是根据情况使用。 对于胰腺癌的治疗，除了西医，中医药其实也发挥着重要的作用，特别是对于年龄偏大，体质较差，病情严重的患者更适合采用中医药治疗。中医治疗癌症具有很强的整体观念，采用天然中草药，从患者整体入手，对待每一位患者辩证施治，通过对机体内环境的调节，可以有效实现减轻痛苦，延长生命的效果。 近些年，随着中医药的不断发展，中医药在治疗癌症上也取得了不错的成效，帮助了不少患者减少了痛苦，延长了生命。如临床上，以安全，无毒副作用，费用低，无痛苦，疗效显著受到患者和家属的好评的中医三联平衡疗法。 该疗法治疗注重从患者整体入手，采用天然中草药，通过对不同病人，病因病机的辩证治疗，起到“培元固本”“化痰散结”“排毒减毒”的功效，从而减轻病人痛苦，延长病人生命的效果。 通过一则真实的案例一起来了解一下 患者资料：刘祥洲男51岁信阳固始县人胰腺癌结肠转移 2012年6月在安徽医科大学一附院确诊胰腺癌结肠转移，随后在当地县医院进行治疗，由于其恶性肿瘤黏连性较广，无法进行根治性手术因此建议其做化疗，但是患者对化疗恐惧，曾出现多次昏迷。因此患者家属多方打听后，决定使用中医中药进行保守治疗。 2012年7月27日患者女儿代诊，来到郑州希福中医肿瘤医院进行求治，袁希福院长根据患者病例单以及患者检查报告以及女儿阐述，采用三联平衡疗法为其开取中药进行治疗。 患者服药4天病情好转，能少量进食症状减缓。 8月6日患者女儿来郑州希福中医肿瘤医院复诊为父亲拿药回家治疗，袁希福嘱其服中药以巩固治疗。 患病后，刘祥洲一直坚持服用中药进行治疗。如今5年多过去了，刘祥洲的身体依然非常好，而且病情稳定! 以上就是胰腺癌靶向治疗的介绍，希望通过上述介绍对大家有帮助，对于胰腺癌患者来说，靶向治疗也要根据情况看自己是否适合，且靶向治疗副作用较大，建议患者不要盲目使用。
靶向给药系统新进展
靶向给药系统的新进展 [摘要] 靶向给药系统是以药物能在疾病靶区浓集为主要特点的一大类制剂的总称，最突出的特点是能将治疗药物最大限度地运送到靶区，使治疗药物在靶区浓集超出传统的数倍乃至数百倍，治疗效果明显提高，同时减少药物的用量，降低药物不良反应，而且便于控制给药的速度和方式，达到高效低毒达到治疗效果。近年来靶向给药的研究取得了令人鼓舞的进展，本文针对近几年靶向给药系统新剂型及其在各脏器的研究进展进行综述，以了解靶向给药在各脏器的应用现状。 [关键词] 靶向给药系统；剂型；生物利用度 靶向给药系统（targeted drug delivery system,TDDS），又称靶向制剂，是指将药物通过局部或全身血液循环而浓集定位与病变组织、器官、细胞或细胞内的新型给药系统。TDDS 可利用载体将药物选择性地聚集于作用不为达到提高药物在作用部位的治疗浓度而降低毒副作用的目的，尤其是细胞毒素药物，被认为是抗癌药的适宜剂型。TDDS要求药物作用于靶组织、靶器官、靶细胞，甚至细胞内的结构，并要求有一定浓度的药物停留相当长的一段时间以便发挥治疗作用，故理想的TDDS应具备3个要素：定位蓄积、控制释药、可生物降解。TDDS已在多种临床疾病的防治中显示出优势，如肝病、胃结肠疾病、皮肤、脑病及眼部疾病等。 1．靶向给药系统的剂型 靶向给药系统可分为被动靶向、主动靶向和物理化学靶向3大类，剂型包括脂质体、脂质纳米粒（微乳、复乳、脂肪乳）、聚合物纳米粒（PLA、PLGA、壳聚糖、海藻酸等），微球、前体药物、结肠定位技术等。 1.1 脂质体 脂质体是目前研究较为成熟的靶向载体，具有优良的生物相容性和生物课降解性。 随着载体材料的改进和修饰，相继出现了多种类型的脂质体靶向制剂，如长循环脂质体、免疫脂质体、磁性脂质体、pH和热敏感脂质体等.pH、温度敏感脂质体结合抗体、受体介导技术和磁性定位技术，制备兼具生物靶向和物理靶向的复合脂质体，可极大提高脂质体的靶向性。[1，2] 前体脂质体（proliposomes）系将磷脂、药物及附加剂等以适宜方法制成的、不具备完整脂质双分子层囊泡结构的一种液态或固态制剂，经稀释或水化即能转化成脂质体。 根据制剂中磷脂的存在状态，前体脂质体可分为3大类（见表1）。前体脂质体可在一定程度上克服传统脂质体聚集、融合及药物渗漏等稳定性问题，且制备工艺简单，易于大生产。另外，前体脂质体不仅可直接给药，在体内自动水化形成脂质体；也可稀释或水化后用于静脉注射或其他途径给药[3-5]，是具有良好发展前景的靶向给药载体。 近年来，前体脂质体科研论文及专利申请比重日益上升，被广泛用于紫杉醇、多西他赛、环孢素A、孕酮、克霉唑、鲑降钙素等药物开发。 表1前体脂质体研究近况 类别磷脂状态形态辅料I 技术 混合胶束前体脂质体胶束态液态膜材和药物加入到含表面活 性剂（甘胆酸盐和去氧胆酸盐 等）的溶液中
