沿皮浅刺内关公孙穴对脑梗塞大鼠Bcl_2Bax的影响_范郁山

沿皮浅刺内关公孙穴对脑梗塞大鼠Bcl-2Bax 的影响

范郁山1

,赵彩娇1

,黄 尉2

,庞 勇2

,范黄沙1

,吴新贵3

,王进声

4

(11广西中医学院针灸经络研究所,广西南宁530000;21广西中医学院第一附属医院针灸科,广西南宁530000;

31广西医科大学第一附属医院,广西南宁530000;41广西中医学院病理教研室,广西南宁530000)摘 要:目的:研究浅刺针法对脑缺血大鼠细胞凋亡调控基因Bc l-2(B cell l ymphoma /l euke m ia-2)、Bax (Bc l-2

A ssoc i a ted X pro te i n)的影响。方法:将240只W istar 大鼠随机分造模组和空白组,采用血栓栓塞法建立脑梗塞大鼠模型,后将造模成功的180只大鼠随机将为浅刺针法组(?组)、常规针刺组(ò组)、模型对照组(ó组),空白组为正常对照组(?组)。通过神经体征评分、脑组织Bc l-2和Bax 蛋白的表达等几个指标,观察经过治疗后的?、ò组大鼠和相应时间未经治疗的III 、I V 组大鼠的大脑细胞凋亡情况。结果:3个时间点的浅刺针法组大鼠脑组织Bax 蛋白表达明显低于模型组和常规组针刺组,而Bcl-2则明显高于模型组和常规组针刺组(P <0101),说明浅刺针法可有效改善脑梗塞大鼠的神经缺损体征。结论:浅刺内关、公孙穴位通过下调Bax 蛋白表达和上调Bc l-2蛋白的表达,抑制细胞凋亡,发挥神经保护作用。并在分子水平证实经络在体表有其物质基础,浅刺可取得有效的刺激作用,使浅部组织的经络特异性能充分显示出来。

关键词:浅刺针法;脑梗塞;B cl-2;Bax ;大鼠

中图分类号:R 245 文献标识码:A 文章编号:1000-1719(2010)07-1390-04

The Shallo w Thorn N eed le Therapy Ische m ia Ha lf Blank i ng Bar to the C erebral I nfarctio n Rat Brain O rgan ization Bax ,t he Bc l -2Prot e i n Expression I n fl uen ce FAN Yu -shan 1,Z H AO Cai -jiao 1,H UAN G W ei 2,PAN G Yong 2,FAN H uang-sha 1,W U X i n-gui 3,WANG J in -shen 4

(1.F acult y Of A cup unct ure&M ox ibus tion T o Guangx i Universit y of TC M ,N anning 530000,Guangx i ,China ;

2.T he F irstH o s p ital Affiliate d T o c Guangx i University of TC M ,N anning 530000,Guangx i ,Ch i na ;

3.The F i r s A ff ilated H osp ital T o Guangx iM ed ical Un i vers it y ,N anning 530000,Guangx i ,China;

4.F acult y Of P reclinicalM ed icine T o Guangx i Universit y of TC M ,N anning 530000,Guangx i ,Chi na)

Abstrac t :O bjective :T o study sha ll ow Spike A ct o f ra t bra i n afte r cerebra l i n farc tion is che m i c penumbra o f Bc l-2,Bax

e ffect .M ethods :120W i star rats were random l y d i v i ded i n t o sha ll ow Spi ke A ct (?),conventiona l acupunc t ure g roup (ò),the m ode l g roup (ó),and nor m a l con tro l g roup (?).Thro m boembolis m three groups usi ng the rat m odel o

f the estab lish m ent of ce rebra l i nfarcti on .?

