内皮素与慢性肾衰竭的中西医研究
?讲座与综述?
内皮素与慢性肾衰竭的中西医研究
沈维增① 李俊彪①
① 中山大学附属第一医院中医科 (广州 510080)
内皮素(endothelin ,ET )是一类由21个氨基酸组成,作用强大的缩血管多肽[1]。近年来,ET 在肾脏疾病的病理生理过程中的作用越来越受到人们的重视,本文就其与慢性肾衰竭(CRF )的中西医研究作一概述。 1 ET 及其受体在肾脏的分布
现已知ET 有ET -1、ET -2、ET -3、ET -4四种异构体。生物学效应ET -1最强,是迄今发现的最强的血管收缩剂。早期研究证实,血管内皮细胞是ET 合成的主要部位,血管平滑肌细胞为其靶组织。随着研究的深入,发现某些非内皮细胞亦能合成ET 。除肾血管内皮细胞及平滑肌细胞外,肾脏的大部分细胞如肾小球内皮细胞(EC )、上皮细胞(GEC )、系膜细胞(MC )和肾小管上皮细胞均能合成ET 。
ET 受体分为ET A 、ET B 、ET C 三种类型。Terada 等
[2]
应用
RT -PCR 将ET A 定位于肾小球、直血管袢及弓形动脉,而ET B 则广泛存在于肾小球和内髓集合管的起始段及终末
段。肾小球ET 受体的分布与ET 合成部位的一致性,支持
ET 作用的自分泌及旁分泌方式。
2 ET 对肾脏的病理生理作用
ET 在正常情况及病理生理状态下均可产生,在人体血
浆及尿中均能检测到,对肾脏生理功能和慢性肾脏疾病的发展均有重要作用。
2.1 ET 对血流动力学的影响 ET 对血管有强大的
收缩作用,而肾血管对ET 的反应尤为敏感。ET 对肾小球
出球动脉的收缩作用强于入球动脉,从而使肾小球毛细血管内压升高还可收缩肾小球系膜细胞使肾小球滤过面积和超滤系数(K f )减少。并可剂量依赖性地减少肾血流量
(RPF ),降低肾小球滤过率
[3]
。2.2 ET 对MC 功能的调节 ET -1以自分泌和旁分
泌的形式结合于MC 上不同的受体,激活各种信号传递系
统,引起各种短期或长期效应:包括直接引起MC 收缩和分泌前列腺素类物质,刺激MC 的增殖,增加细胞外基质蛋白基因的表达。
2.3 ET 对肾小管功能的作用 动物实验表明ET -1
可改变肾小球基底膜通透性,增加肾近曲小管上皮细胞顶侧的Na +/H +交换及基底侧的Na +/HCO 3-转运,在内髓集合管强烈抑制精氨酸加压素的cAMP 积聚和Na +-K +-A TP 酶活性。
2.4 其他 ET -1还有促进血管平滑肌及肾髓质间
质细胞增殖及间质纤维化,直接或间接刺激醛固酮分泌,影响肾素活性及促炎症作用。 3 ET 与CRF 的西医研究
3.1 CRF 时的ET 水平及意义 5/6肾切除大鼠术后8周尿蛋白量进行性增高,Ccr 降低伴肾皮质ET -1mRNA
及ET A 受体mRNA 表达增加[4]。Brochu 等[5]提出肾衰竭大鼠血浆ET -1浓度及尿ET -1排泄增高与血管和肾组织产生ET -1增多有关。
许多临床研究证实CRF 患者血浆ET -1水平明显高于正常,且随着肾功能减退而进行性升高,与Scr 、BUN 、平均动脉压呈显著正相关[6～8]。Ohta 等[9]认为尿中ET 是肾小管损伤的标志之一。余学清等[10]发现CRF 患者尿中ET 含量明显升高,表明CRF 时肾脏ET 合成和分泌增多,同时
还发现尿中ET 与尿NA G 、β2-M G 、L YS 有明显相关关系,因而认为尿中ET 的增多可能与肾小管的损伤有一定的关系。
CRF 患者血、尿及肾组织ET 水平升高,可能的原因
有:炎症和各种细胞因子,缺血缺氧,高钠、高糖、高脂血症,酸性代谢产物刺激,血流动力学改变以及机械性损伤致ET
合成分泌增加而清除减少。升高的ET 进一步改变肾脏血流动力学,使MC 增殖,加速肾间质纤维化和肾小球硬化,恶化肾功能。因此,许多学者提出ET 水平的高低可以作为反映肾衰竭病情严重性的一个指标。
3.2 抗ET 的西医治疗 ET 参与了包括CRF 在内的
多种肾脏疾病的发生和发展过程,抗ET 治疗有重要价值。①ET 受体拮抗剂:非选择性受体阻滞剂bosentan 等制剂已用于临床研究[11]。②血管紧张素Ⅱ(Ang Ⅱ)受体拮抗剂
Losartan 可使糖尿病肾病患者血ET 值明显降低,可能是通