厄洛替尼对胰腺癌细胞的靶向治疗作用
厄洛替尼对胰腺癌细胞的靶向治疗作用 【摘要】目的探讨厄洛替尼在治疗胰腺癌中的可能作用。方法采用ＭＴＴ法来检测分析厄洛替尼的５０％生长抑制剂量（ＧＩ５０）及其对胰腺癌细胞株的生长因子活动的影响。应用免疫印迹分析来观察ＥｒｂＢ受体家族中的４个成员在胰腺癌细胞株中的表达水平。应用软琼脂实验来检测细胞集落的形成。结果厄洛替尼抑制胰腺癌细胞株的细胞增殖的ＧＩ５０浓度范围从０．１μＭ到大于２．５μＭ。厄洛替尼能完全抑制表皮生长因子（ＥＧＦ ）诱导的细胞增殖。结论厄洛替尼是通过表皮生长因子受体依赖途径来抑制胰腺癌细胞生长，这表明，厄洛替尼为治疗胰腺癌提供了一个可能的新方法。 许多生长因子受体及其配体在胰腺癌中是高表达的，它们影响肿瘤的生长分化、侵袭、转移和血管生成。体外和体内的实验研究表明，ＥＧＦＲ的活化参与调控在细胞转化和肿瘤病理中起着重要作用的几个细胞功能，包括增殖与分化，转移，诱导血管生成及抗化疗与放疗［１］。基于这些资料，显示了表皮生长因子受体可能是治疗人类癌症的一个新靶点。厄洛替尼是一种Ⅰ型人表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂，其在细胞内通过与三磷酸腺苷竞争结合受体酪氨酸激酶的胞内区催化部分，抑制磷酸化反应，从而阻止下游的细胞信号转导。体外实验研究已经表明，其对肺癌、大肠癌细胞的生长起着抑制作用。ＥＧＦＲ属于ＥｒｂＢ酪氨酸激酶受体家族成员。这个受体家族包括四个成员，胰腺癌细胞常常过表达ＥＧＦＲ，ＥｒｂＢ－２，ＥｒｂＢ－３，ＥｒｂＢ－４。人胰腺癌细胞的体外实验显示ＥＧＦ，ＴＧＦ－α，ＨＢ－ＥＧＦ和双调蛋白显著增强了这些细胞的增殖［２－３］。因此，胰腺癌细胞中ＥｒｂＢ受体家族的过表达提示自分泌和／或旁分泌机制在胰腺癌细胞生长的致病机理中起到了重要的作用。ＥＧＦＲ及其配体ＥＧＦ／ＴＧＦ－α的同存与肿瘤的侵袭加强、肿瘤切除后更短的生存时间［２］以及与肿瘤的预后相关［３］。 厄洛替尼是一个选择性的小分子ＥＧＦＲ－ＴＫＩ，能阻断涉及肿瘤细胞增殖生长的信号通路。实验已经证明厄洛替尼不仅仅减少细胞增殖而且诱导细胞周期进入停滞期，加速细胞凋亡，有抗血管生成作用［４］。我们从实验中已经得出了浓度依赖的厄洛替尼在抑制胰腺癌细胞生长过程中有不同的半数致死量。半数致死量的值与ＥＧＦＲ的表达具有部分一致性，这预示着厄洛替尼通过靶向ＥＧＦＲ发挥其抑制作用。但是，表达较低水平ＥＧＦＲ的Ｍｉａ－ＰａＣａ－２ｃｅｌｌｓ半数致死量的值达到了１．７５μＭ，它有可能作用于除了ＥＧＦＲ外的其他靶点。厄洛替尼与化疗联合具有协同效应，在非小细胞肺癌的病人中观察到相对较高的临床反应频率，这可能是由于厄洛替尼阻断了ＥＧＦＲ，ＥｒｂＢ－２ＥｒｂＢ－３信号通路。因此，我们推论厄洛替尼在胰腺癌中主要通过ＥＧＦＲ通路发挥效应，但也不能排除其他靶点和信号通路的可能性。我们的实验表明低浓度的厄洛替尼弱化了胰腺癌细胞的克隆形成效能。因为非锚定依赖性生长和细胞侵袭是肿瘤细胞升高生物毒性的标志，厄洛替尼能阻断这两个行为提示其可能是一个抑制肿瘤扩散和转化的很好的药物。 综上所述，虽然与病人血浆中厄洛替尼的水平比起来，在胰腺癌细胞中的半数致死量值相对较高，但低浓度的厄洛替尼能显著抑制胰腺癌细胞系细胞的侵袭和克隆形成。考虑到胰腺癌糟糕的预后和高发的ＥＧＦ家族受体和配体过表达，厄洛替尼凭借其显著的动力学机制为胰腺癌的治疗提供了一个有前景的新试剂。祥加用户名交流！
胰腺癌晚期病人吃靶向药有用吗
胰腺癌是一种常见的恶性肿瘤疾病，其恶性程度较高，大约60%的胰腺癌患者在确定诊断时已发生远处转移，25%患者为局部晚期。当胰腺癌到了晚期时，很容易出现其他脏器组织的扩散转移，手术切除的可能性很小，因此药物治疗成了重要的治疗方法，如靶向药，那胰腺癌晚期病人吃靶向药有用吗? 对于一些晚期病人来说，吃靶向药是有一定作用的，有助于减轻患者痛苦，抑制肿瘤生长，控制病情发展。需要提醒大家的是，靶向药虽然对胰腺癌治疗有效，但靶向药至今仍无法摆脱耐药难题，且随着靶向治疗次数的增加，患者往往会产生耐药性。另外，靶向药也有其特定使用人群，使用靶向药前需要进行基因检测，有相应的“驱动基因”突变才能使用相应的靶向药，不可盲目使用。 