g roup w ithout any treat m ent ,but at the same ti m e bund l ed fi x ed .Then eac

h g roup w ere random l y d

i v ided into three days a fter 2,7,14po i nt i n ti m e ,each of the five ti m e po i nts i n rats .N eura l signs from the score ,us i ng i m m unoh isto -che m i ca lm ethods o f bra i n tissue F as ,Bc l-2prote i n expressi on changes observed after 2,7,14days a fter treat m ent ?,òrats and t he correspond i ng ti m e untreated III ,I V rat brain ce ll apoptosis .R esults :T hree ti m e points sha llo w Sp i ke A ct rat bra i n ische -m i c penu mbra fas prote i n expression was si gn ifi can tly l ow er t han the model group and the conventiona l g roup acupuncture g roup ,and bcl-2w as s i gnificantly h i gher than t hat m ode l and t he conventiona l group needle t horn group (P <0.01),i ndicati ng t hat sha llow Sp i ke m ethod can be e ffectively i m prov ed cerebral i nfarcti on in rats nerve defect s i gns .C oncl us i on :Bax ,B cl-2in rat bra i n i sche m i c cerebra l infarcti on ce ll apoptosis plays an i m portant ro le ,thorn sha llo w ditch ,wh i ch custom s very ne i guan ,gongsun po i nt reducti on through i ncreased and expressi on of Bax prote i n B cl-2pro te i n expression ,i nh i b ition o f apoptosis ,a neuroprotec -ti ve e ffect .And M eri d ian con fir m ed at t he m o lecu l ar leve l i n the body has its m ate rial founda ti on ,shall ow tho rns can be an eff ec -ti ve sti m u l us to shall ow M er i dian spec ifi c organ izati ons can full y d i sp layed .

K ey word s :Sha llo w t horn need l e T herapy ;C erebra l i nfarction ;Bax;Bcl-2;R ats 收稿日期:2009-12-27

基金项目:国家自然科学基金项目资助(3076031918)

作者简介:范郁山(1967-),男,广西合浦人,教授,硕士生导师,研究方

向:浅刺针法。

中风是目前人类疾病的三大死亡原因之一,而

80%以上的中风系由脑缺血所造成,其存活率显著高于其它类型中风[1]

。脑梗塞又称缺血性脑卒中、缺血性中风,是由于脑部血液供应障碍,缺血、缺氧引起的局限性脑组织坏死或脑软化[2]

。国内外对脑梗塞的治疗及作用机制研究取得了一定的进展,但对此病治疗

上的时间窗、用药量(含体重关系)、疗程以及是否沿用其他抗凝维持治疗等问题尚无统一的认识,难以做出长期疗效的判断,有待于进一步深入研究。本课题组成员在总结前人及多年研究的基础上,认为经络在肌体浅层有其物质基础[3],浅刺亦能有效地刺激经络和穴位,同时应重视经络学说中的皮部、络脉理论的应用研究,以提高针灸治疗效果。在这一理论指导下,本研究拟运用免疫组织化学方法,从浅刺针法对大脑中动脉栓塞(M C AO )模型大鼠脑组织细胞凋亡情况的影响,神经细胞凋亡调控基因Bcl-2、B ax 蛋白变化为观察指标,探讨浅刺针法治疗中风的可能作用机制。

1材料与方法

111实验动物分组及一般情况选用广西药品检验所实验动物中心提供的健康成年W istar大鼠240只,清洁级(CL),体重(250?30)g,雄性,随机分为造模组(180只)、正常组(60只)。待造模结束后,将余下120只造模组大鼠(造模过程中死亡大鼠60只)按体重根据随机数字表随机分为浅刺组(?)、常规针刺组(ò)、模型对照组(ó),每组40只。?组为正常对照组。

随机分为浅刺组(n=40),常规针刺组(n=40),模型对照组(n=40),正常对照组(n=60)。

为了更好地观察针刺疗效和介入治疗时间的关系,各组分为2、7、14三个时间点,分别代表?组和ò组术后连续治疗、ó组术后同一时间绑定、?组同一时间绑定,连续2天、7天、14天。

112动物模型的制作采用改良血栓法制备大鼠大脑中动脉栓塞(MCAO)模型[4]。方法:另取1-2只大鼠断头取血,放入玻璃皿中,自然风干。将干血块用捣碎、研磨,使其成为粉末状。加入适量019%氯化钠注射液,研磨成悬凝液,使其能通过6号头皮针为宜。将大鼠仰卧固定,用20%乌拉坦(017mL/100g体质量)腹腔内注射,经固定、备皮、常规消毒后,作颈部正中切口,分离暴露左侧颈总动脉(CCA)、颈内动脉(I C A)、颈外动脉(ECA)。然后将头皮针从EC A穿至与I C A 相交处,先用动脉夹,夹闭该侧CCA,从颈外动脉注入栓子混悬液014mL后迅速打开颈总动脉夹,血流将栓子从颈内动脉冲至远端的动脉。退出针头并结扎该侧ECA,逐层缝合颈部肌肉、皮肤。腹腔内注射012万U 青霉素以预防感染。

