抗血栓药物的研究进展

综述

抗血栓药物的研究进展

高亚玥1，2，王书杰3

（1.北京协和医学院，北京100730；2.中日友好医院血液科，北京100029；3.北京协和医院血液科，北京100730）

中图分类号：R364.15；R973.2文献标识码：A文章编号：1001-0025（2009）04-0250-04

doi：10.3969/j.issn.1001-0025.2009.04.020

血栓性疾病是一类严重危害人类健康和生命的疾病，可累及全身各个器官及系统，其发病率、致残率和死亡率都很高。近年来，随着人们对血栓形成机制的不断深入了解，开发出了许多新的抗血栓药物，对血栓病的防治起到了积极的作用。

1血栓性疾病相关概念

1.1定义

血栓性疾病包括血栓形成和血栓栓塞两种病理过程所引起的疾病，又称血栓栓塞性疾病。血栓形成是指在活体心脏或血管内由血液成分形成固体质块的过程，所形成的固体质块称为血栓，是在血液流动状态下形成的；血栓栓塞是指血栓由形成部位脱落，在随血流流动过程中部分或全部堵塞血管[1]。血栓可分为（1）白色血栓：发生于血流速度较快的部位，主要由血小板组成；（2）红色血栓：发生在血流极度缓慢或者停止之后，主要由纤维蛋白和红细胞组成；（3）混合血栓：常常是某部位血栓不断形成的结果。（4）透明血栓：主要由纤维蛋白构成，一般发生于微循环小血管内，又称微血栓[2]。还可分为：动脉血栓、静脉血栓和微血管血栓。

1.2发病机制

按照1856年Virchow血栓形成理论，血管因素、血液理化性质改变、血流的改变与血栓形成有关。动脉血栓栓塞的起始病因是动脉受损或粥样硬化，斑块破溃引起血小板粘附聚集进而启动凝血过程。在斑块未破溃之前不易形成血栓，一旦动脉血栓形成即可出现缺血和坏死。静脉血栓形成的主要因素是淤血和高凝，分为获得性易栓症和遗传性易栓症。血管壁大多无明显病变，由炎症因子如肿瘤坏死因子、白细胞介素6等刺激血小板、细胞和血管内皮细胞，释放微颗粒，与组织因子结合，并与凝血因子Ⅶ结合，从启动凝血过程。主要表现为水肿和远端的栓塞[3]。微血管血栓形成主要由细菌内毒素、促凝物质、血小板增多症等引起。

2抗血栓药物的研究进展2.1抗血小板药物

主要通过抑制血小板粘附、释放、聚集功能和血小板活化起到抗血栓效应[5]。

2.1.1抑制血栓素A2（thromboxane A2，TXA2）途径

阿司匹林。使血小板花生四烯酸代谢途径中的环氧化酶活性部位第529位丝氨酸乙酰化后失去活性，进而抑制血栓素A

2

生成、阻止血小板聚集和释放反应。建议在需要即刻获得抗栓疗效的临床情况下（如急性冠状动脉综合征或急性缺血性卒中）予150～300mg的负荷量，长期使用为100mg/d（75～150mg/d）[6]。

2.1.2二磷酸腺苷（adenosine diphosphate，ADP）受体拮抗剂

噻吩吡啶类，如氯吡格雷（波立维）与噻氯吡定（抵克利得）。可选择性、不可逆地与血小板膜表面ADP受体结合，阻断ADP对腺苷酸环化酶的抑制作用，从而促进环磷酸腺苷（cydic adenosine monophosphate，cAMP）依赖的舒血管物质刺激磷酸蛋白磷酸化，抑制ADP介导的GPⅡb/Ⅲa 受体活化和血小板聚集。对阿司匹林不能耐受或过敏者可选用氯吡格雷75mg/d；急性心梗患者予负荷量300mg，然后予75mg/d，对非介入治疗的患者至少应用1个月，而行PCI介入治疗的患者则需应用9～12个月[6]。

2.1.3提高cAMP浓度的药物

双嘧达莫（潘生丁）是磷酸二酯酶抑制剂，西洛他唑是选择性的磷酸二酯酶Ⅲ抑制剂。抑制磷酸二酯酶，升高cAMP浓度，抑制血小板聚集。西洛他唑对出血时间的影响最小，安全性最高，适用于噻氯匹定和氯吡格雷不能耐受的患者。