袁希福老中医曾用过一个形象的比喻：“靶向药物的原理不同于传统化疗药好坏细胞都杀，而是找到致癌突变基因后进行‘精确攻击’，这就像打鸟一样，你想打鸟，首先得知道鸟的位置，瞄准鸟。假如你连树上有没有鸟都不知道，想着先凭运气盲打两枪试试，真把鸟打下来的概率自然是非常低的!”“不做基因检测，不知道有没有基因突变就吃靶向药说白了也就是盲吃!用药的时候药物副作用、耐药性，都是应该考虑到的问题，没有经过基因检测就吃靶向药，万一没有靶点，药在身体内怎么可能不影响病人身体呢?” 当然，对于那些不能进行靶向药治疗的患者来说，可以选择其他方式的治疗，比如中医治疗。中医治疗胰腺癌已经有几千年的历史，积累了不少成功经验和宝贵案例。在中医看来，胰腺癌是一种全身性的疾病，需从整体观念出发，实施辨证论治。中医治疗胰腺癌讲究辩证论治，注重整体治疗，一方面有助于抑杀癌细胞，控制病情发展，另一方面有助于调理患者机体，增强患者免疫力。除此之外，还有助于提高整体治疗疗效，改善患者生存质量，延长患者生存期。 袁希福出身于中医世家，祖上从清朝乾隆年间开始行医，到嘉庆年间已经远近闻名。同治十年、光绪元年，皇帝先后颁发圣旨，诏封袁希福祖上名医袁积德为“奉直大夫”。而袁希福12岁时就在祖父指导下开始熟读《药性总论》、《本草备要》、《汤头歌诀》、《医宗金鉴》等中医名著。为进一步提高医学水平，曾先后到北京中医药大学及中国中医研究院深造，并师从多位名家。后提出专业治疗各种恶性肿瘤的中医药新思路、新理论-三联平衡理论，已帮助众多患者减轻痛苦，延长生命，甚至部分患者实现临床康复或长期带瘤生存。 部分参考案例： 路雨(化名)，女，胰腺肉瘤，河南新乡人 2017年初，路雨因进食不畅、皮肤黄染，在新乡市中心医院确诊为胰腺肉瘤。由于病情危重，女儿立刻安排她在市中心医院做了手术切除。可谁也没想到，2017年4月26日复查显示：肝尾叶见大小约1.3x1.1cm异常信号，考虑转移。医生建议化疗，可路雨自手术过后身体便变得很差，高烧不止，体重仅80多斤，家人怕老人身体耐受不住。后经人介绍，于2017年5月19日到郑州希福中医肿瘤医院求诊。10剂药吃完，路雨烧就退了，恶心呕吐也减轻了，想吃东西了。看到疗效不错，6月2日她就去希福医院复诊了，取了22天的药。从这以后，药吃完，其女儿便亲自去取药，一次又一次，一年又一年。2019年5月30日，家属再次复诊，反馈道：复查彩超显示：“肝、胆、胰、脾、肾均未见明显异常”，对比2017年4月26日的检查结果，肝尾叶上的病灶已经消失。精神、气色、饮食、睡眠都相当不错。" （以上为真实治疗案例，在实际治疗中，由于患者病情、体质不同，治疗效果因人而异，望广大患者与家属谨慎选择，理性就医。）
急性心肌梗死溶栓治疗药物的研究进展
急性心肌梗死溶栓治疗药物的研究进展 发表时间：2018-10-09T14:36:05.560Z 来源：《中国误诊学杂志》2018年第23期作者：王立君王军军沈婕[导读] 溶栓治疗由于其操作简单方便、经济性高，是临床急性心肌梗死患者首选的治疗方式，对于患者冠状动脉再通、缺血心肌及时再灌注、挽救患者的生命安全具有积极的现实意义 1.天津市南开区三潭医院天津市 300193； 2.天津市河西区河西医院天津市 300202； 3.天津市南开区三潭医院天津市 300193 摘要：溶栓治疗由于其操作简单方便、经济性高，是临床急性心肌梗死患者首选的治疗方式，对于患者冠状动脉再通、缺血心肌及时再灌注、挽救患者的生命安全具有积极的现实意义。尤其是随着溶栓药物的进一步发展，在很大程度上改善了治疗效果并减少出血风险，降低了患者的病死率。因此本文对近些年关于急性心肌梗死溶栓治疗药物的研究进展进行综述，以期为临床急性心肌梗死溶栓治疗药物的选择提供参考。 关键词：急性心肌梗死；溶栓治疗药物；研究进展 急性心肌梗死是临床上常见的突发病，主要病因为患者冠状动脉粥样硬化斑块破裂形成血栓，导致冠状动脉急性闭塞[1]。急性心肌梗死发病急，危害大，具有较高的致死率和致残率，属于心血管疾病中的危重事件[2]。临床主要采用再灌注治疗来开通患者堵塞的血管，挽救心肌，具体的治疗方法包括药物溶栓治疗、冠状动脉旁路移植术以及经皮冠状动脉介入治疗等[3-7]。其中药物溶栓治疗简单方便，是临床采用的主要灌注治疗方式。有研究表明院前溶栓治疗效果优于入院后溶栓。与院内溶栓相比，院前溶栓治疗的早期死亡率降低 17%，尤其是发病时间小于120分钟的[8]。患者基于此，本文对近些年关于急性心肌梗死溶栓治疗药物的研究进展进行综述如下。 1 第一代溶栓药物 1.1 尿激酶 作为第一代溶栓药物的典型代表，尿激酶可以将血液中的纤维蛋白溶解酶原有效转化为具有活动的纤溶酶，从而促进患者血栓溶解。