清热解毒药抗感染的药理作用
#综述#
清热解毒药抗感染的药理作用
内蒙古自治区医院(010017)杨曼关键词清热解毒药抗菌抗病毒抗炎解热
清热解毒药运用甚广,近年来对一些感染性疾病,使用中草药治疗方案日益增多。现代研究初步证明,清热解毒药主要有下述药理作用112。
一、抗病原微生物作用
病原微生物可视为外邪,是引起各种感染、炎症性疾病的主要因素。病原微生物在体内各器官的生长繁殖,能造成多种组织损伤和功能活动的改变。
11抗菌作用本类药物中的大多数药物和清热解毒药复方都有一定的抗菌作用,但其抗菌范围和抗菌强度各不相同,如金银花、连翘、黄芩、黄连、大青叶、板蓝根、鱼腥草、苦参等对革兰阳性菌(如金黄色葡萄球菌、溶血链球菌、肺炎双球菌等)、革兰阴性菌(如大肠杆菌、变形杆菌、痢疾杆菌、伤寒杆菌、脑膜炎双球菌等)都有一定的体外抑制作用,其中黄连、秦皮、银花、知母、黄芩、黄柏及黄连解毒汤、龙胆泻肝汤等对淋病双球菌的抑制作用较强;知母、蒲公英、黄柏有抗变形链球菌作用;黄连、黄芩、秦皮等对幽门和空肠弯曲杆菌有抑制作用。此外,黄连、黄柏、黄芩、银花、连翘、苦参、栀子等对多种致病性的皮肤真菌有明显的抑制作用。抗菌的有效成分有小蘖碱、黄芩素、氯原酸、异氯原酸、木犀草素、葵酰乙醛、秦皮乙素、紫草素、苦参碱和穿心莲内酯等。
复方清热解毒剂多具有广谱抗菌作用,较单味清热解毒药疗效更为确切。中医学这类方剂甚多,只要用之得当,效如桴鼓。如近年来有大量临床资料表明,由黄芩、双花、连翘等清热解毒药提取研制的双黄连粉针剂用于感染痢疾杆菌之急性细菌性痢疾有抑杀肠道细菌的作用,较之西药有疗效迅速可靠、无副作用等特点,而用双黄连粉针剂治疗细菌性感染有效率可达到91.38%,且无毒副作用及产生耐药性的弊病122;用千金苇茎汤加减治疗细菌性脓胸显效率较高,治愈率可达83%132及由黄芩、菊花、冰片等组方的用于单纯疱疹性角膜炎、细菌性角膜炎的目炎灵眼药水治疗细菌性角膜炎,治愈率达95.8%,疗效并不低于西药卡那霉素142等。
21抗病毒作用体外试验和临床实践都证明,不少的清热解毒药及其复方对多种病毒均有一定的抑制作用,如银花、连翘、黄芩、牡丹皮、赤芍、大青叶、板蓝根、鱼腥草、地骨皮、紫草、野菊花、射干、青蒿素等对流感病毒亚甲型、京科68-1株有明显的抑制作用;蒲公英、败酱草、夏枯草、赤芍、银花等对单纯疱疹病毒有抑制作用;大青叶对乙脑病毒、腮腺炎病毒以及赤芍对副流感病毒、肠道病毒均有一定的抑制效果;夏枯草、栀子、蚤休、半枝莲等对乙型肝炎病毒有效;用免疫电泳(CIEP)法测得,黄芩、赤芍、马勃、大青叶、蒲公英、板蓝根、半枝莲、知母、连翘、鱼腥草等对乙肝抗原有抑制作用;临床研究证实,苦参碱有抑制乙肝病毒复制作用;近年来还发现黄连、黄芩、生地、蒲公英还能诱发干扰素,阻碍病毒复制;紫花地丁、黄连、紫草、穿心莲、金银花、螃蜞菊、夏枯草等还有抑制艾滋病毒(H IV)作用,黄芩对H IV逆转录酶的抑制作用也很强。如临床证明,由黄芩、双花、栀子、板蓝根等主成分制成的中药注射剂清开灵对上呼吸道感染病毒、EB 病毒、柯萨奇A组1-6、8、10和22型病毒均有抑制作用,具有抗病毒及抗细菌性感染的双