113模型选用标准根据是否出现霍纳氏征(H orner' s sign),即大鼠左侧眼裂明显变小,右前肢力量不足来进行症状判定。

114神经体征评分参照Berdson[5]评分分级法,分别观察其肢体功能。1动物一般情况差,活动减少,倦屈,为1分。o将动物置于平台上,推其双肩,使其向对侧移动,如双侧阻力对等且有力记0分,如不对称则根据不同程度轻、中、重分别记分:1、2、3分。?提鼠尾,使其前肢伸展爬行,观察两前肢着地情况,若对称,为0分;若两前肢着地不对称时,提鼠尾使前肢离开地面,观察两肢屈曲情况,如腕屈曲,肘屈曲,肩内旋,每出现一项记1分,三者均出现记3分。?将鼠置于笼壁上,向后拉,观察其两前肢抓握笼壁的能力大小,从而判定两前肢的肌张力,若双侧肌张力对等且有力为0,若不对称,根据手术对侧前肢肌张力下降程度轻、中、重记分为1、2、3分。?观察动物有无自发不停地向一侧转圈运动,出现者,记2分。满分12分,分数越高,表明损伤越重。

115各组处理方法?组(沿皮浅刺组):(1)穴位定位:根据2003年中国中医药出版社出版的5实验针灸学6大鼠穴位图谱及拟人比照法定位,选取双侧内关(前肢内侧,距腕关节约3mm左右的两骨骨缝间)、双侧公孙(第一跖骨基底部的前下方约1mm)。(2)针刺方法:大鼠仰卧位四肢固定于固定板上,用28号015寸毫针,以15b角快速入皮下1mm后沿皮刺入约10mm。接G6805-?型电针仪,采用频率为2/15H z 的疏密波,电流强度1mA。从造模后2h开始第一次针刺,接电针20m i n,以后每日针刺1次。

ò组(常规针刺组):穴位同?组,采用常规针法,直刺,针刺深度为5mm。刺激参数同?组。

ó组(模型对照组):造模后不加任何处理因素,但在同一时间进行捆定。

?组(正常对照组):不加任何处理因素,但在同一时间进行捆定。

116检测指标断头取出脑组织,观察鼠脑大体形态,去除脑干和小脑。将采集的脑组织放入4%多聚甲醛磷酸缓冲液中固定。需检测时将脑组织移入20 %蔗糖中并放置于-80e冰箱保存过夜,脱水至沉淀后,行冰冻切片,参考图谱,选取由MCA支配的大鼠脑组织的GP(苍白球)、I C(内囊)、CP U(尾壳核)、C A (海马)区域的冠状切片,片厚约12u m,每只脑共取10张切片。

117主要试剂与仪器兔抗大鼠B ax抗体、兔抗大鼠Bc l-2EL I S A试剂盒、H1E染色成套试剂、DAB显色试剂盒(北京博奥森生物技术有限公司),HM355S型全自动切片机(德国美康M icro m公司),光学显微镜(日本OLYM P US),P M-10型显微摄影仪(日本O-LYMPUS),G6805-I型电针治疗仪(上海医用电子仪器厂),28号1寸不锈钢毫针(苏州医疗用品厂有限公司/华佗牌0)。

118统计学处理采用北京航空航天大学的图像分析系统进行图像分析。在40倍光镜下,在其相同脑区的额叶皮质、海马、纹状体随即选择5个视野,胞浆或胞核有棕色颗粒者为阳性细胞,计算各组单位面积内阳性细胞数,取平均值(

x?s:40@)。采用S PSS1310统计软件包进行分析,单因素方差分析进行显著性检验,组间均值的两两比较采用S NK-q检验。所有数据以/平均数?标准差0(

x?s)表示。

2实验结果

211大鼠大体情况正常对照组大鼠摄食正常,活动敏捷,皮毛光洁。模型对照组大鼠逐渐出现摄食减少、消瘦、懒动、皮毛不洁,左侧眼部及鼻腔渗血。整个造模过程中有60只大鼠死亡,其中11只为麻醉后死亡,其余49只死因不详,解剖见大鼠造模部位有黑色血块,脑部可见散在出血点。?、ò组大鼠食欲逐渐恢复,体重增长趋于正常,右前肢力量逐渐恢复,左侧眼裂变小现象逐渐恢复。ó组大鼠霍纳氏征无显著改变,消瘦。