尿激酶没有致热原性和抗原性，并且价格低廉，因此在临床溶栓治疗中迅速得到了推广应用。但是采用尿激酶进行溶栓治疗可能引起不良反应[9]。李颖等选取40例急性心肌梗死患者作为研究对象，代用尿激酶进行溶栓治疗，观察所有患者的不良反应，结果显示有4例患者出现出血性不良反应，有1例患者出现过敏性皮疹[10]。 1.2 链激酶 链激酶是一种抗原性蛋白质，它不直接激活血液中的纤维蛋白溶解酶原，二是通过与纤维蛋白溶解酶原进行有效结合形成链激酶-纤溶酶原复合物，对纤维蛋白溶解系统进行间接激活，促使血液中的纤维蛋白溶解酶原向纤溶酶进行转化[11]。相比尿激酶来说，链激酶的溶栓效果更加显著。于荣华等以60例急性心肌梗死患者作为研究对象，按照随机的方式将其分为对照组和观察组，对照组患者采用尿激酶进行溶栓治疗，观察组患者采用链激酶进行溶栓治疗，结果显示观察组患者的血管再通率为83.3%，明显高于对照组患者的63.3%，差异具有统计学意义（P<0.05）。但是链激酶在实际治疗过程中由于特异性较差，同样会引起一系列不良反应[12]。 2 第二代溶栓药物 2.1 阿替普酶 阿替普酶属于无抗原性糖蛋白，可以通过其赖氨酸残基与纤维蛋白进行有效结合来对跟纤维蛋白结合的纤维蛋白溶解酶原进行激活，使其转化为纤溶酶，这种作用比激活血液中的纤维蛋白溶解酶原更加显著，因此阿替普酶具有比尿激酶和链激酶更显著的疗效。关艳辉以86例急性心肌梗死患者为研究对象，分析了阿替普酶和重组连接酶的溶栓效果，结果显示在溶栓2h后，重组链激酶的血管再通率为44.2%，阿替普酶的血管再通率为74.4%，差异具有统计学意义（P<0.05）[13]。 2.2 尿激酶原 尿激酶原始尿激酶的前体，其本身对对纤维蛋白没有很强的亲和力，其对纤维蛋白进行选择性溶解的机制为当纤维蛋白与尿激酶原结合时，会去除血液中的尿激酶原抑制因子，激活尿激酶原活性，进而促使跟纤维蛋白结合的纤维蛋白溶解酶原活化，转化为纤溶酶。王丽英等选取80例急性心肌梗死患者作为研究对象，将其随机分为对照组和观察组，分别采用激酶原和尿激酶原进行溶栓治疗，结果显示观察组患者的血管再通率为77.5%，对照组患者的血管再通率为52.5%，差异具有统计学意义（P<0.05）[14]。 3 第三代溶栓药物 3.1 瑞替普酶 瑞替普酶是阿替普酶的区域缺失性突变体。相比阿替普酶，它降低了与肝脏的清除受体结合力，但是保留了纤维蛋白选择性溶栓作用。在应用过程中采用静脉推注给药方式，操作更加方便。李淑娟等分别采用瑞替普酶、阿替普酶和尿激酶对急性心肌梗死患者进行溶栓治疗，结果显示瑞替普酶的血管再通率为83.06%，阿替普酶的血管再通率为82.09%，尿激酶的血管再通率为54.12%，其中瑞替普酶和阿替普酶的血管再通率差异没有统计学意义（P>0.05），瑞替普酶和尿激酶的血管再通率差异具有统计学意义（P<0.05）[15]。 3.2 替奈普酶 替奈普没是由阿替普酶的三倍体变异而成，相比阿替普酶它对抗纤溶酶原激活物抑制剂的能力和对纤维蛋白的特异性有了显著提高，但是在溶栓后颅内出血方面没有明显改善。Panduranga等以中东国家65家医院的急性心肌梗死患者作为研究对象，分析了链激酶、瑞替普酶和替奈普酶的溶栓治疗效果，结果显示瑞替普酶和替奈普酶的病死率明显低于链激酶，差异具有统计学意义（P<0.05），但是瑞替普酶和替奈普酶之间的差异没有统计学意义（P>0.05）[16]。 4 结束语 溶栓治疗是急性心肌梗死临床治疗的首选方式，尤其是随着近些年溶栓药物的快速发展保障了溶栓治疗的效果以及治疗过程中安全性和可靠性。本文对三代溶栓药物中的典型药物进行了分析，除此之外还有大量的其他溶栓药物。但是不同的溶栓药物具有不同的优缺点，在治疗过程中不能一概而论，应该根据患者的具体情况选择合适的溶栓药物。
晚期胰腺癌的分子靶向治疗