过阻断Ang Ⅱ刺激ET 产生而发挥其保护肾功能的作用[12]。③前列腺素E 1除直接作用于血管平滑肌外,还能降低肾动脉阻力指数,从而增加肾动脉的灌注,改善肾脏的缺血状态,使CRF 患者血ET 水平降低,有利于保护残余肾功能,防止肾功能进一步恶化[13]。④内皮细胞功能不良在早期急慢性肾脏病的发展中起重要作用。Ca 2+拮抗剂、
ACE -I 、HM G -COA 还原酶抑制剂均有益于纠正这种功
能不全,现在正在发展专一的此类抑制剂[14]。 4 ET 与CRF 的中医研究
4.1 实验研究 孙万森等[15]研究显示绞股蓝总皂甙(GP )能降低CRF 大鼠血ET 含量,改善肾功能和保护肾
脏。并指出GP 拮抗ET 的作用可能是通过降血脂、清除氧
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自由基等多种药理作用而实现的。吴衡生等[16]发现穿心莲成分API 0134可降低系膜增殖性肾炎家兔的血浆ET 和升高其血清NO ,使其肾脏病理损害减轻。李锋等[17]发现具有益气活血作用的肾康注射液对肾小球系膜细胞(GMC )自分泌ET -1具有抑制作用,对GMC 产生NO 则有促进作用,这种调节作用是其阻抑肾小球硬化、防治CRF 的重要机制之一。并提出依据中医阴阳学说可认为ET 为阳,主收缩;NO 为阴,主舒张。NO/ET 平衡是中医“阴平阳秘”的表
现。倪斌等[18]
研究显示中药复方保肾片能降低CRF 大鼠血浆ET -1水平,从而达到保护肾脏,延缓肾衰竭进展的目的。徐曼等[19]研究发现丹参的水提物丹参多酚酸盐改善CRF 大鼠的肾功能与其减少CRF 大鼠ET 的释放密切相关。马建伟等[20]研究证实滋肾活血解毒方(由山茱萸、生地、山药、黄芪、蝉蜕、川芎、蒲公英、牡丹皮、泽泻、茯苓、当归、莪术、红花、萆 组成)能下调CRF 大鼠残肾组织中ET -1mRNA 的表达,这种下调作用可能是其改善CRF 大鼠肾功能的机制之一。李均等[21]发现肾衰Ⅰ号汤(由黄芪、大黄、太子参等8味中药组成)可显著降低CRF 大鼠血浆ET 水平,并分析其治疗CRF 的机理可能是通过大黄、丹参、桃仁、红花等活血化瘀,解毒利湿改善肾小球毛细血管内高压,拮抗血浆ET 。
4.2 ET 与CRF 的辨证分型 晏子友等[22]研究发现CRF 中医各证型患者血浆ET 含量均明显高于正常人,由
低到高顺序为:脾肾气虚<肝肾阴虚<气阴两虚<脾肾阳虚。并认为ET 引起肾血管强烈收缩,因此是肾脏瘀血形成的重要标志之一。临床观察到脾肾气虚及肝肾阴虚患者多见于代偿期,气阴两虚及脾肾阳虚患者多见于尿毒症期,这说明中医不同证候患者血浆ET 水平与肾功能不同期瘀血程度有关。气虚运血无力致瘀,阳虚除运血无力外,还有寒凝血滞致瘀的一面,故脾肾阳虚致瘀力强,血浆ET 亦较高。这说明了血浆ET 在一定程度上可提示CRF 患者中医证候的动态变化,可作为观察病情进展,判断预后转归的参考。刘占民等[23]研究观察到CRF 中医各证型患者血ET 较正常人明显升高,其中气阴两虚型明显低于阴阳两虚型,而阴阳两虚型多为CRF 的Ⅳ期,CRF 晚期因肺脾肾三脏受损,气病久及阳,阳损及阴,致阴阳两虚,因而阴阳两虚型又是CRF 诸型中肾损害最严重的,这就提示ET 对CRF 的病理变化不仅有宏观“病”的效应,而且有微观“证”的反映。
4.3 临床研究 许多研究表明,不少具有活血化瘀作用的中草药、中成药能降低CRF 患者的ET 水平,从而改善肾功能,延缓肾衰竭的进展。庞伟等[24]用保肾康片(主要含中药川芎嗪)治疗45例CRF 患者后,ET 、BUN 、Scr 较治
疗前明显降低。任东升等[25]
发现注射用川芎素(主要成分是阿魏酸钠)可降低CRF 患者的血ET ,改善肾功能。中药研究发现,ET 与蛇毒某些结构相似,一些抗蛇毒的药物也有一定抗ET 作用,其均有共同的结构-苯烯基,而川芎素也有类似结构,因而推测其具有拮抗ET 作用。夏成方等[26]研究发现绞股蓝能降低CRF 患者血ET 水平,延缓肾衰竭进展,认为其有拮抗ET 作用。而刘占民等[23]用健肾冲剂(由前述滋肾活血解毒方制成)治疗不同证型CRF 患者,发现其对脾肾气虚、气阴两虚、肝肾阴虚3型效果较好,
治疗后血ET 、Scr 水平均明显下降,而对阴阳两虚型则治疗
后ET 、Scr 无变化,疗效较差。方敬爱等[27]用益肾胶囊(主要由黄芪、当归、芡实、白术、红景天等组成)治疗67例CRF 患者,血ET 、BUN 、Scr 较治疗前明显下降。而周钦等[28]发现大剂量黄芪注射液可有效地降低CRF 患者血浆及尿液ET -1水平,有益于延缓肾衰的进展。并提出黄芪可能通过抗氧化、调节细胞因子、免疫调节、改善血流变和微循环、钙拮抗等作用减少ET -1的产生,而黄芪对ET -1的调节作用则可能就是其治疗CRF 的机制之一。 5 结语
