变更指导原则
工艺变更指导意见
本指导意见适用于制剂、原料药生产工艺变更。
一、概述
工艺变更必须符合《药品注册管理办法》的有关要求。
任何工艺变更，我们都必须评估变更对产品的影响，并作出评估报告。本指导意见提供了工艺变更研究工作的基本内容和一般性技术要求，阐述了研究工作需要重点关注的问题和研究工作的基本思路。企业可参照本指导意见的基本思路，参考国内外有关技术指导原则，对各种具体变更进行全面深入的研究。
二、基本原则
企业应在变更前后样品质量、稳定性、生物学等方面进行全面研究验证的基础上，还需注意对研究结果进行全面的分析和评估，论证变更对产品品质的影响，即变更前后产品质量是否等同，临床治疗是否等效。
研究工作一般应考虑进行以下方面：
1、评估变更对药品的影响
产品发生变更后，需通过一定的研究工作考察和评估变更对产品质量、安全性、有效性的影响，包括对产品化学、物理学、微生物学、生物学、生物利用度及稳定性方面任何改变进行的评估。研究工作宜根据变更的具体情况和变更的类别、原料药或制剂的性质，及变更对产品影响程度等综合考虑确定。例如，对于变更前后产品杂质变化的考察，宜首先选择或建立合理的色谱方法，对变更前后杂质情况（杂质个数、杂质量）进行比较性
分析。如果变更后检出新的杂质或降解产物，或原有杂质水平超出标准中限度的规定，则需要考虑进行相应的毒理学研究工作。
除本指导意见中各类变更项下建议进行的研究工作外，企业还需结合变更的特点及具体变更情况，选择其他重要项目进行研究。如片剂某些生产工艺变更，除溶出/释放行为比较外，还需要考察某些重要的物理参数如脆碎度等是否发生改变。
2、评估变更前后产品的等同或等效性
在对上述产品化学、物理学、微生物学、生物学、生物利用度及稳定性方面进行研究验证工作的基础上，进行全面的分析，评估变更对药品质量、安全性及有效性方面的影响。一般可通过对变更前后考察结果进行比较和分析，来判定变更前后结果是否等同。
这些比较性研究既包括溶出度、释放度等项目的比较，也包括对药品稳定性等某一方面性质的全面比较分析。对于溶出度、释放度、生物利用度等具体项目，可选择适宜的统计学方法进行比较和分析，严格意义上，变更前后产品并不是保持完全一致，而需保持等同、等效，即产品质量等同，临床治疗等效。
某些情况下，产品变更前后并不能保持等同或等效，即变更对产品质量、安全性和有效性产生一定影响。如果企业希望实施这种变更，则需要通过药学、生物学等系列研究工作，证明实施这种变更不会对产品品质产生负面影响。例如，研究发现某生产工艺变更引发新的降解产物，但进一步研究结果证实，该降解产物并不会引发安全性方面的担忧等。
3、关于研究用样品的考虑
企业进行工艺水平变更研究验证的样品一般应为生产规模样品，或至少在GMP车间生产的样品。变更前后产品质量比较研究（如溶出度、释放度比较实验）一般采用变更前三批生产规模样品和变更后至少一批生产规模样品或GMP车间生产的样品进行。变更后产品稳定性实验一般采用1-3批生产规模样品或GMP车间生产的样品进行3-6个月加速实验和长期留样考察，并与变更前三批生产规模样品稳定性情况进行比较。稳定性实验产品具体批次和考察时间需根据变更对产品品质的影响程度、产品的稳定性情况等因素综合确定，对于较大变更，或结果提示产品稳定性差的，应选择较多的样品批次并延长考察时间。
三、原料药生产工艺的变更
（一）总体考虑
原料药生产工艺发生变更后，首先需全面分析工艺变更对药物结构、质量及稳定性等方面的影响。原料药生产工艺变更可能会引起杂质种类及含量的变化，也可能引起原料药物理性质的改变，进而对药品质量产生不良影响。一般认为，变更越靠近合成路线的最终步骤，对原料药质量的影响可能也就越大。为便于判断生产工艺变更对原料药质量的影响，通常以最后一步反应中间体作为分界线，因为整个生产工艺中除原料药外，对此中间体性质的了解是最清楚的，且此中间体之前生产工艺变更一般不会影响原料药的物理性质。
研究工作宜重点考察变更前后原料药质量是否一致。变更前后质量比较研究主要考察两方面内容，一是杂质情况（杂质种类、含量），二是原料药物理性质。但特殊情况下其他因素也比较重要，需要注意进行比较研究。
例如，当原料药为具有活性的立体异构体或类似物的混合物时，变更后需注意考察异构体或类似物的比例是否仍符合质量标准的要求。如标准中无规定，应在原工艺生产的多批产品测定范围内。某些情况下需注意考察原料药的结构及稳定性有无改变。此外，原料药生产工艺微小变更如重金属水平增加等，可能对某些制剂的稳定性产生影响，研究中可能还需关注相应制剂的稳定性情况。
1、杂质情况是否等同
研究工作主要是评估已有杂质的含量是否增加，是否有新杂质产生。同时，还需根据工艺变更的具体情况对溶剂残留量及无机杂质等进行检查。