2.1.4血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa（GPⅡb/Ⅲa）受体拮抗剂

阻断纤维蛋白原配体与GPⅡb/Ⅲa受体的结合可抑制血小板聚集，抑制血栓形成。（1）阿昔单抗（abeiximab）：1994年获FDA批准，是人-鼠嵌合单克隆抗体[7]。用于急性冠脉综合征和行PCI治疗的患者，先予0.25mg/kg静推，然后0.125μg/kg/min持续静滴12h，最大剂量10μg/min。（2）埃替巴肽（eptifibatide）：1998年在美国上市，是人工合成的环状七肽，含GPⅡb／Ⅲa受体特异识别的Lys-Glu-Asn序列（类似纤维蛋白原）。主要经肾脏排泄，半衰期1～1.5h[8]。用法：先予180μg/kg静推，然后2μg/kg/min持续静滴

作者简介：高亚玥（1978-），女，住院医师。

收稿日期：2009-02-20修回日期：2009-03-03

图1抗血栓药物作用机制示意图[4]

72h；PCI手术可术前先予135μg/kg静推，然后0.5μg/kg静滴，直至术后20~24h。不良反应主要表现为出血，大多数局限在血管穿刺处。其他不良反应有低血压等[9]。（3）替罗非班（tirofiban）：为化学合成的非肽类药，可抑制ADP、活化凝血酶，引起组织因子释放启动凝血[10]，故可防止出血。半衰期约2h，65％通过肾排泄。用法：先予0.4μg/kg/min静滴30min，然后0.1μg/kg/min维持滴注48~108h；PCI手术可先予10μg/kg在3min内推注，然后0.15μg/kg/min持续滴注36h。

2.1.5新型抗血小板药物的研究

血小板与胶原之间的相互作用是血小板粘附、聚集和活化的始动因素，也是研制新型抗血小板药物的主要靶点。血小板表面与胶原结合的受体至少有3类：GPIb/IX/V （通过vWF间接作用）；GPIa/IIa（血小板粘附的主要受体）；GPVI（介导血小板活化）。针对胶原-vWF-GPIb轴、胶原-GPVI轴为靶点的抗血栓药物研制正在进行[5]。

2.2抗凝药物

2.2.1肝素和低分子量肝素

（1）普通肝素（unfractioned heparin，UFH）：与抗凝血酶Ⅲ结合使其暴露出精氨酸反应中心，与活化的凝血因子结合并使其灭活，主要灭活Ⅱa和Ⅹa因子。分子量3000~ 30000Da，平均13000~15000Da，当1次给予100、400或800U/kg时，半衰期分别为1h、2.5h和5h，需按体重给药。深部皮下注射：首次5000～10000U，之后每隔8h8000～10000U或每隔12h15000～20000U；30000～40000U/d。静脉给药：先予80U/kg/h静脉注射，然后15~20U/kg/h持续静滴，每隔4~6h监测并调整APTT为正常的1.5~3倍[3]。

（2）低分子量肝素（low molecular weight heparin，LMWH）：有较强的抗凝血因子Ⅹa作用，而抗凝血因子Ⅱa 较弱。分子量1000~10000Da，平均5000Da，半衰期6~8h，经肾脏排泄。由于各商品剂的制备不同，使各种商品的平均分子量、抗Ⅹa∶抗Ⅱa比值不同。用于血透患者可于透析开始时，从血管通道动脉端注入5000AⅩaU；预防术后深部静脉血栓形成，术前1~2h2500AⅩaU皮下注射，术后皮下注射2500AⅩaU/d，连续5d。一般治疗剂量为750~ 1025U/10kg，多为2500～5000U皮下注射，2次/d，预防用药1次/d。无需监测内源性凝血活酶时间（APTT）。研究证实，LMWH用于治疗深静脉血栓伴或不伴肺栓塞的效果与使用UFH无差别，在深静脉血栓复发、大出血、死亡率等方面与UFH亦无差别[11]。

2.2.2选择性凝血因子Ⅹa抑制剂

（1）达那肝素（danaparoid）：是硫酸乙酰肝素、硫酸皮肤素和硫酸软骨素三种葡萄糖胺聚糖组成的混合物。主要抑制凝血因子Ⅹa（抗Xa：抗Ⅱa=22：1）。半衰期24h，经肾脏排泄。用于预防或治疗肝素诱导的血小板减少症相关性血栓形成，预防血栓形成予750U皮下注射，2~3次/d；已有血栓形成则先予1500U（<60kg）、2250U（60~74kg）、3000U（75~90kg）、3750U（>90kg）静推，之后400U/h静滴4h、再以300U/h静滴4h、最后150~200U/h静滴，至少5d。监测血浆抗凝血因子Ⅹa浓度为0.5~0.8U/ml[12]。