重作用,用于病毒性呼吸道感染不但退热快且对全身症状亦有较好的改善作用,尤其对应用抗生素效果不佳的患者效果更为显著[5]。而以上提到的目炎灵眼药水治疗单纯疱疹性角膜炎的疗效与目前公认的有效药物如疱疹净等的疗效非常接近,且与其他文献报道的90%的疗效相接,这可能给对抗代谢药物过敏和产生毒副作用的患者带来了有效的新药,同时也可能补充了抗单纯疱疹病毒药物的不足。而双黄连粉针剂的抗病毒作用亦甚。有临床资料证明,用双黄连粉针剂治疗带状疱疹能够使辅助性T细胞明显升高,从而激发和增强细胞免疫功能,达到抗病毒作用,同时还具有调节细胞生理生化功能,从而使感染后肌体细胞的修复过程得到促进[6]。而且双黄连粉针剂还可明显减低接种病毒(AI型)小鼠的死亡率。用双黄连针剂预处理Hela细胞24h后,感染呼吸道合胞病毒(RSV),结果双黄连在0.5%和0.3%时可避免RSV所致的细胞固缩和细胞单层不完整至完全脱落。临床用于呼吸道感染、小儿麻疹、胃肠炎、褥疮、急性肾盂肾炎、妇科感染及森林脑炎均取得了很好的疗效[7]。
生殖器疱疹是由人类乳头瘤病毒(H PV)引起的、主要发生于外阴皮肤粘膜部位的尖锐性湿疣,是性传播疾病之临床常见病,它严重危害着人群的身心健康,现代医学至今仍无有效的治疗办法。而采用中药复方制剂治疗生殖器疱疹总有效率可达77.2%[8],同样用复方中药制剂治疗尖锐湿疣,外敷内服同时采用,总有效率可达98%[9]。
艾滋病自1981年6月被发现以来已成为有史以来传播最迅速、最广泛、社会影响最大的病毒性传染病,与此同时对艾滋病的研究也愈来愈深入,有效药物也日益增多,但尽管如此,在预防和治疗方面都没有取得突破性进展。而用中医中药来治疗各种疑难杂症在我国已成为一个优良传统,中国中医研究院从中药甘草中制得的有效方剂/克艾0在1992年治疗艾滋病毒(H IV)感染者60例,有效率达35%,免疫功能好转及稳定不变者占68.3%~90%,症状好转者占18%~64%[10]。试验研究显示,/克艾0既能抑制猴艾滋病毒(SIV),也能增强免疫功能,而在1996年则又发表了患者在用中药方剂后H IV血清抗体转阴的首次报道,从而得出了艾滋病是一种病程可逆转的疾病。用中药提高免疫功能可能有助于阴转现象的结论[11]。
现代药理研究证明清热解毒药具有广谱抗菌抗病毒作用以及调节肌体免疫功能和镇静作用,在临床使用中副作用小、疗效可靠,鉴于目前西药中尚无特效广谱的抗病毒药物,故应认为清热解毒药在治疗病毒性疾病方面具有广泛的应用前景。
二、解热作用
发热是温热病的主要症状,患者体温的变化也是临床观察药效和病情发展的重要特征。细菌、病菌、内毒素均可引起内热原释放而致热,清热药中大部分药物和方剂均有明显的解热作用,如石膏、知母、水牛角、羚羊角、黄芩、黄连、银花、鱼腥草、大青叶、板蓝根、地骨皮、紫草、穿心莲、青蒿、白虎汤、清瘟败毒饮、黄连解毒汤等对动物试验性发热模型均有较好的退热作用,从临床观察到,清热药的退热作用与解表药和西药阿斯匹林有所不同,前者退热时一般不伴有明显发汗,提示解热机理与其有所不同。