生产工艺变更后确定从那步反应开始考察杂质情况，及建立适宜的杂质检测方法，对此项研究工作非常重要。最理想的情况是生产工艺某步反应发生变更后，分离该步反应的中间体，并对杂质情况进行检查。如结果显示杂质情况等同，则认为原料药杂质水平未受该项变更的影响。如结果显示杂质情况不一，则需对后续各步反应中间体杂质情况进行考察。但是，一般这种理想情况因种种原因很难实施。例如，没有理想的中间体杂质检测方法，没有原工艺中间体的杂质数据可供比较，或很难分离出中间体进行考察等。此时，也可采用对原料药杂质水平进行检查的研究方法，证明确证杂质情况的一致性。因此，工艺变更前后杂质情况是否等同可以通过对变更后任一中间体或原料药本身的杂质情况的比较研究来证明。对无法分离的多步反应中间体产物混合体，杂质检查结果是无法证明变更前后杂质水平一致性的。研究工作采用的杂质检查方法应对原有杂质和新产生的杂质均进行有效的分离和检测。对于新建立的杂质检查方法，需提供详实的
方法学研究资料。变更前后杂质水平比较需采用统一的方法进行，一般考察3批以上连续生产的产品，并与3批以上变更前产品结果进行比较。当结果符合以下条件时，则可认为工艺变更前后杂质情况等同：
（1）变更后中间体中未检出0.1%以上的新杂质，或原料药中新杂质未高于《杂质研究的技术指导原则》规定的质控限度；
（2）已有杂质及杂质总量均在标准限度范围，如标准中无规定，应在原工艺生产的多批产品测定范围内；
（3）新使用的溶剂残留量符合《化学药物有机溶剂残留量研究的技术指导原则》的有关规定；
（4）新的无机杂质符合《杂质研究的技术指导原则》的有关要求。
2、物理性质是否等同
一般而言，多数合成工艺中均涉及到将原料药粗品溶解到合适的溶剂中，再通过结晶或沉淀来分离纯化，通常只有这一步操作决定了原料药的物理性质。因此，最后一步反应中间体以前的工艺变更一般不太可能影响原料药的物理性质。但在特殊情况下，如工艺变更引起粗品溶液中已知杂质水平显著升高或产生新杂质，也可能影响原料药的晶型等物理性质。因此，对于最后一步反应中间体以前的工艺变更，当原料药的物理性质与制剂性能有关时，除非已证明变更前后杂质情况等同，否则还需研究变更前后原料药的物理性质是否等同。可能影响制剂性能的原料药物理性质主要是粒度及晶型，这里的晶型包含了水合物、溶剂化物及无定形物。个别情况下，其他物理性质可能也是需要考虑的研究内容。变更后一般考察3批以上连续生产的产品，并与3批以上变更前产品进行比较。当结果显示晶型及粒
度符合质量标准要求，或标准中无规定，检测结果在原工艺生产的多批产品测定范围内，则可认为变更前后原料药物理性质等同。
如果研究结果证明变更前后该步反应产物（或原料药）的杂质情况，及原料药物理性质均等同，则说明变更前后原料药质量保持一致。这是评价原料药生产工艺变更是否合理的一个重要因素。如果研究结果显示变更前后原料药质量不完全一致，工艺变更对药品质量产生一定影响的，应从安全性及有效性两个方面进行更加深入和全面的研究。例如，杂质个数或杂质含量超出原标准限度规定，或出现新杂质等，需重点对杂质的安全性进行研究，必要时还需证明相关制剂的生物等效性。
（二）变更评估要求
1、变更试剂、起始原料的来源
1.1变更原料药合成工艺中所用试剂、起始原料的来源（供应商），而不变更其质量标准，一般不会影响原料药的质量，不需要进行研究验证工作。
1.2评估报告：
1.21说明变更的原因。
1.22提供新来源的具体单位及分析报告。
1.23提供变更后3批原料药的检验报告。
2、提高试剂、起始原料、中间体的质量标准
2.1这种变更主要包括增加试剂、起始原料、中间体的
新的质控项目、提高原有质控项目的限度要求，改用专属性、灵敏度更高的分析方法等。
这类变更实际上提高了对试剂、起始原料、中间体的质控要求，研究工作重点是对变更的分析方法进行方法学研究验证。其前提条件一是不降低试剂、起始原料的质量标准。
二是如涉及限度的变更，则应在原质量标准规定的限度以内进行。
2.2 变更评估报告：
2.21说明变更的原因。
2.22提供新、旧质量标准。
2.23对新分析方法进行方法学研究验证。
2.24提供试剂、起始原料、中间体标准变更前后的检验报告及图谱。
2.25提供变更后3批原料药的检验报告。
3、变更起始原料、溶剂、试剂及中间体的质量标准
3.1这类变更形式上对试剂、起始原料、中间体的质控
要求有所降低，但本质上，变更应不会对该步反应产物（或原料药）质量产生负面影响，即该步反应产物的杂质情况，或原料药的杂质情况在变更前后是等同的。