肾脏不仅是ET 的靶器官,亦是ET 合成和代谢的场所。ET 作为重要的血管活性因子之一在慢性肾脏病的发生、发展中起着重要的作用。CRF 时体内ET 水平的变化是近年来颇受重视的临床课题之一。中医药治疗CRF 疗效确切又很有特色,但其作用机制并不十分明确。我们相信,开展ET 与CRF 的中医药研究不仅前景广阔。而且对进一步揭示中医药治疗CRF 的机理具有重要意义。
参 考 文 献
1.Y anagisawa M ,K imura S ,Tomobe Y ,et al.A novel potent vasoconstrictor peptide produced by vascular endothelinal cells.Nature ,1998,332:411.
2.Terada Y ,Tomita K ,Nonoguchi H.Different Localization of Two Types of Endothelin Receptor mRNA in Microdissected Rat Nephron Segments Using Reverse Transcription and Polymerase Chain Reaction Assay.J Clin Invest ,1992,90:107-112.
3.Perico N ,Remuzzi G.Role of endothin in glomerular injury.K idney Int ,1993,43(Suppl 39):576.
4.Shimizu T ,Hata S ,K aroda T ,et al.Different roles of two types of receptors in partial ablation -induced chronic renal
failure in rats.Ear J Pharmacol ,1999,381(1):39-49.5.Brochu E ,Lacasse S ,Moreau C ,et al.Endothelin ET (A )receptor blockade prevents the progression of renal failure and hypertension in uraemic rats.Nephrol Dial Transplant ,1999,14(8):1881-1888.
6.阳晓,黄志平,张盛光,等.慢性肾功能衰竭患者不同阶段
循环血一氧化氮、内皮素-1含量变化及其临床意义.中
国危重病急救医学,1999,11(4):237-238.
7.金小红,王小京,刘翠灵,等.慢性肾功能不全患者血中内皮素和一氧化氮检测的临床意义.肾脏病与透析肾移植杂志,1996,5(5):35-37.
8.张晓峰,王晓春,朱起之,等.慢性肾功能衰竭血浆内皮素含量的变化.中华肾脏病杂志,1996,12(1):46.9.Ohta K ,Hirada Y ,Schichri M ,et al.Urinary excresion of endothelin -1in normal subjects and patients with renal disease.K idney Int ,1991,39:307.
10.余学清,李惠群,叶任高,等.慢性肾脏疾病患者尿中内皮素变化及其临床意义.中华肾脏病杂志,1995,11(2):
91-93.
?
45? 中国中西医结合肾病杂志2003年1月第4卷第1期
11.Benign A ,Remuzzi G ,Endothelin https://www.360docs.net/doc/0418058591.html,ncet ,
1999,353(9147):133-138.
12.陈航,张海松,李英.Losartan 对糖尿病患者血内皮素、一
氧化氮及肾脏功能影响的探讨.河北职工医学院学报,2000,17(2):12-15.
13.孙脊峰,焦凯,赵柏山,等.前列腺素E 1对慢性肾功能衰竭患者血流和血浆内皮素及降钙素基因相关肽的影响.中华肾脏病杂志,2001,17(2):132-133.
