《新药研究概论》期末复习题

师学院《新药研究概论》期末复习题

一、名词解释（每一小题2分，共24分）

1.生物制品（biological product）是应用普通的或以基因工程、细胞工程、蛋白质工程、发酵工程等生物技术获得的微生物、细胞及各种动物和人源的组织和液体等生物材料制备，用于人类疾病预防、治疗和诊断的药品。

2.疫苗(Vaccine)一切通过注射或黏膜途径接种，可以诱导机体产生针对特定致病原的特异性抗体或细胞免疫，从而使机体获得保护或消灭该致病原的生物制品统称为疫苗，包括蛋白质、多糖、核酸活载体，感染因子等。

3.亚单位疫苗：是指将病原体经物理或化学方法处理，除去无效物质，提取其有效抗原部分制备的一类疫苗，经提取、纯化，通过化学合成，制成不同的亚单位疫苗。

4.血液制品(Blood Products)由健康人的血浆或特异免疫人血浆分离、提纯或由重组ＤＮＡ技术制成的血浆蛋白组分或血细胞组分制品,

5.基因疫苗（genetic vaccine）：包括DNA疫苗和RNA疫苗，是将编码某种抗原蛋白的基因置于真核表达元件的控制下，构成重组表达质粒DNA或RNA，将其直接注入动物体，通过宿主细胞的转录翻译系统合成抗原蛋白，从而诱导宿主产生抗原蛋白的免疫应答。

6．灭活疫苗：由完整的病毒或细菌经灭活剂灭活后制成，即要使病原体充分死亡，丧失感染性或毒性，又要保留其免疫原性。

7.多价疫苗（polyvalent vaccine）：利用同一种微生物（菌）毒株或同一种微生物中的多个血清型（菌）毒株的增殖培养物制备的疫苗

8.基因工程重组亚单位疫苗：利用DNA重组技术，将编码病原微生物保护性的基因导入原核或真核细胞，使其在受体细胞中高效表达，分泌保护性抗原肽链，提取肽链加入佐剂制成。该类疫苗安全性好，副反应小（有害的反应原少），稳定性好，便于保存和运输，但研发、生产成本高，免疫原性较差，需多次免疫才能得到有效保护。

9.多联疫苗（mixed vaccine）：利用不同的微生物增殖培养物，按免疫学原理和方法组合而成的疫苗。接种动物后能获得相应疾病的免疫保护，一针多防，可减少劳动力和动物应激。

10.单价疫苗（univalent vaccine）：利用同一种微生物（菌）毒株或同一种微生物中的单个血清型（菌）毒株的增殖培养物制备的疫苗。

11.同源疫苗：采用同种、同型或同源微生物制备，应用于同类动物免疫接种的疫苗。新药申请，是指未曾在中国境上市销售的药品的注册申请。

12.异源疫苗：采用不同种微生物的（菌）毒株制备的疫苗，接种动物后能使其获得对疫苗中未含有的病原体产生抵抗力，如犬在接种麻疹疫苗后，能产生对犬瘟热的抵抗力。或采用同一种中一种型微生物的（菌）毒株制备的疫苗，接种动物后能使其获得对异型病原体的抵抗力。

13.临床药效学：是研究药物对机体的作用、作用机制及作用的量的规律的科学，也着重探讨药物、机体以及环境等因素对药效的影响。7.药代动力学：应用动力学原理和数学模型，定量的描述药物的吸收、分布、代、排泄过程随时间变化的动态规律，研究体药物的存在位置、数量与时间之间的关系。