晚期胰腺癌的分子靶向治疗 胰腺癌的药物治疗目前仍以吉西他滨为主，但是晚期胰腺癌患者的总体预后极差，故其有效治疗亟待新型药物的研发。90%以上的胰腺癌RAS基因（以KRAS为主）存在突变和过度活化，RAS的过度表达与突变将导致持续的细胞增殖，为肿瘤发生的关键步骤；表皮生长因子受体（EGFR）及其配体的过度表达对肿瘤包括胰腺癌的细胞生存、增殖、血管生成、细胞迁移、细胞的入侵及转移等起到重要作用；此外，胰腺癌的进展、局部浸润及转移均有赖于新生血管的生成。因此，针对RAS、EGFR与血管内皮生长因子受体（VEGFR）或其配体的分子靶向治疗药物目前已成为晚期胰腺癌药物治疗的临床研究重点。 第八届全国胰腺癌大会(全国胰腺癌早期诊断和综合治疗新进展学术会议)上，中国抗癌协会胰腺癌专业委员会主任委员，复旦大学附属肿瘤医院倪泉兴教授在主题演讲中，针对胰腺癌的靶向治疗也做了精彩的分析。除对ABX（白蛋白结合型紫杉醇）联合吉西他滨对比吉西他滨治疗专业性胰腺癌的随机III期临床研究进行了播报外，对曲拓珠单抗联合吉西他滨治疗晚期局限性或转移性首次接受化疗胰腺癌患者的随机、双盲、多中心IIB/IIIA期临床研究结果也进行了详细的解说，同时，倪教授指出，对于在研小分子RAS抑制剂安卓健（Antroquinonol）联合吉西他滨治疗Ras突变的进展期胰腺癌的EAP 临床研究也即将启动。研发人员预示，安卓健联合吉西他滨与吉西他
滨单药治疗相比，将有可能提高晚期胰腺癌患者中位生存期3-6个月以上。 加拿大国立癌症研究所完成的1项Ⅲ期随机双盲临床研究（NCIC PA.3）结果显示，接受酪氨酸激酶抑制剂厄洛替尼与吉西他滨联合方案治疗的晚期胰腺癌患者的1年总生存率与中位生存期均优于仅接受吉西他滨单药治疗者，分别为24 % vs 17 %与6.4个月vs 5.9个月，且差异有显著性。目前美国FDA已经批准了厄洛替尼联合吉西他滨治疗晚期胰腺癌的适应证。然而，厄洛替尼作为二线药物用于经吉西他滨治疗失败的胰腺癌，尚未获临床研究结果的支持。目前已完成的其他多项临床研究结果，尚未能证实其他酪氨酸激酶抑制剂或针对EGFR及其配体的单克隆抗体对晚期胰腺癌的疗效。 虽然Ⅱ期临床研究结果提示了抗新生血管药物贝伐单抗对晚期胰腺癌的治疗作用，但其疗效未获Ⅲ期随机临床研究结果的支持。旨在研究吉西他滨与厄洛替尼基础上加用贝伐单抗对晚期胰腺癌疗效的AVITA研究，也未能证实该组合可进一步延长患者的中位生存期。其他分子靶向治疗药物如索拉非尼、axitinib与舒尼替尼等药物在晚期胰腺癌的应用目前亦仍有待临床研究结果的证实。
靶向抗肿瘤药物的研究进展
【药学动态】 靶向抗肿瘤药物的研究进展 近年来，随着肿瘤生物学及相关学科的飞速发展，人们逐渐认识到细胞癌变的本质是细胞信号转导通路的失调导致的细胞无限增生，随之而来的是抗肿瘤药物研发理念的重大转变。研发焦点正从传统细胞毒药物向针对肿瘤发生发展过程中众多环节的新药方向发展，这些靶点新药针对正常细胞和肿瘤细胞之间的差异， 可达到高选择性、低毒性的治疗效果，从而克服传统细胞毒药物的选择性差、毒副作用强、易产生耐药性等缺点，为此，肿瘤药物进入了一个崭新的研发阶段。 目前发现的药物靶点主要包括蛋白激酶、细胞周期和凋亡调节因子、法尼基转移酶(FTase)等，现就针对这些靶点的研发药物做一综述。 1、蛋白激酶 蛋白激酶是目前已知的最大的蛋白超家族。蛋白激酶的过度表达可诱发多种肿瘤。蛋白激酶主要包括丝氨酸/苏氨酸激酶和酪氨酸激酶，其中酪氨酸激酶主要与信号通路的转导有关，是细胞信号转导机制的中心。蛋白激酶由于突变或重排，可引起信号转导过程障碍或出现异常，导致细胞生长、分化、代谢和生物学行为异常，引发肿瘤。 研究表明，近80%的致癌基因都含有酪氨酸激酶编码。抑制酪氨酸激酶受体可以有效控制下游信号的磷酸化，从而抑制肿瘤细胞的生长。酪氨酸激酶受体分为表皮生长因子受体(EGFR)、血管内皮细胞生长因子受体(VEGFR)、血小板源生长因子受体(PDGFR)等，针对各种受体的酪氨酸激酶抑制剂目前已开发上市的主要为表皮生长因子受体酪氨酸激酶(EGFR-TK)抑制剂、血管内皮细胞生长因子受体酪氨酸激酶(VEGFR-TK)抑制剂和血小板源生长因子受体酪氨酸激酶(PDGFR-TK)抑制剂等。基于多靶点的酪氨酸激酶抑制剂目前已成为研究重点，具有广阔的发展前景，其中，包括舒尼替尼和索拉芬尼在内的几个上市新药均获得了良好的临床评价结果。 1.1EGFR-TK抑制剂 许多实质性肿瘤均高度表EGFR，EGFR-TK抑制剂是目前抗肿瘤药研发的热点之一。EGFR 家族成员包括EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4等，其家族受体酪氨酸激酶以单体形式存在，在结构上由胞外区、跨膜区、胞内区3个部分组成，胞外区具有2个半胱氨酸丰富区，胞内区有典型的ATP结合位点和酪氨酸激酶区，其酪氨酸激酶活性在调节细胞增生及分化中起着至关重要的作用。目前已有多个EGFR-TK抑制剂上市，且有不少品种处于研发后期。 1.1.1代表品种 1.1.1.1吉非替尼(易瑞沙) 本品是一种选择性EGFR-TK抑制剂，由阿斯利康公司开发。