14.Rabelink TJ ,K oomans HA.Endothelial Function and the
K idney.Drugs ,1997,53(suppl 11):11-19.
15.孙万森,乔成林,程伟,等.绞股蓝总甙对慢性肾功能不全大鼠血浆内皮素含量和肾功能的影响.中国危重病急救医学,1998,10(5):268-269.
16.吴衡生,王宏伟,刘铜林,等.穿心莲成分API 0134对系膜增殖性肾炎家兔一氧化氮、内皮素的影响.同济医科大学学报,2000,29(2):154-156.
17.李锋,张晓明,张允,等.肾康注射液对肾小球系膜细胞自分泌ET -1、NO 水平的影响.安徽中医学院学报,2000,19(2):42-44.
18.倪斌,仲昱,王钢.保肾片对慢性肾功能衰竭大鼠血浆
ET -1、TX B 2及6-K eto -PGF 1α的影响.南京中医药大学学报(自然科学报),2001,17(2):93-95.
19.徐曼,王逸平,孙伟炕,等.丹参多酚酸盐对大鼠慢性肾衰竭时肾功能及内源性内皮素释放的影响.中国药理学与毒理学杂志,2001,15(1):39-42.
20.马建伟,蔡庆,刘占民,等.滋肾活血解毒方对慢性肾衰竭大鼠内皮素基因表达的影响.安徽中医学院学报,
2001,20(1):40-42.
21.李均,管竟环,余秉治.肾衰Ⅰ号汤对腺嘌呤所致慢性肾
功能衰竭大鼠血浆内皮素的影响.贵州医药,2001,25(2):188-190.
22.晏子友,皮持衡,徐友妹,等.内皮素含量在慢性肾衰竭
中中医证候的变化.江西中医学院学报,1996,8(2):4-5.
23.刘占民,马建伟,陈宝,等.健肾冲剂对不同证型慢性肾功能衰竭患者血浆内皮素、心钠素的影响.中医杂志,1998,39(8):473-475.
24.庞伟,林秀梅.保肾康对慢性肾衰竭患者血浆内皮素和D 二聚体的影响及疗效观察.广东医学院学报,1996,14(1):22-23.
25.任东升,陶亚非,冯文化.川芎素对慢性肾衰竭病人内皮
素水平及肾功能的影响.中国中西医结合肾病杂志,2001,2(4):234-235.
26.夏成云,刘晓惠,邓隆银,等.绞股蓝对慢性肾功能不全血中内皮素、血脂及肾功能的影响.中国现代医学杂志,2000,10(10):15-18.
27.方敬爱,高才,李聪革,等.检测慢性肾功能不全病人血清内皮素的临床意义及益肾胶囊对其影响.中国实验临床免疫学杂志,1998,10(6):362-364.
28.周钦,曹文富,李荣亨.大剂量黄芪注射液对慢性肾功能不全患者血浆、尿液内皮素的影响.中国中药杂志,2001,26(3):200-202.
(收稿:2002-06-22)
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第七次全国中西医结合虚证与老年病学术会议征文通知
为促进我国老年医学的发展,总结老年医学及内科领域学科的新技术、新方法、新成果,弘扬我国传统医学。根据中国中西医结合学会2003年学术活动计划安排,拟于2003年8月中旬在甘肃省敦煌市召开第七次全国中西医结合虚证与老年病学术会议,现将征文事宜通知如下:
1 征文内容(1)虚证、老年病及内科的中医、西医、中西医结合基础研究、临床报道、药物研究、实验研究;(2)虚证、老年病及内科的疑难病例研究和报告;(3)虚证、老年病及内科的名老中医经验整理;(4)虚证、老年病及内科的古今文献研究;(5)虚证、老年病及内科的临床护理经验总结。2 征文要求
(1)来稿必须实事求是,有科学性。论文请加盖单位公章。
(2)全文一般在5000字以内,摘要800字以内。论文与摘要的撰写、录入、打印格式均按《中国中西医结合杂志》“临床论著”或“实验研究”论文的形式,但“摘要”不要在全文中。“摘要”应以目的、方法、结果、结论顺序表达,包括标题、署名、单位、邮政编码,单独打印一页。请寄全文、摘要各一份和录入的3.5寸磁盘(用word 录入)一张。请自留底稿,恕不退稿。
(3)截稿日期:2003年5月30日(以邮戳为准)。
(4)论文请寄:甘肃省兰州市七里河区安西路358号,甘肃省中医院老年病科刘国安、李妍怡,邮政编码:730050,联系电话:0931-*******-2073、3325280。
(5)根据有关规定,本次会议将授予国家继续教育学分。会议论文将汇集成册,论文作者给予论文证书。
中国中西医结合学会
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