持续性高热临床多见于病毒及细菌感染,亦是造成诸多病理损害的直接原因,有时经抗生素及退热药治疗疗效不佳,而采用中药复方制剂,因其具有抗菌、抗病毒以及调节肌体免疫功能的作用,所以对持续性高热有明显的退热作用。试验表明,中药复方制剂治疗病毒感染性高热具有退热和解毒作用,能够激活细胞免疫及补体C3、抑制体液免疫、诱生干扰素及促进白细胞介素-2生成的作用。它有直接、间接抑制病毒作用,并对机体免疫紊乱有双向调节作用,有助于增强抗病能力[12]。如主要由黄芩、板蓝根、知母、连翘、人工牛黄等制成的清热解毒汤剂/清热灵0,具有清热泻火解毒抑菌、提高机体免疫功能的功效,适用于各种感
染性高热,在临床治疗取得了较好的疗效,在体外实验中亦证明本中药方有着特异刺激巨噬细胞的功能,可显著提高巨噬细胞的吞噬功能,增强非特异性免疫力,从而发挥治疗作用[13]。而前文所及的中药制剂/清开灵0与/双黄连0近来亦有大量报道,对于内科外感高热包括现代医学中病毒感染、细菌感染和两种混合性感染所致的高热症亦有较好的效果。据药理研究,清开灵中的黄芩、银花、栀子具有抗病毒、抗感染的作用,双黄连粉针剂具有广谱抗菌作用,对革兰氏阳性球菌、革兰氏阳性杆菌、革兰氏阴性杆菌均有不同程度的杀灭作用,尤其对金黄色葡萄球菌最为敏感,杀菌效果好,同时还有改善炎症病变和增强机体免疫力的作用,两药合用无论对病毒感染、细菌感染或两种混合性感染均有较好的效果[14]。
三、抗炎作用
炎症是产生里热证候的重要原因。清热药不论单味还是复方对炎症反应均有不同程度的抑制作用。如大青叶、板蓝根、银花、连翘、黄连、黄芩等对多种致炎剂(角叉菜胶、二甲苯、蛋清、巴豆油、右旋糖酐和甲醛等)引起的实验性炎症均有一定的抑制作用。此外,清热药复方如黄连解毒汤对金黄色葡萄球菌所致的感染炎症有效,清解注射剂(由银花、连翘、紫花地丁、蒲公英等组成)对大肠杆菌所引起实验性腹膜炎有效。近年来以清热药为主组成的新的抗炎解毒复方如雨后春笋,层出不穷。这充分说明了清热药可靠的抗炎效果,为临床治疗各种炎症性疾病提供了科学的依据,这也是其清泻里热的药理学基础。关于清热药的抗炎作用机理,实验所见穿心莲、秦皮等能明显兴奋垂体-肾上腺系统的作用;黄芩、紫草、鱼腥草等对环氧化酶、脂氧化酶二途径多种产物生成有抑制作用,紫草素能抑制白三烯B4(LTB4)的合成,这可能是其抗炎、解毒、散热作用的重要机理。
肛肠疾病是临床常见疾病,而用中药公英、地榆、大黄等复方中药制剂则在止痛、止血、消炎、生肌等方面收到较好疗效。实验证明用此方制成栓剂适用于混合痔并内痔嵌顿、混合痔、内痔出血、内痔注射硬化剂后粘膜溃疡、肛窦炎、肛周脓肿、肛瘘、肛裂、直肠炎以及各种肛肠疾病手术后,疗效显著[15]。亦有报道,用中药片仔黄痔疮软膏治疗内痔、外痔、混合痔疗效显著且无不良反应,对于二期内痔、炎性及血栓性外痔和混合痔疗效均优于对照组,据此可认为其具有清热解毒、消炎镇痛、止血化核之功效[16]。金银花、连翘、败酱草等复方制剂对于由于经期、产期摄生不慎等原因造成的急性盆腔炎有效率可达91.3%[17]。血栓闭塞性静脉炎(脉管炎)是临床常见的慢性进行性周围血管质性病变,而用中药以清热解毒、温经散寒、活血通脉、内服与外治相结合则可收到很好的疗效[18]。