这种变更主要是在原料药获准生产后，经过长期生产经验和数据积累的基础上，或在生产工艺和过程质控日渐成熟的基础上提出的。此类变更的前提条件之一是：变更后原料药的质量不得降低。
3.2 变更类型
3.21减少起始原料、溶剂、试剂及中间体的质控项目，
例如，某溶剂日常质控已采用色谱方法对含量进行检查，删除沸点检查等。
3.22放宽限度。例如，拟将起始原料含量限度由98-102%修改为90-102%，需对使用接近含量下限（90%）的起始原料制备的中间体或原料药进行考察，证明变更前后质量的等同性。如果发现变更前后原料药的质量不等同，这种变更已超出此类变更的范畴，需要按照III类变更的要求进行更全面的研究。如无充分的理由，一般不鼓励进行此种变更。
3.23采用新分析方法替代现有方法，但新方法在专属性、
灵敏度等方面并未得到改进和提高。
3.24由于原料供应商的变更或原料级别的变更而引起的质量标准的变更。如因改变起始原料供货商，某一杂质已不存在的情况下，申请删除该杂质的检查。
3．3研究验证工作
按照本文总体考虑中阐述的基本思路和方法，对变更前后该步反应产物（或原料药）质量进行比较研究。
研究工作应围绕该步反应产物进行，如果变更前后杂质情况是等同的，则不需要再对原料药进行检查。对于是原料药进行比较研究的，需对杂质情况及与制剂性能有关的物理性质进行考察。
3．31前提条件
3.311不涉及最后一步反应中间体。
3.312不应导致原料药质量的降低。
3.4 变更评估报告:
3.41说明变更的原因及合理性。
3.42提供新的质量标准、检验报告及图谱。
3.43对变更前后该步反应产物（或原料药）质量进行对
比研究。
3.431 如果原料的关键指标发生变更，可能会影响到产品质量的，应对中间体和最终产品的杂质状况进行评估，确定其杂质状况与原先的中间体或最终产品的杂质状况是否相当。
3．432 如果原料的质量指标的变更不会对最终产品的质量产生影响，则可不用做杂质状况评估：如：
3．4321 取消重重了的检测项目
3．4322 取消不需要进行的检测项目
3．4323 取消不合理的检测项目。
3．433 用符合变更后质量标准的原料进行连续3批的生产后，杂质状况的总结
3．434 新的杂质数据与历史数据进行对比结果，并提供历史数据的来源3．435 分析方法变更后，新旧分析方法测得的杂质数据的比较
3．44 三批原料药的检验报告书。
4．不涉及新的起始原料和中间体的变更
4．1总体上，此类变更是发生在合成、返工工程中发生的变更，不应引起原料药质量的降低。如果研究结果显示，变更后原料药质量降低，如杂质增加等，需提供充分的依据，证明此种变化不会影响产品的安全性。另外，还要对变更前后原料药的稳定性进行全面的对比研究。
对于此类变更建议提供证明等效性的文件。可能产生新杂质或对工艺有负
面影响的变更需要进行试验。
4．11单元操作中的变更。如在日常单元操作中投料次序、循环方面的增加、减少和变化。
4．12原料、溶剂、试剂或催化剂的增加或减少。
4．13溶剂组成的改变（除了分析方法的更新，质量标准的变更中也会体现）。
4．14操作条件（如温度、PH、试剂剂量、时间）。
4．2变更评估报告
4．21变更描述
4．22新的试剂和溶剂的质量标准和报告单
4．23杂质分布状况和理化性质的评估：
4．231如果已经确立了所有中间体潜在杂质的等效性，则不需要量进行评估。
4．232评估报告包括以新工艺生产的3批杂质分析结果，与原来工艺的历史数据进行对比，并说明历史数据的来源。
如何必要，需提供新的分析方法的描述，以及此方法的验证数据。4．233当合成工艺中引入了新的溶剂，则需要描述新溶剂在原料药生产中去除的方式。而且需要建立此溶剂的检测方法和可接受标准。4．234等效性试验建立在杂质分布状况与最终产品剂型相关的理化性质上。当等效性尚未确定的时候，需要考虑此变更在安全性和有效性方面对于制剂的影响（如：杂质的确定，生物等效性研究）的评估。
5．合成路线中一步或多步骤中使用了与之前不同的起始原料或中间体（不包括最终中间体）
5．1此类变更比较复杂，一般认为可能对原料药或药品质量产生较显著的影响。如在工艺变更的同时，可能会影响相应反应产物的结构，故应对该步反应产物（或原料药）的结构进行必要的确证。此时，由于已有原工艺的中间体（或原料药）作对比，故只需根据化合物的结构特点，选择针对性强的分析方法进行确证，如红外图谱、氢谱等。
5.2工艺变更可能产生新的中间体、反应副产物等，而原有的有关物质检查方法及含量测定方法都是基于原工艺确定的，所以原有方法是否仍适用新的制备工艺，尚需进行必要的方法学验证。
5．4 变更评估报告
5．41变更的描述。包括详细的合成工艺、操作条件、关键步骤和中间体的控制。