212各组大鼠神经功能评分比较见表1。

表1各组大鼠神经功能评分(n=40,

x?s)

分组n2天7天14天?组(浅刺组)403162?01351)1181?01171)0133?01041)

ò组(常规针刺组)404105?01372)2176?01372)0180?01092)

ó组(模型对照组)406139?01524106?01441169?0126

?组(正常对照组)40010001000100

注:与同一时间点的模型组组比较,1)P<0101,2)P<0101;与同一时间点的常规针刺组比较,1)P<0101。

由表1显示:正常对照组未出现霍纳氏征;其余3组均出现行为异常,说明造模成功;浅刺组、常规针刺

组的神经功能评分不同程度降低,与模型组比较具有统计学意义(P<0101)。浅刺组与常规针刺组比较,各时间点评分有显著差异(P<0101)。研究结果提示,两种针刺方法均能有效地改善脑梗塞大鼠神经缺损体征。

213三个时间点各组大鼠脑组织B cl-2表达比较

见表2。

表2大鼠脑组织Bcl-2阳性细胞数(40@,n=40,

x?s)分组n2天7天14天?组(浅刺组)4060159?31621)65122?31051)69199?21861)

ò组(常规针刺组)4053112?31012)56139?21882)59156?21892)

ó组(模型对照组)405101?11126122?11206198?1109

?组(正常对照组)401183?01821179?01121173?0197

注:与同一时间点的模型组比较1)P<0101,2)P<0101;与同一时间点的常规针刺组比较,1)P<0101。

由表2可见:正常对照组3个时间点仅见个别Bc l -2阳性细胞表达;模型对照组均可见少许阳性细胞表达;3个时间点浅刺组、常规针刺组Bcl-2蛋白表达显著高于模型组(P<0101);3个时间点浅刺组Bc l -2蛋白表达与常规真词组相比比较具有统计学意义(P<0105)。研究结果提示,浅刺及常规针刺均可以促进Bcl-2阳性细胞表达。

214三个时间点各组大鼠脑组织B ax表达比较见表3。

表3不同组别不同时期Bax阳性细胞数(40@,n=40, x?s)分组n2天7天14天?组(浅刺组)4039125?31671)30120?21691)27154?11081)

ò组(常规针刺组)4042135?41382)36151?31682)31181?21352)

ó组(模型对照组)4048164?512641127?318738177?3112

?组(正常对照组)403135?11023106?21874111?0193

注:与同一时间点的模型组比较1)P<0105,2)P<0105;与同一时间点的常规针刺组比较:1)P<0101。

由表3可见:正常对照组仅有数个B ax阳性细胞;模型对照组可见大量Bax蛋白表达;浅刺组、常规针刺组Bax蛋白表达显著低于模型组(P<0105),而浅刺组与常规针刺组相比亦有明显差异(P<0101),表明脑缺血后Bax蛋白大量表达,两种针刺方法均可降低Bax表达。

3讨论

Bcl-2基因被认为是最重要的抑制凋亡基因,而Bax基因是Bcl-2家族成员之一,为凋亡促进基因,可拮抗Bcl-2的作用。两者比值决定了脑细胞在受到凋亡刺激因素后是存活还是死亡[6-7]。本实验结果显示:正常对照组大鼠大脑皮质及海马区有少量Bcl-2和Bax蛋白的表达,这可能与其脑组织发育过程中一种正常生理死亡的凋亡调控有关;大鼠造模之后Bcl-2蛋白和Bax蛋白大量表达,B ax蛋白的高表达促进了局灶性脑缺血大鼠神经元的凋亡,Bc l-2蛋白的表达可减少因缺血所致的迟发性神经元死亡,可能与大鼠脑缺血后自身的促恢复调节有关。研究表明[8-10],浅刺对脑梗塞大鼠脑组织缺血半暗带神经细胞具有保护作用:可以明显下调半胱氨酸蛋白酶3(caspase-3),上调脑源性神经营养因子(BDNF)、神经生长因子