14.药时曲线：是根据血中药物浓度与时间关系制成的曲线。它反映血药浓度的变迁情况及维持时间，用以判断药物的疗效及毒性。

15.血药浓度：plasma concentration.指药物吸收后在血浆中的总浓度，包括与血浆蛋

白结合的或在血浆游离的药物，有时也课指广泛药物在全血中的浓度

16半衰期：某一药物浓度在体下降一半所需要的时间，它反映药物从体消除的快慢速度。

17.标准曲线：不同生物样品应制备各自的标准曲线，标准曲线至少由5个浓度组成，应覆盖整个生物样品的浓度围，不得外推，相关系数要求应大于0.95

19.血浆蛋白结合率：药物吸收入血后都可不同程度的与血浆蛋白结合，药物与血浆蛋白结合的程度称为血浆蛋白结合率，即血液中与蛋白结合的药物占总药物的百分数。20.生物利用度：bioavailability指静脉外途径给药后，药物被吸收进入血液循环的速度和程度，是药物代动力学研究中一个有重要实际应用价值的指标

21.油水分配系数：药物在油相和水相达到平衡时，药物在油相中的浓度和在水相中的浓度之比。

22.安全药理学：研究药物在治疗围或治疗围以上的剂量时，潜在的不期望出现的对生理功能的不良影响，即观察药物对中枢神经系统、心血管系统、呼吸系统的影响。23.药品：用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的的调节人的生理机能并规定有适应症和功能主治、用法、用量的物质，包括中药材、中药饮片、中成药、化学原料药及其制剂、抗生素、生化药品、放射性药品、血清、疫苗、血液制品和诊断药品等

24.标准操作规程(standard operation procedure, SOP) ，是为有效地实施和完成临床试验，针对每一个工作环节或操作制订的标准和详细的书面规程。

二、简单题（每一小题5分，共35分）

1.新药临床前药动学研究的目的与意义

目的：了解药物在体吸收、分布、转化和排泄等过程的动态变化过程

意义：是临床前药理研究的重要容之一

对药效学研究的作用

对毒理学研究的作用

在药剂学研究中的作用

对新药合成的指导意义

2.生物样品的分离和测定方法学考察指标包括哪些？

灵敏度、精密度、准确度、特异性、标准曲线、样品稳定性、方法学质控

3.毒株须具备的条件：

（1）持有特定的抗原性；

（2）有典型的形态和感染特定组织的特性，并能保持其生物学特性；

（3）易在特定组织量繁殖；

（4）不产生神经毒素或能引起机体损害的其它毒素；

（5）如制备活疫苗，繁殖过程中无恢复原致病性的现象；

（6）未被其它病毒污染。

4.病毒的繁殖的主要方法

（1）活体动物培养

（2）鸡胚培养

（3）组织培养

（4）细胞培养；

5.临床试验的研究者应具备哪些条件？

在合法的医疗机构中具有任职行医的资格。

具有试验方案中所要求的专业知识和经验。

对临床试验研究方法具有丰富经验或者能得到本单位有经验的研究者在学术上的指导。熟悉申办者所提供的与临床试验有关的资料与文献。

具有并有权支配进行该项试验所需要的人员和设备条件。

熟悉临床试验管理规，遵守国家有关法律、法规和道德规。

6.新药为什么要进行临床研究，其研究的容包括哪些？

新药的临床研究是新药开发后期进行的临床药理学评价，旨在认识新药临床应用的安全性和有效性。

新药的临床研究包括临床试验和生物等效性试验两种方式。

7.简述临床试验阳性对照药物选择原则

有效药对照又称阳性对照，意在评价受试新药与已知有效药物在疗效和耐受性方面相对关系

遵循原则

所选药品必须是国家药品监督管理部门正式批准生产上市的有效药品或药典收载的药品

所选药品应是本项临床试验适应症的常规治疗药物，且在作用机理、用药方式方面与受试药有一定可比性。

8，新药临床研究的基本要求有哪些？

在我国进行新药临床研究必须要遵循我国的相关法规，包括《中华人民国药品管理法》、《药品注册管理办法》、《药品临床试验管理规》等。

应有国家药品监督管理局的临床研究批件。

应在国家药品监督管理局批准的临床研究单位及临床研究批件有效期（三年）进行。

临床研究必须有明确的目的、充分的药学工作及药理毒理工作的基础。

临床研究方案由申办者与主要研究者共同讨论制定，方案中必须阐明试验设计方法、病例数、适应症、用法用量、对照药的合理性、疗程、疗效判断标准等，还应包括病例观察表及知情同意书样稿，并提请临床试验机构伦理委员会审查批准。