5．42新的中间体需要适当的结构确认数据
5．43新的起始原料或中间体的质量标准
5．44杂质分布状况和理化性质的评估：
5．441如果已经确立了所有中间体潜在杂质的等效性，则不需要进行此试验。
5．442评估报告包括以新工艺生产的三批杂质分析结果，与原来工艺的历史数据进行对比，并说明历史数据的来源。需要有新的分析方法描述，以及此方法的验证数据。
5．443当合成工艺中引入了新的溶剂，则需要描述新溶剂在原料药生产
中去除的方式。而且需要建立此溶剂的检测方法和可接受标准。5．444等效性试验建立在杂质分布状况与最终产品剂型相关的理化性质上。当等效性尚未确定的时候，需要考虑此变更在安全性和有效性方面对于制剂的影响（如：杂质的确定，生物等效性研究）的评估。
5.45三批原料药的质量检验报告书。
5.46对变更工艺后1－3批工业化生产规模或符合GMP
条件的车间生产的原料药进行3－6个月的加速及长期留样实验，并与变更前原料药稳定性情况进行比较。
6．重新确定起始原料（包括缩短合成路线、改变合成路线或将原合成路线中的某一中间体作为起始原料）
6.1此类变更对原料药或药品质量会产生较显著的影响。一般需进行全面的研究和验证工作，研究工作可按照本文总体考虑中阐述的基本思路和方法进行。
6.2如果该原料药的物理性质可能会影响制剂的效能，则应对变更前后的物理性质，如晶型、粒度等进行对比研究，以证明两者的等同。如果工艺的变更不涉及最后一步反应中间体，除非原料药的纯度有较大的变化，否则该变更一般不会影响原料药的物理性质，也不会影响原料药的稳定性。如果工艺的变更涉及最后一步反应中间体，则所得原料药的物理性质及稳定性都可能发生改变，此时应对变更前后原料药的稳定性进行对比研究，研究工作的多少取决于原料药的稳定特性及质量变化的大小。如对比研究证明变化趋势一致，则可适用原有效期，否则，应根据新工艺原料药的稳
定性结果重新确定有效期。
6.3变更评估报告：
6.31说明确需变更的原因，提供变更前后详细工艺路线、
操作条件、关键步骤及关键中间体质控方法等情况。
6.32新起始原料的质量标准、分析方法。
6.33重新定义的起始原料供应商列表
6．34供应商评估
6．35杂质分布状况和理化性质的评估：
6．51如果已经确立了所有中间体潜在杂质的等效性，则不需要进行此试验。
6．352评估报告包括以新工艺生产的三批杂质分析结果，与原来工艺的历史数据进行对比，并说明历史数据的来源。需要有新的分析方法描述，以及此方法的验证数据。
6．353当合成工艺中引入了新的溶剂，则需要描述新溶剂在原料药生产中去除的方式。而且需要建立此溶剂的检测方法和可接受标准。6．354等效性试验建立在杂质分布状况与最终产品剂型相关的理化性质上。当等效性尚未确定的时候，需要考虑此变更在安全性和有效性方面对于制剂的影响（如：杂质的确定，生物等效性研究）的评估。
6.355如工艺的变更涉及最后一步反应，则还应根据剂型的情况对变更前后原料药的晶型、粒度等与制剂性能有关的物理性质进行比较研究。6．36 三批原料药的质量检验报告书。
6.37 变更工艺后1－3批工业化生产规模或符合GMP
条件的车间生产的原料药进行3－6个月的加速及长期留样实验，并与变更前原料药稳定性情况进行比较。
四、制剂生产工艺变更
制剂生产工艺变更一般包括变更药品生产设备，变更药品生产工艺，变更药品生产过程质量控制方法及限度。
（一）总体考虑
制剂生产工艺发生变更后，需进行相应的研究工作，评估变更对制剂质量、安全性及有效性的影响。研究工作宜根据变更对制剂的影响程度及制剂生产工艺的复杂难易等不同情况综合进行。
研究工作中宜重点关注制剂生产工艺变更是否涉及制剂生产的关键环节或重要参数，因为这些关键生产环节或操作参数对保证制剂质量非常重要。如乳剂生产，粒子大小的控制非常重要，因此原料药的加入次序就会对乳剂质量产生显著影响。而对于溶液剂，生产过程中药物加入次序对药品质量基本不会产生影响。
（二）变更评估要求
1、增加生产过程质量控制方法或严格控制限度
1.1这种变更包括增加新的生产过程质量控制方法，或严格原质量控制的限度，以更好地控制药品生产和保证药品质量。对于此类变更，药品生产工艺及原有生产过程质量控制方法没有改变。如果因为药品生产过程中出现不良事件或发现药品存在稳定性问题而增加新的生产过程质量控制方法，或严格原质量控制的限度不属于此类变更。
1.2此类变更一般认为对药品质量不会产生影响，研究验证工作相对比较简单。
1.3 变更评估报告
1．31说明变更的原因及具体变更情况（生产过程控制方法、限度等），提供变更后完整的生产工艺及详细过程控制情况。
1.32 样品符合现行质量标准的检验报告书。