(NGF)表达,调节血浆中血栓素A2(TXA2)和前列环素(PG I

2

)的比值,对修复DNA与核结构,改善动脉供血有积极的意义。

在八脉交会穴中,内关与公孙配合运用,内关为母,公孙为父,共同治疗/心胸胃0的疾病。内关通于阴维脉,5难经#二十九难6曰:/阴维为病,苦心痛0,故可治疗与心有关的疾病。因心主神明,脑为元神之腑,而心主血,上供于脑,血足则脑髓充盈,故心与脑相通,临床上脑病可从心论治,或心脑同治。故脑梗塞取内关穴治疗,可通过调节脑部气血的盛衰而达到治疗疾病的目的。公孙为脾经的络穴,通于冲脉。冲脉为十二经之海,上部/渗诸阳,灌诸经0,下部/渗三阴0、/注诸络0,其渗灌气血作用四通八达,遍及全身。冲脉与任脉相并行,又与督脉相通,其脉气在头部灌注诸阳,故脑部病变可用通于冲脉的公孙穴来治疗。

直到今日,关于经络的实质还在不断的研究和探索中,比较有影响的理论假说如神经说、神经血管说、生物物理说、生物化学说等等。长期以来,一些学者一直寄希望于在神经血管之外,能找到经络独特的形态学基础,结果是一无所获[11]。目前只能以经络的/功能性0来看感知经络系统,主要体现为/得气0、/循经感传0等经络现象。现代生理学发现,皮肤中有极其丰富的神经末梢网络。这些细小的神经纤维形成数量极其巨大的纤维末梢,一条神经纤维的末梢间形成复杂的多级多层立体闭合环路网络,不同神经纤维的末梢网络间通过细纤维连结起来,形成一个巨大的网络通路。当沿皮浅刺体表穴位时,针感的传导除了沿着十二经脉的路线通过经典的传入途径纵向地传入神经中枢外,还可以在末梢网络中进行横向的传导,这种横向传导在一定条件下可以传导到较远的距离,形成/皮肤感觉0。对于皮肤刺激的作用,巴甫洛夫认为: /因为皮肤的各点,当然就是大脑皮层里与此相当各点的投影0,/利用这种刺激而产生的皮肤感觉,可能影响大脑而达到一定的治疗作用0。著名针灸学家朱琏曾用高级神经活动学说来解释针灸机理,其专著5新针灸学6中强调:/针灸疗法,不是直接以外因为对手,因而也不着重对患部组织的直接治疗,而是通过激发和调整神经机能,以达到治病的目的0,这与沿皮浅刺的特点相一致。

从针刺深度来看,浅刺针法刺中的是穴位的浅层,如果按天、地、人三部来划分,则是属于/天部0,是人体的十二皮部和十五络脉的浮络、孙络所在的部位。浅刺针法治疗中风,就是刺激皮部和络脉,通过/皮肤-经络-脏腑0的联系发挥作用。当逆乱之气血或风火夹杂内生的瘀血、痰浊等上犯,壅塞于脑之缠络、孙络,风火、痰瘀等毒邪胶结,必致营卫不通而失和,同时进一步地损伤脑络。故笔者认为,脑络受损是中风的主要病机,通过针刺皮部,刺激浅表的络脉,使络脉通畅、营卫调和,改善脑缺血损伤病理过程中的微血管灌流,保护神经元,促进神经元机能联系再建,是恢复脑之神机运动的关键。本次研究的结果表明,与正常大

鼠相比,脑梗塞大鼠的B erds on评分增高,B cl-2及Bax表达增高,浅刺和常规针刺均能不同程度降低Berds on评分,提高B cl-2表达,抑制B ax表达,浅刺的调节作用更佳。提示浅刺治疗脑梗塞有一定的作用,有进一步研究的价值。

参考文献

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收稿日期:2009-12-08

基金项目:国家自然科学基金资助项目(30772864)

作者简介:王磊(1980-),男,河南新乡人,主治医师,博士研究生,研究方向:冠心病中西医结合治疗研究。

通讯作者:张敏州,男,博士生导师,教授、主任医师,研究方向:冠心病的中西医结合临床和介入治疗,E-m ai:l m i nzhouzhang@yahoo.