2002年7月在日本首次上市，用于治疗非小细胞肺癌(NSCLC)。本品也是首个获准上市的EGFR-TK抑制剂，属于苯胺喹钠唑啉化合物(anilinoquinazoline)，为小分子靶向抗肿瘤药物。本品最常见不良反应是痤疮样皮疹和腹泻，最严重不良反应是间质性肺病，发生率为3％-5％。目前，本品用于前列腺癌、食管癌、肝细胞癌(HCC)、胰腺癌、膀胱癌、肾细胞癌(RCC)、卵巢癌、头颈部癌、恶性黑色素瘤等多种治疗适应证处于Ⅱ期临床研究阶段。 1.1.1.2厄洛替尼(特罗凯) 本品由OSI制药公司开发，2004年11月在美国首次上市，用于治疗NSCLC。本品为口服小分子EGFR-TK抑制剂，是目前世界上惟一已明确能提高NSCLC患者生存期的靶向药物。
胰腺癌晚期扩散了靶向治疗有效果吗
胰腺癌这种恶性肿瘤疾病，不仅发病快而且治愈难，对患者的身体造成很大的伤害。病情到了晚期，多会出现其他部位的扩散转移，一旦扩散往往意味着病情加重，对患者机体造成的不良影响也较大，应及时采取措施治疗，控制病情发展。靶向治疗是常用的方法，那胰腺癌晚期扩散了靶向治疗有效果吗？ 目前在胰腺癌的治疗中，靶向药应用还是比较广泛的，与化疗相比具有高效低毒的优势。胰腺癌晚期患者通过靶向治疗有助于控制病情发展，缓解临床症状，延长生存时间，不过并非所有的患者都适合靶向治疗，一般来讲，患者在吃靶向药之前是需要进行基因检测的，如果盲目用药，可能达不到治疗的效果，甚至还会产生不良反应，延误病情。 袁希福老中医表示：“靶向药物的原理不同于传统化疗药好坏细胞都杀，而是找到致癌突变基因后进行‘精确攻击’，这就像打鸟一样，你想打鸟，首先得知道鸟的位置，瞄准鸟。假如你连树上有没有鸟都不知道，想着先凭运气盲打两枪试试，真把鸟打下来的概率自然是非常低的!不做基因检测，不知道有没有基因突变就吃靶向药说白了也就是盲吃!用药的时候药物副作用、耐药性，都是应该考虑到的问题，没有经过基因检测就吃靶向药，万一没有靶点，药在身体内怎么可能不影响病人身体呢?” 另外需要注意的是，靶向治疗所需的费用也是比较高的，患者在选择靶向治疗时，一定要考虑身体状况、病情以及经济情况，切勿盲目选择。如果不能靶向治疗，也不要轻易的放弃，中医在胰腺癌的治疗中同样发挥了重要的作用。中医治疗胰腺癌应用广泛，副作用小，像年老体弱、广泛转移的患者也能使用，而且在治疗时从患者的整体出发，将抗癌与调理并重，能在一定程度上控制病情发展，抑制癌细胞继续扩散转移，缓解临床症状，同时还注重调节患者机体，恢复气血的平衡，提高患者的免疫力和抵抗力，减轻患者痛苦，提高生存质量，延长生存时间。 中医治疗善长调节患者紊乱的机体内环境，将扶正与抗癌同时进行，补充患者的元气，增强患者的免疫力和抗肿瘤能力，应及时配合治疗。作为由百年袁氏中医世家传人、《袁氏医方》继承人、中国中医药促进会仲景医学研究分会委员、三联平衡理论创始人、中华中医药学会肿瘤学会全国委员袁希福创办的一家集预防、医疗、科研、康复为一体的现代化特色中医肿瘤专科医院，郑州希福中医肿瘤医院自建院以来，始终专注于中医，坚持“专科专病专方”，充分发挥中医肿瘤科特色及优势，帮助众多肿瘤患者通过中医中药减轻痛苦，延长生命，甚至部分患者实现了临床康复或长期带瘤生存。 自2004年以来，郑州希福中医肿瘤医院已连续举办了五届百位抗癌明星中医康复经验交流大会。会上，来自全国二十个省、九十多个地区的数百位抗癌明星分享了自己的康复经历和经验。这些经历和经验不仅增强了肿瘤患者抗癌、治癌的信心和决心，也为从事中医治癌的医务人员提供了弥足珍贵的临床案例，更为中医治疗肿瘤积累了详实可靠的资料。 部分参考案例： 路雨(化名)，女，胰腺肉瘤，河南新乡人 2017年初，路雨因进食不畅、皮肤黄染，在新乡市中心医院确诊为胰腺肉瘤。由于病情危重，女儿立刻安排她在市中心医院做了手术切除。可谁也没想到，2017年4月26日复查显示：肝尾叶见大小约1.3x1.1cm异常信号，考虑转移。医生建议化疗，可路雨自手术过后身体便变得很差，高烧不止，体重仅80多斤，家人怕老人身体耐受不住。后经人介绍，于2017年5月19日到郑州希福中医肿
银屑病治疗靶向药物的研究进展
