4.13 强心苷类药物作用,用途与不良反应

第四章作用于心血管系统的药物4.13 强心苷类药物作用、用途与不良反应

【来源】

?来源于玄参科和夹竹桃科植物如紫花洋地黄，毛花洋地黄，黄花夹竹桃等，故又称洋地黄类(digitalis)药物。

?临床常用的有地高辛(digoxin，中效类)，洋地黄毒苷(digitoxin，慢效类)及毛花苷丙(cedilanide，速效类)。

【构效关系】强心苷由糖和苷元两部分组成：

①苷元由甾核和不饱和内酯环两部分组成，甾核具有三

个重要的取代基；

②C3位具有β构型的羟基，如改为α构型，则苷元失去

强心作用；

③C14 需有一个β构型的羟基，没有此羟基或差向异构

为α位，则苷元失去强心作用；

④C17连接有β构型的内酯环，此环必须是不饱和的，也

不能打开，否则会影响作用的强度或使之失去正性肌力作用；

⑤糖的部分由葡萄糖或稀有糖如洋地黄毒糖等组成，对强

心苷的正性肌力作用无根本性影响，但可增加药物的极性。

近年对强心苷进行化学结构的改造，旨在增加安全范围，减少毒性反应，已取得一些进展。

【药理作用及机制】

1、对心脏的作用

(1)正性肌力作用(加强心肌收缩力)，特点：

①加快心肌收缩速度，缩短收缩期：→相对延长舒张期，回流量↑；(心电图表现：Q-T间期缩短)；

②降低已扩大心脏的耗氧量：

◆对CHF心脏→收缩力↑→耗氧量↑；

◆心排血量↑→心室内残余血量↓→心室容积↓→室壁张力↓→耗氧量↓；

◆心率↓→耗氧量↓

→ 总耗氧量↓。

(心电图表现：S-T段下降，呈鱼钩状，T波低平甚至倒置)

③增加心输出量（CHF心脏）：

对正常人：强心苷收缩血管→外周阻力↑→心输出量不变对CHF心脏：间接反射性抑制交感兴奋→外周阻力不增加→心输出量↑。（降低交感神经活性>直接缩血管）

强心机制

强心苷类药能选择性抑制心肌细胞膜上的Na+-K+-ATP酶，抑制Na+-K+交换，促使Na+-Ca2+交换，使外Ca2+内流增加，胞内Ca2+量增加，又通过“以钙释钙”,促进内钙释放增加，胞内游离Ca2+增多，从而加强心肌收缩力。

（2）负性频率作用多环节综合作用的结果

◆继发于正性肌力作用，由于心排血量增加，通过压力感

受器反射性兴奋迷走神经，使心率减慢。

◆直接兴奋迷走神经。

◆增敏窦弓感受器：抑制心衰时窦弓压力感受器中Na＋-K

＋-ATP酶活性，压力感受器内K＋减少，感受器敏感性提高。

◆增加窦房结对乙酰胆碱的反应性。

(心电图：Q-T间期延长)

（3）对心肌电生理特性的影响

①对自律性影响

◆降低窦房结的自律性，减慢窦性频率（加强迷走神经

活性，促进K外流，增加最大舒张电位（MDP））。

◆提高蒲氏纤维自律性（正性自律性）：通过直接抑制浦

氏纤维的Na+-K+-ATP酶，使胞内缺K+，减少最大舒张电位，导致自律性提高。是强心苷中毒引起心律失常的机制。

②对传导的影响减慢房室结传导性（负性传导）

◆增强迷走神经活性，减慢房室结细胞钙内流，减慢去极

速度。

◆可直接抑制Na+-K+-ATP酶，使胞内缺K+，减少最大舒张

电位，去极速度减慢。

◆可被阿托品取消.