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通冠胶囊对大鼠颈动脉内皮损伤后血管VEGF e NOS

表达和血清NO浓度的影响

王磊,张敏州,訾勇,黄健安,陈鹏

(广州中医药大学,广东广州510120)

摘要:目的:探讨通冠胶囊促进动脉损伤内皮修复的分子机制。方法:建立大鼠左颈总动脉内皮损伤模型,24只雄性SD大鼠随机等分为治疗组、对照组和模型组,治疗组给予通冠胶囊水煮液(600mg/kg)灌胃,对照组给予辛伐他汀(2m g/ kg),模型组予生理盐水(10mL/kg);8周后,取材HE染色和弹力纤维染色,计算机图像分析系统检测颈动脉内皮损伤处内膜面积(i nti m a area,I A)、中膜面积(media area,M A)和内膜/中膜面积比(I A/MA),免疫组织化学法检测VEGF和e NOS的表达,分光光度法测定血清NO水平。结果:治疗组、对照组的I A和I A/MA均小于模型组(P<0101),治疗组、对照组血管内膜VEGF、eNOS表达和血清NO水平与均高于模型组(P<0105或P<0101),治疗组的血清NO水平高于对照组(P< 0105)。结论:通冠胶囊促进损伤内皮修复的分子机制可能与V EGF-AKT-e NOS-NO信号转导通路有关。

关键词:通冠胶囊;内皮损伤;血管内皮生长因子;内皮型一氧化氮合成酶;一氧化氮;大鼠

中图分类号:R28515文献标识码:A文章编号:1000-1719(2010)07-1393-03

Effects of Tongguan Caps u le on t he Expressio n of VEGF e NOS i n I nti m a and Seru m Level

of NO in R ats aft er Caroti d Endot he liu m I n j ury

WAN G Lei,Z HANG M in-zhou,ZI Yong,H UAN G J i an-an,C H EN P eng

(Guangdong H osp it al of T raditional Chinese M e d ici ne,Guangzhou510120,Chian)

Abstrac t:O bjective:T o i nvestigate t he mo lecu l ar m echan is m o f Tongguan Capsu l e acce l erati ng t he recovery of arteria l endo-t he liu m i n j ury.M et hods:24m a l e Sprague-D a w ley rats wh i ch the left comm on caro ti d arte ries inj ured we re random ly d i v i ded i nto3 g roups(n=18):G roup1(10m g#kg-1#d-1o f PS w as g i ven afte r i n j ury),g roup2(2m g#kg-1#d-1of S i m v asta tin was g i ven a fter i n j ury)and g roup3(600m g/kg/d of T ongguan capsule w as g i ven a fter i njury).A fter8w eek,the i n j ured l e ft co mmon caro tid a rteries w ere re m oved fo r HE and e l astic fibe rs sta i n i ng and i nti m a area(I A),m edia a rea(M A)and I A/MA w ere ana lyzed by Co m puter I mage A na lyzer.T he expression o f VEGF and e NO S i n i nj u red endo the liu m w as detected w ith i m m unohist o che m i stry. T he seru m l eve l o f NO was deter m i ned by pectrophoto m etry.R esults:T he m orpho l og ical ana l y si s de m onstrated that bo t h T ongguan Capsu l e and Si m vastati n re m arkably decreased t he area o f i nti m a and I A/M A.In co m parison w it h G roup,l T ongguan Capsule up-regulated the expressi on o fV EGF and e NO S i n tun i ca i nti m a a fter ba ll oon i n j ury and i ncreased the se ru m level ofNO.T he expres-s i on o fVEG F and eNO S o fG roup2w ere s i m il ar to G roup3.The seru m level of NO i n G roup3w as h i gher t han t he level of G roup 2.Conclusion:T he m echanis m w hich T ongguan caps u le cou l d pro m ote the recov ery of i njured endo the li u m probab l y i nvo lves the VEG F/AKT/eNOS/NO si gnali ng path w ay.