龙源期刊网 https://www.360docs.net/doc/f7853476.html, 银屑病治疗靶向药物的研究进展 作者：朱愿超孙雪林胡欣 来源：《中国药房》2019年第04期 中图分类号 R986 文献标志码 A 文章编号 1001-0408（2019）04-0542-06 DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2019.04.22 摘要目的：了解银屑病治疗靶向药物的研究进展，为其新药研发提供参考。方法：以“银屑病”“生物”“靶向治疗”“Psoriasis” “Biological”“Targeted therapy”等為关键词，组合查询2000年-2018年10月在中国期刊全文数据库、万方、维普、PubMed、SpringerLink、Web of Science、Elsevier等数据库中的相关文献，对银屑病治疗药物的作用靶点及其制剂的研究进展进行归纳和总结。结果与结论：共检索到相关文献1 913篇，其中有效文献48篇。目前，银屑病治疗 靶向药物主要是肿瘤坏死因子α抑制剂、白细胞介素及其受体抑制剂、磷酸二酯酶4抑制剂、T细胞靶向治疗药、细胞信号传导小分子抑制剂、血管内皮生长因子抑制剂等。此外，随着银屑病作用机制的深入研究，也发现了很多新的作用靶点，如神经生长因子抑制剂、趋化因子受体拮抗剂、丝裂原激活的蛋白激酶抑制剂、转录激活因子抑制剂等可作用于新的靶点，均可能在银屑病中发挥治疗作用，这些靶点为进一步研究的方向和具体研究点等提供新思路。 关键词银屑病；肿瘤坏死因子；白细胞介素及其受体；磷酸二酯酶4；T细胞；细胞信号传导小分子；血管内皮生长因子；靶向药物 银屑病（Psoriasis）是一种常见的慢性免疫炎症性疾病，全球发病率为2%～3%[1]，我国发病率为0.47%～0.59%[2]。其主要症状表现为皮肤病，根据发病特征不同又可分为斑块型银屑病、脓疱型银屑病、红皮病型银屑病、关节病型银屑病等，其中斑块型银屑病在临床最为常见。不同类型的银屑病有可能发生于同一患者，因病情顽固而常需终身治疗；治疗的目的在于控制病情，减缓向全身发展的进程，减轻自觉症状及皮肤损害，尽量避免复发，提高患者生活质量。治疗银屑病的传统药物包括甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶、阿维A等，但有部分患者使用上 述药物后效果不佳或者无法耐受不良反应，因此临床上急需新的银屑病治疗药物[3]。 银屑病是一种在多基因遗传背景下，由多种致病因子刺激机体免疫系统，而引起的以T细胞介导为主的自身免疫性皮肤病，其发病机制尚未完全阐明[3]。随着人们对银屑病研究的不 断深入，许多新型银屑病靶向药物逐渐受到关注，其中大多数为生物制剂。为此，笔者以“银屑病”“生物”“靶向治疗”“Psoriasis”“Biological”“Targeted therapy”等为关键词，组合查询2000年-2018年10月在中国期刊全文数据库、万方、维普、PubMed、SpringerLink、Web of Science、Elsevier等数据库中的相关文献。结果，共检索到相关文献1 913篇，其中有效文献48篇。现对银屑病治疗药物的作用靶点及其制剂的研究进展进行归纳和总结，以期为其新药研发提供参考。
抗肿瘤靶向给药系统的研究进展
抗肿瘤靶向给药系统的研究进展 发表时间：2016-06-20T10:49:46.980Z 来源：《健康世界》2016年第6期作者：黄敏华 [导读] 靶向给药系统越来越多地在生活中以及科研中起着明显的效果，在治疗肿瘤方面将更大地发挥其作用。 江苏省无锡市锡山区羊尖社区卫生服务中心 214000 摘要：目的综述及讨论近几年的靶向给药系统的研究进展。方法主要以数据库资源为主，查询了万方、维普、知网等知名数据库有关抗肿瘤靶向给药系统的相关资料。结果选取其中与自己课题研究方向密切的一些论文进行仔细阅读、讨论及总结。结论靶向给药系统越来越多地在生活中以及科研中起着明显的效果，在治疗肿瘤方面将更大地发挥其作用。 关键词：抗肿瘤；靶向给药系统；研究进展 靶向给药系统（TDS）指供助载体、配体或抗体将药物通过局部给药胃肠道、或全身血液循环而选择性地浓集定位于靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内结构的给药系统.[1]最初的靶向制剂主要指抗癌制剂，随着科技的不断进步以及研究的不断深入，现在的研究领域已经不断的拓宽，并且有了突破性的进展。靶向制剂主要分为主动靶向制剂和被动靶向制剂。 1.主动靶向制剂 主动靶向转运系统是指药物能够主动寻找靶区的转运系统。最近一些年来，修饰微粒的表面使微粒表面上带有配体，这些配体与特定细胞具有亲和力，使微粒能够响应环境中的变化定位、定时释放药物。主动靶向的载体有抗体以及转铁蛋白等等.