（2）磺达肝素（fondaparinux）：是人工合成的戊糖抗凝剂，选择性抑制因子Xa（抗Xa：抗Ⅱa>100），半衰期17~ 20h，经肾脏排泄。用于预防术后深静脉血栓，每日皮下注射2.5mg[13]。

2.2.3直接凝血酶抑制剂

（1）重组水蛭素-来匹卢定（lepirudin）：从医用水蛭的唾液中提取出来、含65个氨基酸、分子量约7000Da、非可逆性的直接凝血酶抑制剂。半衰期60~90min，经肾脏排泄。无血栓形成的血小板减少症患者可予0.1mg/kg/h静滴；有血栓形成的血小板减少症患者先予0.4mg/kg静推，然后0.15mg/kg/h静滴。监测APTT为正常范围的1.5~2.5倍，血浆药物浓度0.6~1.4mg/ml。可产生抗水蛭素抗体，可

与药物结合形成复合物，分子量加大，从肾脏排泄困难，从而导致半衰期延长；也可引起过敏反应[14]。

（2）阿加曲班（argatroban）：以L－精氨酸为基础合成的小分子抗凝剂，可与凝血酶的催化部位可逆性结合。半衰期40~50min，经肝脏代谢[15]。HIT患者予2~10μg/kg/min 连续输注，直至血小板计数完全恢复正常；行PCI的患者先予350μg/kg静推，之后25μg/kg/min静滴[16]；急性缺血性脑卒中患者，初始2d，60mg/次，24h持续滴注；之后5d，10mg/次，静滴3h，2次/d；慢性动脉闭塞症：10mg/次，静滴2~3h，2次/d。监测APTT为正常范围的1.5~3.0倍[17]。

（3）比伐卢定（bivalirubin）：是水蛭素类似物，可与凝血酶可逆性短暂结合。半衰期短、约25min，20%原型经肾脏排泄、80%被蛋白酶代谢。用于PCI术中，可予0.15~ 0.20mg/kg/h静滴；不稳定心绞痛患者，可予0.2mg/kg/h静滴3~5d；急性心梗溶栓治疗的患者，先予0.5mg/kg/h静滴12h，然后0.1mg/kg/h静滴4~6d[18]。监测APTT为正常范围的1.5~2.5倍。与来匹卢定和阿加曲班比较，其免疫原性低、对国际标准化比值（INR）影响小，适用于同时有肝脏及肾脏疾病的患者[15]。

2.2.4维生素K抑制剂（Vitamin K antagonist，VKA）

VKA可在肝内竞争性抑制维生素K依赖性凝血因子（Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ）的生成，从而抑制体内的凝血过程，但对已合成的凝血因子没有作用。VKA在其他抗凝剂应用至少5d后开始给药，华法令5mg/d，或苯丙香豆素6mg/d，调整INR达到2~3，至少维持6个月[3，12]。

2.3溶栓药物

又称为纤维蛋白溶解药，可激活纤溶酶而起到溶栓作用。用于急性心肌梗死、急性缺血性脑血栓形成、急性肺血栓栓塞症。

2.3.1第一代药物

（1）链激酶（streptokinase，SK）：从β溶血性链球菌提取的蛋白激酶纯制品。不直接激活纤溶酶原，而是以1：1的分子比例与纤溶酶原形成复合物，再催化纤溶酶原转变为纤溶酶。用法：先予25~50万U静滴15~30min，然后10万U/h静滴8~24h，应用3~5d。有抗原性，易引起敏反应和全身纤溶亢进，现已少用或用前给予激素[19，20]。

（2）尿激酶（urokinase，UK）：从人尿或肾细胞组织培养液中提取的一种丝氨酸蛋白酶，能直接激活纤溶酶原。用法：2万U/kg（100~400万U）静滴，应用2h；或先予25~ 50万U，加入生理盐水或5%葡萄糖注射液20ml，静推10min，然后10万U/h持续静滴；或10~12万U连用3d，以后减半，疗程14d。无抗原性，但选择性差，可同时降解纤维蛋白原诱发全身纤溶状态[19，20]。