四、抗毒素作用、对免疫功能的影响及消除自由基作用
11直接作用表现为降解内毒素,拮抗外毒素。(1)内毒素是革兰氏阴性菌的细胞壁上的一种脂多糖,过去认为只有当细菌死亡、细胞壁崩解时才能释放出来,现已证明内毒素可由活菌以发疱方式释放出来。内毒素有复杂的生物活性,如可引起发热、循环障碍、休克以及弥漫性血管内凝血(DIC)。近年来,随着抗生素的大量运用,革兰阳性菌感染已逐渐下降,革兰阴性菌感染则相应增加,而目前绝大部分抗生素对内毒素无效,虽多粘菌素是一个高效抗内毒素的药物,但副作用较大,未被应用。清热药中银花、连翘、蒲公英、败酱草等有抗内毒素的作用,以前两个为强,并发现龙胆泻肝汤能明显降低实验性内毒素血症的动物血浆中内毒素的含量;清热药复方/清解灵0 (白头翁、蒲公英、败酱草、大黄、甘草)、/热毒清0(金银花、蒲公英、大青叶、鱼腥草)等能直接破坏和降解内毒素的形态结构,使其失去毒性。如经/清解灵0处理过的内毒素与多粘菌素B处理过的内毒素,从电镜下观察到,两者结构变化相同,使内毒素的链状盘绕结构崩解呈板状或短片状。热毒清还对内毒素所致的溶酶体膜损伤有保护作用。
(2)拮抗外毒素:外毒素是细菌分泌到体外的物质,毒力大,对机体组织有选择性的毒害作用,小蘖碱能使霍乱弧菌毒素所致腹泻潜伏期延长,腹泻程度减轻,显示其抗外毒素的作用。
21间接作用降低细菌的毒力。
(1)抗透明质酸酶作用:透明质酸是结缔组织的基质成分之一,能被透明质酸酶破坏,使结缔组织疏松,使细菌、毒素能在结缔组织中扩散,造成感染蔓延。清热药如射干等有抗透明质酸酶的作用,故可阻止细菌、毒素在结缔组织中的扩散,间接降低细菌的毒力。
(2)抑制凝固酶的形成:多数致病性的葡萄球菌能产生一种酶原,在血浆和组织中形成血浆凝固酶,使血浆凝固,并使炎症渗出物中的纤维蛋白原变成纤维蛋白,附着在细菌表面,使其不易被吞噬或在吞噬细胞中不易被破坏,这对细菌在体内的生长繁殖和传播起着重要作用。黄芩、知母、牡丹皮及黄连解毒汤在低于抑菌浓度时就能抑制凝固酶的形成,有利于细菌在体内的消灭。
机体免疫功能低下是外界致病因素侵入的重要条件;免疫功能异常又是多种自身免疫性疾病的原因,不少的清热解毒药对机体免疫功能有很明显影响,具体表现为:A.对非特异性免疫功能的影响。1增加白细胞素,促进白细胞和单核巨噬细胞的吞噬功能,如公英、银花、生地、丹皮、鱼腥草、野菊花、穿心莲等。o提高体内自身的抗菌物质:如鱼腥草能提高体内溶菌酶的活性和血浆备解素的水平;以清热药组成的一些复方能使血清总补体水平增加。溶菌酶是一种碱性蛋白,有溶解革兰阳性菌细胞壁粘肽的作用;备解素和补体是血中特殊蛋白,能增强机体对革兰阴性菌感染的抵抗力。