9.何谓双盲法？有何意义？

双盲：研究者、病人都不知道病人所用的药物是试验药还是对照药。

意义：最大限度地减少由于受试者或研究人员了解治疗分配后引起的在管理、治疗或对病人的评价以及解释结果时出现的偏倚。

10.对照性临床试验设计的原则包括哪些容？

受试对象的代表性（representation）

试验分组的随机性（randomization）

临床试验过程的重复性（repeatability）

临床试验设计的合理性（rationality）

11.造成药品上市前再评价局限性的原因是什么？

动物实验的影响

临床试验病例数较少

临床试验的时间较短

临床试验观察对象的病情较单一

临床试验观察对象年龄围较局限

临床试验观测的指标较狭窄

12.如何确定耐受性试验的初试剂量

选择同类药物临床治疗剂量的1/10作为初试剂量；

以最敏感动物最小有效量的1％～2％作为初试剂量；

采用改良Blackwell法，在两种动物LD50 1/600和两种动物长期毒性试验中出现毒性剂量的1/60这四个剂量中取最低剂量；

可以用大动物的最低毒性剂量的1/5～l/3作为初试剂量；

13.药品上市后监测和再评价的方法有哪些？

常规的监测方法

以医院为基地的ADR监测系统

医疗记录联结系统

药物利用调查

生命统计与疾病统计资料

14.生物利用度的目的意义？如何设计单剂量给药的人体生物利用度试验？

目的：指导药物制剂的生产；

指导医生合理用药；

寻求新药无效或中毒的原因；

为评价药物处方设计的合理性提供依据

意义：

有利于评价仿制新药的生物等效或者不等效，既比较由不同厂家生产而含有相同活性主药的药物制剂，亦包括不同剂型或者相同剂型不同批号的比较；

有利于观察食物对药物吸收的影响；

有利于观察一种药物对另一种药物吸收的影响；

有利于观察年龄及疾病对药物吸收的影响；

有利于评价药物的“首过效应”；

有利于观察药物相互作用。

15．试述工艺研究中的常见问题

工艺模式化

盲目纯化

有机溶剂的大量使用

忽视生产实际

成型工艺简单化

中试生产没有起到“桥接”作用，与实际脱节

针对有效性、安全性的基础研究不够

16．试述中试要实现的目标

通过中试制订产品的生产工艺规程

（含每个单元反应与单元操作的岗位操作法及过程控制细则、产品的流程图、物料衡算及产品的原材料单耗）。

证明各个化学单元反应的工艺条件及操作过程，在使用规定原辅料的条件下在模型的生产设备上能生产出预定质量标准要求的产品，且具有良好的重现性和可靠性；

产品的原材料单耗等技术经济指标能为市场所接受

三废处理的方案及措施能为环保部门所接受；

安全、防火、防爆等措施能为公安、消防部门所接受；

提供的劳动安全防护措施能为卫生职业病防治部门所接受。

三、论述题（每一小题7分，共21分）

1.药物临床前研究容包括哪些？

1、文献研究：药品名称和命名依据,立题目的与依据

2、药学研究：1原料药工艺研究、2制剂处方及工艺研究、3确证化学结构或组份的试验、4药品质量试验、5药品标准起草及说明、6样品检验、7辅料、8稳定性试验 9包装材料和容器有关试验等