2、片剂、胶囊、栓剂或阴道栓印记变更
2.1这种变更包括在片剂、胶囊、栓剂或阴道栓表面增加、删除或修改印字、标记等。
2.2此类变更一般认为对药品质量不会产生影响，研究验证工作相对比较简单。
2.3 变更评估报告
2．31说明变更的原因及具体变更情况（变更后的质量标准）。
2.32 样品符合现行质量标准的检验报告书。
3、普通或肠溶片剂、胶囊、栓剂或阴道栓的形状、尺寸变更。
3．1对于这种变更，制剂处方（辅料组成及用量）和制备工艺没有改变，仅是外形（形状、尺寸）发生改变，如由圆形片变为异形片（菱形）等。由于缓释、控释制剂形状或尺寸的变化可能会对药物释放行为产生影响，不属于此类变更的范畴。
3.2药品质量标准应无改变，标准修订仅限于药品的外形变化。由于制剂
形状改变可能对其易碎性有影响，需注意对变更后产品脆碎度等项目进行考察。
3．3变更前提条件
3.31药品生产工艺没有改变。
3.32除药品外形外，变更后药品质量标准没有改变。
3.33药品溶出或释放行为没有改变。
3.4变更评估报告：
3.41说明变更的原因及具体变更情况（生产设备，生产
过程控制方法等），提供变更后完整的生产工艺及详细过程控制情况。3.42样品符合现行质量标准的检验报告书，标准修订仅限于制剂外观。
3.43对至少一批中试规模产品变更前后药物溶出行为进行比较。
3.44必要时，对变更后产品稳定性实验末期脆碎度等项目进行考察。
4. 变更生产设备
4.1这种变更包括无菌制剂生产中采用相同设计及操作原理的设备替代另一种设备；包括非无菌制剂生产中采用设计及操作原理不同的设备替代另一种设备；包括改变半固体制剂生产中混合设备类型，由高速剪切机变更为低速剪切机，或相反变更。如涉及无菌产品时，变更生产设备应不影响产品的无菌性能。
4.2为考察变更对药品质量的影响。需进行相应的研究验证工作。研究工作宜重点根据剂型特性和药物性质，选择适当的项目对变更前后药品进行比较性研究，重点证明生产设备变更并未引起药品溶出/释放行为改变，
或并未引起药品与体内吸收和疗效有关的重要物理参数或指标的改变。
4.3对变更后生产设备需注意按照GMP有关要求进行验证研究。
4.4 前提条件
4.41药品生产工艺没有根本性改变。
4.42变更前后药物溶出/释放行为保持一致，或与体内吸收和疗效有关的重要理化参数或指标保持一致。
4.43除药品外形外，变更后药品质量标准没有改变或更加严格。
4.5 变更评估报告：
4．51说明变更的原因及具体变更情况（生产设备），提供变更后完整的生产工艺及详细过程控制情况。
4.52对变更后生产工艺和设备进行验证研究。对于无菌制剂，工艺验证研究还包括对无菌生产、灭菌过程的验证研究。
4.53对变更前后样品进行比较性研究，重点证明变更前后药物溶出/释放行为，或与体内吸收和疗效有关的重要理化参数或指标保持一致。
4.54三批样品符合现行质量标准的检验报告书.
5. 变更药品生产过程
5.1这种变更包括口服固体制剂物料混合过程的混合时间及混合速度等变更，包括半固体制剂混合过程中的混合速度、混合时间、冷却速度等生产过程的变更，还包括半固体制剂水相与油相混合过程的变更。对于无菌制剂，这种变更包括:
（1）取消生产中间过程的滤过环节，只采用最终灭菌处理；
（2）变更无菌生产过程的滤过参数（包括流速、压力、时间、或体积，但滤过材料或孔径不变）等。
无菌制剂生产过程变更应不影响产品的无菌性能。
5.2此类变更应不引起药品生产工艺的根本性改变，不引起产品与吸收及体内疗效有关的物理性质的改变。
5．3研究工作宜重点根据剂型特性和药物性质，选择适当的项目对变更前后药品进行比较性研究，重点证明药品生产过程变更并未引起药品溶出/释放行为改变，或并未引起药品与体内吸收和疗效有关的重要物理参数或指标的改变。
5．4如变更药品生产工艺出现新杂质，需注意研究杂质的毒性，判断产品的安全性是否可以接受。对于无菌制剂，工艺验证研究还包括对无菌生产、灭菌过程进行验证。
5.5 前提条件
5.51药品生产工艺没有根本性改变。
5.52变更前后药物溶出/释放行为保持一致，或与体内吸收和疗效有关的重要理化参数或指标保持一致。
5.53除药品外形外，变更后药品质量标准没有改变或更加严格。
5.6变更评估报告：
5.61说明变更的原因及具体变更情况，提供变更后完整的生产工艺及详细过程控制情况。
5.62对变更后生产工艺进行验证研究。对于无菌制剂，工艺验证研究还包括对无菌生产、灭菌过程的验证研究。
5.63对变更前后样品进行比较性研究，重点证明变更前后药物溶出/释放行为，或与体内吸收和疗效有关的重要理化参数或指标保持一致。
5.64三批样品符合现行质量标准的检验报告书.