B.对特异性免疫功能的影响。1对细胞免疫的作用:山豆根、黄连、黄芩、蒲公英、银花等可提高淋巴细胞的转化率和玫瑰花结反应,呈现促进细胞免疫作用,另有一些清热解毒药如白鲜皮和清热解毒汤等对细胞免疫有明显的抑制作用,这一作用为治疗细胞免疫性疾病提供了科学依据。此外,氧化苦参碱、紫草萘醌、穿心莲内酯、青蒿素、丹皮酚及白鲜皮、鱼腥草、黄芩等均具有抗过敏作用。o对体液免疫的作用:黄柏、白鲜皮和黄连解毒汤有抑制体液免疫的作用。
目前所知,吞噬杀菌、癌变、衰老等都与自由基有关。正常机体所产生的自由基,可被自由基消除系统所清除,并不影响正常生理功能,但在某些病理过程中所产生过多的自由基,则可严重损伤组织细胞而引起器官功能的异常改变。因此,自由基是体内的有/毒0物质,也可视为内毒,因此中医所说的/毒0不仅包括细菌、病毒、毒素,也可包括自由基。现研究证实,清热药复方/热毒清0能直接抑菌、能拮抗内毒素引起的DIC,能使内毒素网状结构崩解,还有较强的清除自由基的作用,并认为致病菌和内毒素在体内可诱发自由基。即可谓/外毒入内,内毒中生0。从以上事实说明,清热方药既能清外毒,又能清内毒。至于其清除自由基的环节尚待深入研究。如痢疾病变部位主要局限在乙状结肠和直肠,以肠上皮细菌充血坏死、溃疡为改变,痢疾杆菌产生内毒素,被人体吸收后可引起发热、寒战、头痛、烦躁及全身不适,甚至引起中毒性休克和脑水肿,而用具有清热凉血、泻火解毒、镇静安神、开窍之功的中药制剂/清开灵0静点,配合中药传统方/芍药汤0和/白头翁汤0,即可有效的预防和治疗之,这对于因广泛使用抗生素使耐药性增加的病人,采用此法不失为开辟了一条新的途径[19]。
近来还有研究表明,中药青蒿素、甘草甜素、鱼腥草、柴胡四种中草药注射液对流行性出血热病毒(EHFU)具有较强的抑制作用,这又对于运用中草药治疗流行性出血热病人提供了一定的实验依据[20]。
手外伤术后并发感染者,发生机理大致有二:1切口不洁,邪毒由切口侵入,滞留不去,气血运行不畅或因热毒炽盛,热盛肉腐,致切口化脓久不愈合。o术后体质衰弱,气血津液耗伤加之大多术后病人脾胃机能减退,纳差食
少,营养状况欠佳,机体免疫功能下降,邪毒入侵,无力与之抗争,致肌肤失养。现代医学常用局部制动换药、切开引流、灌洗、全身应用抗生素及支持对症处理,对于急性感染性疗效较好。但对于慢性感染者疗效欠佳,常因治疗失误而引起伤口不愈合,疤痕粘连,严重影响手的功能,甚至因治疗失误引起感染,向全身扩散,形成败血症,危及患者生命。而若采用消炎解毒之中药方剂,如黄柏、苦参、地丁等配合应用则能够抗炎抑菌,改善局部微循环,增强机体免疫力,加速新生肉芽生长,促进伤口愈合[21]。
消化性溃疡(PV)具有自行愈合和反复发作的特点。目前已知幽门螺旋杆菌(HP)的感染是PV发生的重要病因,而且大部分患者在不同时期内容易复发,而用中药方剂红藤蒲贝煎治疗则复发率明显低于西药对照组[22]。另外也有报道,用有公英、黄连、苏叶等复方制剂的健脾安胃汤对于慢性胃炎及十二指肠炎亦取得令人满意的疗效[23]。