3、药理毒理研究

1）主要药效学研究；

2）一般药理研究：观察主要药效以外的其它作用；

3）毒理学研究:（1）全身性用药的毒性试验（急性、长期）（2）局部用药的毒性试验（3）特殊毒理研究（致突变、生殖毒性、致癌）（4）药物依赖性试验

4）药代动力学研究

2.试述新药开发的基本过程

第一步选题与论证

第二步立题

第三步设计方案

第四步临床前研究（安全性有效性评价、工艺、质量）

第五步临床试验的申报与审批（临床：接触病人，诊治疾病。）

第六步临床试验

第七步生产的申报与审批

第八步转让或保护

第九步投产与销售

3．新药临床试验分为几期？各期的研究容是什么？

I期临床试验：初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学，为制定给药方案提供依据。

II期临床试验：治疗作用初步评价阶段。其目的是初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，也包括为III期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。此阶段的研究设计可以根据具体的研究目的，采用多种形式，包括随机盲法对照临床试验。

III期临床试验：治疗作用确证阶段。其目的是进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请获得批准提供充分的依据。试验一般应为具有足够样本量的随机盲法对照试验。

IV期临床试验：新药上市后由申请人自主进行的应用研究阶段。其目的是考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应；评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系；改进给药剂量等。

4.对化学原料药的中试放大提出了八项主要任务

（1）考核实验室提供的工艺路线在工艺设备、条件、原材料等方面在中试放大时是否有特殊的要求，是否适合工业化生产；（2）确定所用起始原料、试剂或有机溶媒的规格或标准；（3）验证小试工艺是否成熟合理，主要经济指标是否接近生产要求；（4）进一步考核和完善工艺条件，对每一步反应和单元操作均应取得基本稳定的数据；（5）根据中试研究资料制订或修订中间体和成品的质量标准、分析方法；（6）根据原材料、动力消耗和工时等进行初步的技术经济指标核算；（7）提出“三废”的处理方案；（8）提出整个合成路线的工艺流程，各个单元操作的工艺规程。一般来说，中试所采用的原料、试剂的规格应与工业化生产时一致。

5.申请药物临床试验机构资格认定的医疗机构应具备哪些条件？

申请资格认定的医疗机构应具备以下条件：

（1）已取得医疗机构执业许可；

（2）申请资格认定的专业应与医疗机构执业许可诊疗科目一致;

（3）具有与药物临床试验相适应的设备设施；

（4）具有与承担药物临床试验相适应的诊疗技术能力；

（5）具有与承担药物临床试验相适应的床位数和受试者人数；

（6）具有承担药物临床试验的组织管理机构和人员；

（7）具有能够承担药物临床试验的研究人员并经过药物临床试验技术与法规培训；

（8）具有药物临床试验管理制度和标准操作规程；

（9）具有防和处理药物临床试验中突发事件的管理机制和措施。

申请资格认定的医疗机构应根据所具备的药物临床试验的技术要求及设施条件和专业特长，申请相应的药物临床试验专业资格认定。

6.临床试验用药品如果管理？

试验用药品不得在市场上经销。

试验用药品的使用记录应包括数量、装运、递送、接受、分配、应用后剩余药品的回收与销毁等方面的信息。

临床试验用药品的使用由研究者负责，研究者必须保证所有试验用药品仅用于该临试验的受试者，其剂量与用法应遵照试验方案，剩余的药品退回申办者，上述过程需由专人负责并记录在案。研究者不得把试验用药品转交任何非临床试验参加者。

申办者负责对临床试验用的所有药品作适当的包装与标签，并标明为临床试验专用。在双盲临床试验中，研究中的试验用药品与对照药品或安慰剂在外形、气味、包装、标签和其他特征上均应一致。

监查员负责对试验用药品的供给、使用、储藏及剩余药品的处理过程进行检查。

四、综述题（每题10分，共20分）（不讲）

1.试以流程图的形式画出新药临床研究申报与审评的流程图并标明时限。

2.试以流程图的形式画出新药生产申报与审评的流程图和时限并标明时限。