6. 变更药品生产过程质量控制方法和限度
6.1这种变更包括删除、修改原药品生产过程质量控制方法和/或限度，例如通过长期和大量生产数据积累，证明某项生产过程控制方法可采用更简单的方法替代，或限度可以适当放宽。这种变更应不引起药品质量下降，不会影响生产过程的有效控制。对于因为药品生产过程中出现不良事件或发现药品存在稳定性问题而增加新的生产过程质量控制方法，或严格原质量控制的限度不属于此类变更。
6.2建议对变更前后药品生产过程质量控制方法及限度列表进行比较分析，以清晰说明变更的合理性。
6.3缓释或控释片剂、胶囊、栓剂或阴道栓形状、尺寸变更这种变更包括片剂、胶囊、栓剂或阴道栓形状变化，如圆形片变为异形片（菱形等）等,但制剂处方没有改变。
对于缓释制剂、控释制剂，制剂形状与药物释放行为有一定关系,因此,外形变化在某些时候对药物释放行为可能是有影响的，需注意对变更前后药物释放行为进行较为充分的比较研究。
6.4前提条件
6.41药品生产工艺没有根本性改变。
6.42变更前后药物溶出/释放行为保持一致，或与体内吸
收和疗效有关的重要理化参数或指标保持一致。
6.43除药品外形外，变更后药品质量标准没有改变或更
加严格。
6.5变更评估报告：
6.51说明变更的原因及具体变更情况（生产过程控制方法、限度等），提供变更后完整的生产工艺及详细过程控制情况。
6.52对变更前后样品进行比较性研究，重点证明变更前后药物溶出/释放行为，或与体内吸收和疗效有关的重要理化参数或指标保持一致。
6.53三批样品符合现行质量标准的检验报告书，标准修订一般仅限于制剂外观。
6.54至少1-3批生产规模产品或在GMP车间生产的样品进行3-6个月加速及长期留样考察，并与原产品稳定性情况进行比较。
6.55药品生产过程增加新的质量控制方法，需注意进行方法学研究和验证。
7. 药品生产过程或生产工艺发生重大变化。如口服固体制剂由湿法制粒改变为干法制粒，或相反变更；如生产过程干燥方法从烘箱干燥变为流化床干燥或相反变更等。
7.1此类变更可能对药品质量、安全性、有效性产生较显著的影响，需进行全面的研究和验证工作。
7.2变更评估报告：
7.21需说明药品生产变更的原因及详细变更情况。通过
企业内部控制的基本原则
股份有限公司内部会计控制制度 第一章总则 第一条为促进公司内部会计控制建设，加强内部会计监督，维护公司正常的业务运作，根据《中华 人民共和国会计法》、《企业会计制度》、《内部 会计控制规范——基本规范》、《公司法》等法 律法规，结合公司实际情况，制定本制度。 第二条本制度所称内部会计控制是指公司为了提高会计信息质量，保护资产的安全、完整，确保有 关法律法规和规章制度的贯彻执行而制定和实 施的一系列控制方法、措施和程序。 第三条本制度适用于本公司及本公司下属的各办事处、经营单位等独立核算的会计实体。 第四条本制度由行政办公室负责组织实施，公司各部门应严格遵照执行本制度。 第五条公司负责人对本公司内部会计控制制度的建立健全和有效实施负责。 第二章内部会计控制的基本目标和原则 第六条公司内部会计控制应达到以下基本目标：（一）规范公司会计行为，保证会计资料真实、完整。 （二）堵塞漏洞、消除隐患，防止并及时发现、纠正错误及舞弊行为，保护公司资产的安全、完整。 （三）确保国家有关法律法规和公司内部规章制度
的贯彻执行。 第七条公司内部会计控制应遵循以下主要基本原则：（一）内部会计控制应符合国家有关法律法规。 （二）内部会计控制应约束公司内部涉及会计工作的所有人员、经济业务及相关岗位，任何个人都不 得拥有超越内部会计控制的权力，任何业务都不得 超越内部控制程序处理。 （三）公司内部涉及会计工作的部门、岗位应合理设置，其职责权限应合理划分，坚持不相容职务相互 分离，确保不同部门和岗位之间权责分明、相互制 约、相互监督。 （四）内部会计控制应遵循成本效益原则，以合理的控制成本达到最佳的控制效果。 （五）随着外部环境的变化、公司业务职能的调整和管理要求的提高，应不断修订和完善公司内部会计 控制制度。 第三章内部会计控制的内容 第八条公司内部会计控制主要包括以下内容：（一）货币资金内部会计控制。 （二）实物资产内部会计控制。 （三）对外投资内部会计控制。 （四）工程项目内部会计控制。 （五）采购与付款内部会计控制。
情势变更原则案例研究