③对有效不应期的影响

◆缩短心房肌不应期：兴奋迷走神经促K+外流，ERP缩短，

与治疗房扑有关。

◆缩短蒲氏纤维有效不应期抑制浦氏纤维的Na+-K+-ATP

酶，使胞内缺K+，减少最大舒张电位，ERP缩短。

（4）对心电图的影响

●S-T段下降，呈鱼钩状；T波低平甚至倒置——心肌代谢↓，

耗氧量↓；

●Q-T 间期缩短——反映浦氏纤维和心室肌的ERP和APD缩短；

●P-R 间期延长——反映房室传导减慢；

●P-P 间期延长——反映窦性频率减慢：负性频率作用；

●中毒量：会引起各种心律失常，心电图也会有相应变化。

2、对神经内分泌的影响

◆改善神经内分泌紊乱是治疗CHF的重要机制之一

◆直接抑制交感神经活性。

◆直接增强迷走神经的活性。

◆降低肾素、血管紧张素Ⅱ、醛固酮、NA水平。

3、对血管的影响

强心苷对人的动脉和静脉均有直接收缩作用，可被钙通道阻断药消除，但不受α阻断药影响

4、对肾脏有利尿作用：

⑴增加肾血流量；

⑵抑制肾小管Na+-K+-ATP酶，减少对Na+的再吸收，产

生较弱利尿作用。

5、对神经系统的作用

◆兴奋迷走神经中枢：与降低心率和减慢房室传导有关。

◆中毒量的强心苷可兴奋延脑催吐化学感受区D2受体而引

起呕吐，可被氯丙嗪对抗。

◆中毒量的强心苷可增强交感神经兴奋性导致快速心律失

常。

体内过程及制剂特点

根据药物的脂溶性高低排列顺序为洋地黄毒苷、地高辛、去乙酰毛花苷、毒毛花苷K。可表现如下特点：

⑴从口服制剂到注射剂应用；

⑵从在肝脏代谢到以原形肾脏排泄；

⑶从长效到短效；

⑷洋地黄毒苷生物利用度较高（90%~100%），有肠肝循环故作用持久；

⑸地高辛的代谢有赖于肠道细菌的存在，一些抗菌药物对细菌产生抑制作用，减少了地高辛的代谢，可提高地高辛的血药浓度。

【临床应用】

1、CHF：凡是收缩功能障碍者，都可用强心苷，但疗效差异

很大。

◆对房颤和心室率快者是最佳选择。

◆对高血压病、轻度心瓣膜病、轻度先天性心脏病所致者

疗效良好。

◆对甲状腺机能亢进、贫血等能量障碍所致CHF疗效差。

◆对严重心瓣膜病、心包纤维化者为禁忌症。

2、心律失常

◆阵发性室上性心动过速通过提高迷走神经活性而停止

阵发性室上性心动过速。对室性心动过速不宜使用，否则可因增高异位节律点而致室颤。

◆心房颤动（400-600次/分）：通过抑制房室结（迷走

神经）传导性，阻止心房过多冲动进入心室，减慢心室率，改善循环。

◆心房扑动（250-300次/分）：通过缩短心房肌不应期

，引起折返激动，将心房扑动转变为房颤，然后抑制房室结传导产生治疗作用。

【不良反应】

1、胃肠道反应：较常见如厌食、恶心、呕吐、腹泻等。应

注意与心衰时胃肠道不适的区别。

2、中枢神经系统症状：如头痛、疲乏、眩晕及黄、绿视症

等视觉障碍。

3、心脏毒性反应：是较严重的反应，可导致死亡。可见各

种类型的心律失常，以室性早搏为多见早见，致命的是心室纤维颤动。

（1）异位节律点自律性升高室性早搏、房性或室性心动过速

（2）抑制房室传导房室传导阻滞

（3）降低窦房结自律性心动过缓

【防治措施】

（1）避免诱发中毒的各种因素如低血钾、高血钙、低血镁、缺氧等

（2）及早识别早期中毒症状如室性早搏、心动过缓、色视觉障碍，应及时停药。

（3）及时治疗停药、补钾，严重者可用苯妥英钠、利多卡因治疗；对危及生命的极严重中毒者宜用地高辛抗体Fab片段作静脉注射抢救。每80mg能拮抗1mg地高辛。