临床试验疗效的评价资料
疗效的评价
疗效可通过比较病人治疗前后病情的变化来评价。在治疗进行过程中也可评价，以确定病人病情改善的程度和速度。
有许多确定病人病情改善或恶化的方法。这些方法中许多为主观性的，如各种问卷法或量表法，而有些则是客观性的指标，如用仪器设备测量体温、血压、心率、呼吸流速等，然后以具体的数值记录下来。客观指标更适合表明基线（治疗前），与治疗后的差异，而主观性的指标结果在解释时往往有更大的随意性。因此应当尽可能地使主观指标通过改善评估方法进行客观地表述，如采用精心设计的量表或标尺法等。
最通用的量表为赫密顿抑郁症量表。用该量表可以评估病人抑郁症的严重程度。医生通过询问病人许多有关他们的感觉和所经历症状的问题，然后给每个问题的答案按照程度打分，最后将每一问题的分数累加得到总分，将治疗前后的总分进行比较就可以得出病人的疗效如何的结论。现在有许多类似的量表，可以对不同的病症进行评价。
量表常常采用四分制或五分制。例如，在评价病有的疼痛程度时，可请病人将其疼痛分为无、微、中等和严重四级。也可以再加一级，如非常严重，以使描述更为精确（图4.1）。
图4.1量表打分示例
另一种量表的例子是直观类比打分法（Visual analogue scale,V AS）或标尺法。一般用100mm长的一条线的一头代表某种症状的极端情况，例如，如果要想评价病人的睡眠情况，可以在线条的最左端标注“一点没睡”，而在线条的最右端标注“经历过的最好睡眠”（图4.2）。在询问病人前一天晚上的睡眠
状况时，可请他或她在该线条上标注记号来代表其睡眠情况。然后度量从最左端到病人所标记号位置的距离就可以记录下来作为该病人的睡眠情况。可以看出，直观类比打分法是一种主观感觉定量化的方法。同样，对病人疼痛程度的评价也可以采用类似的方法。将会行到比图4.1所示方法更精确的结果。
100mm
一实
所
点际
经
没睡
历
睡眠
过
的
70mm
最
好
睡
眠
图4.2直观类比打分法示例
采用客观性的临床和实验室检查指标，当然更能反映疗效的量变化。但是，检查项目的设置要与试验目的相关，数量并不是越多越好，特别是创伤性的检查。同时还要考虑费用问题。在选择检查项目时，应考虑如下几点：
●关联性：与试验的目的相一致；
●普通性：能观测所有受试者的变化；
●准确性：观测值与真实值接近的程度高；
●精确性：能无偏倚地反映各种现象，且多次观测结果的重复性好；
●灵敏性：能够反映受试者最小的变化；
●依从性：受试者和医务人员乐于接受等。
可以用一项重要指标，如治愈率作为疗效判断标准，或采用几项指标反映疗效，如生存率、复发率、转移率等。也可采用多因素分析对结果进行判断；还可以综合多项指标，如症状、体症、料验室检查、病因学指标等形成一项最终的疗效评价结果，如痊愈（cure）、显效（excellet）、好转（improvement）或无效（failure）。任何标准都应当科学合理，使药品审评人员能够接受。
不管选择什么方法来评价疗效，都要谨慎从事，确保所采用方法的可靠性和有效性，更重要的是适合表示治疗前后的差别。许多常规的临床评价指标仅仅适于诊断疾病，但用来评估病人的病情变化却不够精确和可靠。统计人员最好尽早介入临床试验设计以便选择最合适的评价方法。
在评价疗效时的一个混淆性因素是安慰剂效应。在开发新药时，重要的是要证明用活性药品治疗比用安慰剂治疗更有效。要得到这一点并不容易，许多化合物因此而“流产”。同样重要的是比较新药与已有药品，包括在市场一线使用的药品的疗效。这是药品审批部门和医生尤为关注的问题。
临床试验中中心效应的评价及处理方法
摘要探讨多中心临床试验中，中心效应的评价与处理方法，采用Breslow-Day检验对有效率的中心间差异进行评价，采用CMH方法对组间有效率及疗效等级进行分析，采用logistic回归方法对中心效应及有效率或疗效等级同时进行评价。结果提示，Breslow-Day检验只能对有效率的中心间差异进行评价，而不能对疗效等级的中心差异进行评价，CMH方法不能同时考虑其它协变量的影响。
关键词多中心临床试验；中心效应；Breslow-Day检验；CMH检验；logistic回归；有序结果的logistic回归