2.3.2第二代药物

以组织型纤溶酶原激活物（t-PA）为代表，还包括重组人组织型纤溶酶原激活物（rt-PA）、尿激酶原（pro-UK）、葡激酶（SAK）、阿尼普酶（APSAC）等。

（1）组织型纤溶酶原激活物21（t-PA）：是血管内皮细胞产生的重要的抗血栓物质之一，由517个氨基酸组成的单链丝氨酸蛋白酶，可选择性激活血栓中与纤维蛋白结合的纤溶酶原，使纤维蛋白降解，从而溶解血栓。目前采用基因工程制备获得，即重组人组织型纤溶酶原激活物。

（2）重组人组织型纤溶酶原激活物（阿替普酶）：通过基因重组技术生产的纤溶酶原激活物，消化局部纤维蛋白凝块。本品在肝脏中能迅速被消除，半衰期约5min，也可被血液中纤溶酶原激活剂抑制物-I（PAI-I）所灭活[19，20]。急性心肌梗死溶栓治疗，先予15mg静推，随后30min内静滴50mg，最后60min内静滴35mg，总量100mg；急性肺栓塞可予50~100mg2h内静滴[3]；缺血性脑卒中可予0.9mg/kg，最大剂量为90mg，将总剂量的10%在1min内推注，剩余的90%加入液体静滴，持续>1h[22]。不良反应主要是出血和神经毒作用。

（3）尿激酶原（pro-UK）：又称单链尿激酶型纤溶酶原激活剂，是尿激酶无活性前体，可由人肾细胞或中国田鼠卵细胞培养得到带糖基的天然pro-UK，或者用重组大肠杆菌生产不带糖基的pro-UK。在体内蛋白酶作用下由单链变成双链尿激酶。pro-UK本身在无凝血块时为钝化状态，在血块处可选择性激活与纤维蛋白结合的纤溶酶原变成纤溶酶，使血栓溶解。用法：总量50~60mg，先取20mg溶于10ml生理盐水，在3min内静推，其余30~40mg溶于90ml生理盐水中，30min内静滴完[23，24]。其出血并发症较UK低。

（4）葡激酶（SAK）25：是由金黄色葡萄球菌产生的多肽，作用机制与SK相似，对纤维蛋白特异性高，免疫原性较低，不引起变态反应，也无其他副作用。利用基因重组技术制备。现正在进行Ⅲ期临床实验。

（5）阿尼普酶（anistreplase）：又称乙酞化纤溶酶原一链激酶激活剂复合物（APSAC），为纤溶酶原和链激酶激活剂复合物的乙酰化物。其中纤溶酶原上的催化中心被茴香基乙酰化而使其灭活，因而不具水解蛋白作用，但存在于分子不同部位的纤维蛋白结合点仍保持完整性，当药物被应用后经过一段时间才发生脱酰化作用，自发恢复激活纤溶酶原的作用。用法为：予30U，4～5min内静滴。不良反应有出血、心律失常、低血压、过敏反应及中枢神经系统症状等[19，20]。

2.3.3第三代药物

应用蛋白质工程，为重组人组织型纤溶酶原激活物的突变体、嵌合体和双特异性制剂。

（1）瑞替普酶（reteplase）：1996年获FDA批准治疗急性心肌梗死，是t-PA的突变体，由德国宝曼灵公司利用基闪定点突变克隆技术，在大肠杆菌中表达获得。半衰期13~16min，无抗原性。用法：间隔30min10MU（1千万U）静推2次，不需要按体重调节剂量[26]。不良反应主要为出血倾向。

（2）替奈普酶（TNK-tPA，Tenecteplase）：2000年获FDA批准治疗急性心肌梗死，是t-PA3个位点的突变体，

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由德国勃林格英汉姆基因技术公司生产。半衰期为15~ 19min，抗α2-抗纤溶酶的活性提高。具有纤维蛋白特异性而无抗原性，给药方便简捷，可用于心肌梗死患者入院前治疗。用法为：单次静推30~50mg[27]。

（3）去氨普酶（DSPA-а1，BATPA）：DSPA-α1是从南美吸血蝙蝠唾液中分离的纤溶酶原激活物。本品是一种天然溶栓药，可利用重组技术在哺乳动物细胞中获得，溶栓能力与t-PA相同，但有更高的纤维蛋白结合的特异性，半衰期为2.8h，有抗原性。现已进入Ⅱ期临床试验[28]。

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