综上所述,清热解毒药的抗感染药理作用相当广泛,如通过抗菌、抗病毒、抗毒素消灭病邪内传或消除已侵入脏腑的病邪;通过解热、抗炎、抗过敏、缓解症状;通过提高体内抗菌物质的含量可促进免疫功能而增强机体的抗病能力和促进组织损伤的修复。因此,清热解毒药在治疗感染性疾病中占有重要地位,在治疗严重细菌感染性疾病时,清热解毒药若能与抗生素联合应用,既可发挥抗生素较强抑杀细菌的作用,又可发挥清热解毒药增强免疫、清除内毒素等作用,作到菌毒并治,发挥两个优势,即可起到去邪而不伤正的效果。除此之外,其抗肿瘤、镇静、抗惊、抗血小板聚集及降压、保肝、强心、利尿、抗蛇毒作用,亦有待于我们进一步开发利用。
参考文献
11沈映群、李仪奎、陈奇1中药药理学1上海科学技术出版社,1998:12、4221陈平,等1双黄连分针剂治疗细菌性感染58例疗效观察1湖南中医杂志,1993;9(2):11
31张家衡1中西医结合治疗细菌性脓胸1中国中西医结合杂志,1996;12(20):445
41曹建辉,祁宝天,俞兴元1目炎灵眼药水治疗单纯疱疹性角膜炎和细菌性角膜炎的临床观察1中医杂志,1986;(2):44 51王微,符思,张思新1清开灵治疗病毒性呼吸道疾病40例1北京中医药大学学报,1996;19(2):67
61施若非1双黄连粉针剂治疗带状疱疹26例疗效观察1上海医药,1998;19(3):16
71管宁,吴建岚1双黄连的临床应用1新药与临床,1995;14 (4):232
81王国毓,等1抗病毒?号方法治疗生殖器疱疹158例1临床观察陕西中医函授,1997;25(3):23
91范瑞强,国维,池凤好1中药疣毒净制剂治疗尖锐湿疣的初步疗效观察1新中医,1997;29(9):41
101吕维柏1艾可治疗艾滋病毒感染者60例1中国中西医结合杂志,1993;13(6):340
111吕维柏,等1中医药治疗H IV/AIDS血清抗体阴转8例报告。中国中西医结合杂志,1997;17(5):271
121周仲英,等1中医药治疗病毒感染性高热临床研究1中国中医急症,1994;3(1):5
131章顺意,等1/清热灵0对发热动物模型巨噬细胞的影响及抗菌实验研究1天津中医,1997;14(3):127
141黄碧英1清开灵与双黄连在高热中的应用1内蒙古中医药,1994;13(3):6
151战晓农,洪文1消炎止痛栓治疗肛肠疾病467例临床观察1新中医,1997;29(7):26
161陈民藩,石荣,吴泽炎,等1片仔癀痔疮软膏临床观察1中国肛肠病杂志,1995;15(3):3
171乐梅英,从兰香1盆腔消炎汤治疗急性盆腔炎46例1长春中医学院学报,1997;13(61):46
181肖定远1通脉消炎汤治疗血栓闭塞性静脉炎32例疗效观察1福建中医药,1988;(1):30
191李启光,宋新德1清开灵静点配合中草药保留灌肠治疗细菌状痢疾70例疗效观察1实用中西医结合杂志,1997;10 (5):495
201郑宣鹤、唐晓鹏、苏先狮1清蒿素等4种中草药抑制出血热病毒的实验研究,湖南医科大学学报;1993;(2):165
211苗后清,等1消炎解毒方治疗术后创面愈合不良48例1陕西中医,1994;15(6):258
221李振洲1红藤蒲贝煎治疗消化性溃疡疗效分析11997;5 (1):17
231李久成1健脾安胃汤的临床应用11997;5(1):19
(收稿日期:2000-08-10)