[2] 1.1受体介导的主动靶向 受体介导的主动靶向系统利用一些特殊的受体与配体的专一结合性质，将药物与配体制成了共轭物，将药物导入了特定的靶组织。叶酸受体是一种跨膜单链糖蛋白，它含有3种亚型：α-FR、β-FR 和γ –FR.[3]α-FR 主要在卵巢癌、肺癌、子宫癌和睾丸癌等上皮组织的恶性肿瘤细胞中过度表达[4]；β-FR 在胎盘、粒单核细胞系中成熟的粒细胞、被激活的单核或巨噬细胞及超过半数以上的髓系白血病细胞中过度表达;而γ -FR 主要在恶性白血病细胞过度表达.[2]从叶酸受体介导的抗肿瘤药物分子的设计上来说，主要需要注重两点：一是叶酸与叶酸受体结合的亲和力，如果亲和力越大，药物的选择性就越高。二是小分子药物与载体在细胞内是否容易分离分离。 1.2修饰的载体系统 药物载体经过修饰后可将疏水表面由亲水表面代替，利于其他的缺少的单核-巨噬细胞系统组织，另外，也可以利用抗体修饰，制作成定向细胞表面抗原的免疫靶向制剂。 1.2.1修饰的脂质体 在过去几十年中，对脂质体进行适当的修饰的目的是提高肿瘤部位药物浓度，降低正常组织对药物的吸收。但是近年来的研究主要关注的是受介导的脂质体，通过在脂质体分子上连接一种识别分子，配体与靶细胞表面相对应受体分子相互作用，从而将药物导入到肿瘤部位，以此来实现脂质体的主动靶向，此种受体介导脂质体增加了药物的特异性，减少对非靶组织器管损伤，提高疗效.免疫脂质体优点是在体内停留时间长，而且载药量大，随着人源化单克隆抗体技术不断成熟，免疫脂质体也在很快的发展。 1.2.2修饰的纳米乳、纳米粒及微球 纳米乳经过修饰后可以增加亲水性，可增加其在循环系统中的停留时间，同时延长半衰期。对纳米粒而言，普通纳米粒因集中在这些器官但是在血中的循环时间短，到达不了靶器官，长循环纳米粒通过表面修饰改变微粒的表面性质，以达效果无法产生长效作用。 1.3前体药物 前体药物是活性药物经化学修饰而成的药理惰性物质，在体内化学反应或酶反应，从而使活性的母体药物再生来发挥治疗作用。临床上常用的抗肿瘤药物大部分为小分子药物，具有代谢快，毒性大的特点，因而可将其结合在大分子材料上，以此改变药物的体内分布，另外在同一载体上键合靶向基因，使药物靶向于肿瘤组织。第一个进入 I、II 期临床研究的白蛋白前药是甲氨蝶呤白蛋白共轭物（MTX-HAS），由甲氨蝶呤与白蛋白的赖氨酸残基共轭结合而制成，荷瘤小鼠体内抑瘤率是游离甲氨蝶呤的1.3倍. Mitra将多柔比星与右旋糖酐共价结合得多柔比星右旋糖酐共轭物（DEX –DXR），并将其制备成粒径为（100 ± 10）nm 的水凝胶纳米粒，Balb/c 鼠皮下种植巨噬细胞瘤J774A.1 以评价该纳米粒的抗肿瘤作用，试验显示 DEX – DXR 纳米粒与游离多柔比星比较，既减少了毒副作用又增强了药物的抗肿瘤作用。Hong制备了转铁蛋白修饰的隐形纳米粒（Tf-PEG-NP），包裹 10-羟基喜树碱并与 PEG 以共价键结合得 PEG-羟基喜树碱共轭物（PEG-HCPT），该纳米粒粒径为 110 nm，药代动力学和体内分布实验显示，药物在血液及肿瘤中的滞留时间延长，对荷瘤小鼠的抑瘤率为 93． 43%。 2.被动靶向制剂 被动靶向是指通过减少与非靶器官、组织及细胞的非特异性相互作用来增加靶部位／非靶部位的药物水平比率.由于微粒表面性质和微粒粒径大小不同，靶向性也不同。一些微粒（0. 1~3Lm）可以被动靶向肝脾，较大的一些微粒（7~30Lm）可靶向肺部。被动靶向制剂是研究的最重要的一类靶向制剂。 2.1 脂质体 脂质体是磷脂和胆固醇组成的有类似生物膜的双分子层结构，具有细胞亲和性和靶向性、提高药物稳定性、降低毒副作用及缓释等优点，是最有前途和最成熟的载体之一. LS结构与细胞膜的结构相似，是由磷脂双分子定向排列形成的封闭微型泡囊。其被动靶向作用在许多动物模型上进行研究，如小鼠结肠癌、乳腺癌、以及人类癌症模型等等，并验证其体内靶向作用。 2.2乳剂 乳剂与脂质体的组织分布相似，可以选择在肿瘤炎症部位蓄积，乳剂在病变处的药物浓度可以为普通制剂的10~20倍，尤其是在复乳中的小油滴与癌细胞有更强的亲和力，能够成为良好的靶向给药系统.乳剂因其生物利用度高，生物相容性好，所以常作为抗肿瘤药物的载体。乳剂可以改善药物在人体内的分布的性能，来增强药物在淋巴系统以及消化系统的靶向性，从而提高来药物的抗肿瘤作用。 2.3 微粒 微粒包括微球和微囊，其特点是缓释长效和靶向作用。微球是以白蛋白或者明胶以及聚脂等为材料制作而成的球形载体给药系统，直