中图分类号：R51
文献标识码：A
文章编号：1009-2501(2004)09-1073-04
我国药品注册管理办法中规定，新药的II、III期临床试验必须是多中心的。多中心临床试验可以在较短的时间内招募到足够多的病例数，同时，来自多中心的病例比来自单中心的病例更具有代表性，可以使所得结论的应用面更广泛。但由于各中心的试验条件不完全相同，所得结论也不尽相同。因此，在评价疗效时，必须考虑中心间效应的差别。当中心间差距较大时，如果直接合并各中心资料，可能会对总的结论有一定影响。这里涉及到两个问题，其一是评价中心效应是否存在，其二是如何扣除中心效应的影响对疗效进行比较。目前，评价有效率的中心间差别，常用Breslow-Day检验；而消除中心间的差异对疗效的影响，常采用CMH（Cochran-Mental-Haenszel）方法。本文简单介绍有效率的中心间差别的Breslow-Day检验，以及扣除中心效应的CMH方法；并进一步讨论logistic 回归模型在对中心效应进行评价和修正中的应用。
1 实例
在一项5中心的II期临床试验中，每个中心48例，试验组和安慰剂组各24例。试验结果如下（ITT集）。试评价各中心间是否存在差异，并对该资料进行分析（表1）。
表1 5个中心有效率和疗效的比较
2 CMH方法
2.1 有效率评价在评价有效率时，结果变量为二分类的，此时可以用Breslow-Day检验对各中心有效率的齐同性（homogeneity）进行检验。该统计量近似服从自由度（degree of freedom,DF）为“中心数-1”的X2分布，计算可以借助于SAS统计分析软件。
本例Breslow-Day检验：X2=2.1743,DF=4,P=0.7037。说明各中心间差异无统计学意义。记每个四格表的4个频数分别为a，b，c，d，合计用n表示，用下标j表示第j个中心，则：第j中心的a对应的理论频数及方差为：
M j=[(a j+b j)(a j+c j)]/n j
V j=[(a j+b j)(c j+d j)(a j+c j)(b j+d j)]/n j2(n j-1)
则扣除中心效应后的两组有效率比较的CMH X2为（Cochran-Mantel-Haenszel Statistics）：
X2CMH=[(∑a j-∑m j)2]/ ∑v j
该统计量近似服从自由度为1的X2分布。
本例，CMH检验的X2=83.7494,DF=1,P<0.001。从而，可以认为，扣除中心效应后，试验组和对照组的有效率差别有统计学意义。试验组的有效率高于安慰剂对照组。
2.2 疗效等级的评价在评价疗效等级时，结果变量为有序多分类的，不能用Breslow-Day检验对中心间的疗效等级是否存在差异进行评价。但可以用CMH 方法扣除中心间的差异（不管是否真的有差异），对两组的疗效等级进行比较。
此时，CMH X2的计算与上不同，但仍服从自由度为1的X2分布。本例CMH X2=89.3660,P<0.0001。这表示扣除中心间差异后，仍可认为试验组和对照组的疗效等级差异有统计学意义。
3 Logistic回归对有效率的评价
Breslow-Day检验只能对二分类变量的中心间差异进行分析，而对多分类以及有序多分类变量无能为力，且CMH方法只能评价扣除中心间差异后，组间是否存在差异。即上述方法对评价中心间是否有差异，与扣除中心差异后两组间比较是分别完成的。而logistic回归可以对两种分析同时进行。以无效（Y=0）和有效（Y=1）作为因变量，此时，因变量为0-1变量（二分类变量），以组别treat和中心center作为自变量，进行logistic回归。其中，不同中心用哑变量表示（表2）。
表2 5个中心的哑变量(dummy variables)表示
分别建立包含中心效应和不包含中心效应的logistic回归，比较两者的对数似然函数值（log likelihood ratio），从而判断是否存在中心效应。
不包含中心效应的logistic回归方程：logitP=a+Btreat
包含中心效应的logistic回归方程：logitp=a+Btreat+B1cnt1+B2cnt2+B3cnt3+B4cnt4;