情势变更原则案例研究 作者：北京市问天律师事务所岳建鹏 本文就情势变更原则相关要点，结合法院相关案例，做简要介绍，以实务供参考。 【定义】 情势变更，指的是因不可归责于双方当事人的事由发生客观情况重大变化而使合同的基础动摇或丧失，若继续维持合同会显失公平，因此允许变更合同内容或解除合同的原则[i]。其实质是依照诚实信用的要求，突破契约严守原则，使原来约定的权利义务与新形成的客观环境相适应，平衡当事人之间的利益，实现实质的公平。 【立法规定】 我国立法对情势变更原则的设立几经反复，最终确立于《关于适用〈中华人民共和国合同法〉若干问题的解释（二）》（法释［2009］5 号）（以下简称“《合同法司法解释（二）》”），其中第 26 条规定，“合同成立以后客观情况发生了当事人在订立合同时无法预见的、非不可抗力造成的不属于商业风险的重大变化，继续履行合同对于一方当事人明显不公平或者不能实现合同目的，当事人请求人民法院变更或者解除合同的，人民法院应当根据公平原则，并结合案件的实际情况确定是否变更或者解除”。 另外，情势变更原则在其他的法律规范中也有所体现。如：《劳动合同法》第40条第3款“有下列情形之一的，用人单位提前30日以书面形式通知劳动者本人或者额外支付劳动者一个月工资后，或以解除劳动合同……劳动合同订立时所依据的客观情况发生重大变化，致使劳动合同无法履行，经用人单位与劳动者协商，未能就变更劳动合同内容达成协议的”；最高人民法院《关于审理涉及农村土地承包纠纷案件适用法律问题的解释》第16条“因承包方不收取流转价款
或者向对方支付费用的约定产生纠纷，当事人协商变更无法达成一致，且继续履行又显失公平的，人民法院可以根据发生变更的客观情况，按照公平原则处理。”；最高院《关于审理建设工程合同纠纷案件的暂行意见》第27条规定“建设工程合同约定对工程总价或材料价格实行包干的，如合同有效，工程款应按该约定结算。因情势变更导致建材价格大幅上涨而明显不利于承包人的，承包人可请求增加工程款。但建材涨价属正常的市场风险范畴，涨价部分应由承包人承担”。 【适用原则】 情势变更制度是对民事活动中得意思自治和合同法中得合同严守原则的例外和补充，也是司法权力对当事人民事权利的“干涉”，因此，对情势变更的适用就应当严格适用并且要慎之又慎，以避免和减少司法干预对市场经济的不良影响。为了确保情势变更制度的从严适用，我国司法部门相应出台了一些适用指导原则。 《最高人民法院关于正确适用<中华人民共和国合同法>若干问题的解释(二)服务党和国家的工作大局的通知》二、严格适用《中华人民共和国合同法》若干问题的解释(二)第二十六条：为了因应经济形势的发展变化，使审判工作达到法律效果与社会效果的统一，根据民法通则、合同法规定的原则和精神，解释第二十六条规定：合同成立以后客观情况发生了当事人在订立合同时无法预见的、非不可抗力造成的不属于商业风险的重大变化，继续履行合同对于一方当事人明显不公平或者不能实现合同目的，当事人请求人民法院变更或者解除合同的，人民法院应当根据公平原则，并结合案件的实际情况确定是否变更或者解除。对于上述解释条文，各级人民法院务必正确理解、慎重适用。如果根据案件的特殊情况，确需在个案中适用的，应当由高级人民法院审核。必要时应报请最高人民法院审核。 《北京市高级人民法院关于印发<北京市高级人民法院关于商事审判应对金融危机的若干意见>的通知》（二）2．正确理解和慎重适用最高人民法院《关于适用<中华人民共和国合同法>若干问题的解释（二）》第二十六条关于合同“情势变更原则”的规定，依法合理调整平衡合同双方的利益关系。虽然国际金融危
《已上市化学药品变更研究的技术指导原则(一)》
已上市化学药品变更研究的技术指导原则 （一） 二OO八年一月
目录 一、概述 (2) 二、已上市化学药品变更研究工作的基本原则 (3) 三、变更原料药生产工艺 (7) 四、变更药品制剂处方中已有药用要求的辅料 (15) 五、变更药品制剂的生产工艺 (24) 六、变更药品规格和包装规格 (31) 七、变更药品注册标准 (37) 八、变更药品有效期和／或贮藏条件 (41) 九、变更药品的包装材料和容器 (44) 十、改变进口药品制剂的产地 (50) 十一、变更进口药品制剂所用原料药的产地以及单独改变 进口的原料药的产地 (54) 十二、变更国内生产药品制剂的原料药产地 (58) 附录一、药物溶出/释放比较研究基本方法 (63) 附录二、免除人体生物等效性研究的一般考虑 (72) 附录三、属于治疗窗窄的部分药物目录 (75) 参考文献 (77) 名词解释 (80) 著者 (81)
一、概述 本指导原则主要用于指导药品生产企业开展已上市化学药品的变更研究。变更是指对已获准上市化学药品在生产、质控、使用条件等诸多方面提出的涉及来源、方法、控制条件等方面的变化。这些变化可能影响到药品的安全性、有效性和质量可控性。变更研究是针对拟进行的变化所开展的研究验证工作。 目前本指导原则涵盖的变更及变更研究包括以下项目：原料药生产工艺变更、药品制剂处方中已有药用要求的辅料和制备工艺变更、注册标准变更、规格变更、有效期和贮藏条件变更、药品的包装材料和容器变更、进口药品产地变更、进口原料药产地和进口药品所用原料药产地变更、变更国内生产药品制剂的原料药产地等研究。 本指导原则仅从技术角度阐述对产品进行变更时，应进行的相关研究验证工作。药品生产企业需按照本指导原则的相关技术要求，开展变更研究验证工作，在完成相关工作后，应根据《药品注册管理办法》中的有关要求，向各级食品药品监管部门提出补充申请。 为便于把握变更可能对产品安全性、有效性和质量可控性产生的影响，本指导原则对所述及的变更划分为三类：I类变更属于微小变更，对产品安全性、有效性和质量可控性基本不产生影响；II类变更属于中度变更，需要通过相应的研究工作证明变更对产品安全性、有效性和质量可控性不产生影响；III类变更属于较大变更，需要通过系列的研究工作证明变更对产品安全性、有效性和质量可控性没有产生负面影响。变更类别划分考虑了目前药品注册管理对补充申请的有
论述情势变更原则的意义和作用
武汉大学法硕（JM） 佛山班 作业：民法学 姓名：王亮
论述情势变更原则的意义和作用 摘要: 情势变更制度作为指导合同履行的一项重要制度，已由多数国家的立法、判例和学说所确认。最高人民法院在09年颁布的《关于适用<中华人民共和国合同法>若干问题的解释（二）》对情势变更做了明确规定，由此对早在学术界就讨论活跃的情势变更制度有了明确的界定。了解其的意思和作用，能更深入的理解情势变更原则。本文就情势变更原则的意义和作用做了浅显的论述。 关键词: 情势变更原则概念法律效力意义 一、情势变更原则的概念 《关于适用<中华人民共和国合同法>若干问题的解释（二）》中纳入情势变更条款，形成了富有时代特色的“亮点”之一，从而使情势变更第一次在我国有了明确的概念。第二十六条明确规定：合同成立以后在客观情况发生了当事人明显不公平或者不能实现合同目的，当事人请求人民法院变更或解除合同的，人民法院应当根据公平原则，并结合案件的实际情况确定是否变更或解除。 情势变更原则是指作为合同存在前提的事情，因不可归责于当事人的事由，发生事先不可预料的变更，从而导致原来的合同关系显失公平时，应变更合同关系的原则。情势变更原则的意义，在于维持合同当事人之间的利益平衡，使这种失去平衡的利益关系恢复平衡。实质上，情势变更原则反映了商品经济、市场经济所要求的公平精神。随着我国改革开放的深入，市场经济框架已基本形成，以市场供求为调节手段的商品流通速度必然加快，市场竞争必将更加激烈，经营风险势必更大。一些合同市场情事的重大变化，必然导致合同双方当事人的利益平衡的丧失。因此，情势变更原则作为重新建立合同当事人的利益平衡关系的一项调控手段，是符合市场经济的要求的。对维护市场运行也是很有效的。 二、情势变更原则的法律效力 有学者认为，适用情势变更原则会发生两次效力：第一次为变更合同，第二次效力为解除合同，第二次效力的产生以第一次效力的作用不能消除合同履行所引起的显失公平为前提。笔者认为情势变更原则的适用效力表现为两方面：（一）变更合同 即变更合同内容消除显失公平的结果，使合同在公平基础上得到履行。适用情势变更原则变更合同的方式主要有以下几种： 1.增减履行标的的数量 这主要适用于合同标的的价值在量上发生了变化,并且通过价值量的增减能够达到当事人之间的利益平衡。实践中增减履行标的数量可同时进行，使双方当事人的履行都发生变更，从而平衡双方的利益。 2.变更履行期限，分期或延期履行 从鼓励交易的目的出发，如果通过变更履行期限能够消除情势变更所导致的显失公平结果的，则应采取此种方式平衡当事人之间的利益。 3.变更标的物 这种方式主要适用于因情势变更而不能交付原标的物的场合。即因情势变更致使当事人一方不能交付原合同标的物，如果是种类之债，则应允许该当事人以同一种类的其他标的物替代履行。但如果是造成特定物不能交付，由于其不可替代性，在此情况下不宜采取变更标的物的方式。 4.拒绝先为履行 这是指在双务合同中，依合同约定，一方当事人得先为履行，在履行期到来
关于情势变更原则(王利明)
关于情势变更原则 王利明中国人民大学法学院教授，博士生导师 上传时间:2002-5-20 浏览次数:6820 字体大小：大中小 原告(反诉被告)：武汉市煤气公司 被告(反诉原告)：重庆检测仪表厂 (一)案情 原告武汉市煤气公司(以下简称煤气公司)因与被告重庆检测仪表厂(以下简称仪表厂)的煤气表装配线技术转让合同、煤气表散件购销合同纠纷案，向湖北省武汉市中级人民法院提起诉讼。 原告煤气公司诉称：原告与被告于某年9月间分别签订了《关于J2．5煤气表装配线技术转让协作合同》和《关于J2．5煤气表散件供应合同》及补充协议，协议签订后，被告未全面履行技术转让合同，未向原告提供J2．5煤气表反向表的图纸及工模夹具等，未帮助原告装配出合格的500只反向表，未向原告提供足够量的J2．5煤气表反向表和配件，导致J2．5煤气生产线无法投入使用；同时，被告未按照煤气表散件供应合同的约定，向原告足额供应散件，故请求法院判令：1.退回被告转让给原告的J2．5煤气表装配线，赔偿原告在J2．5煤气表装配线工程中的投资损失；2.由原告支付不能交货的违约金103．14万元，承担逾期交货违约金25．785万元。 被告仪表厂答辩称：双方签订的转让装配线技术转让合同已基本履行，原告提出退还装配线和赔偿其投资损失的诉讼请求是不能成立的；被告未能完全履行煤气表散装件供应合同，是由于发生了无法预料和无法防止的客观情势变更，使被告丧失了继续履行的能力，对此情势变更，被告主观上无过错，故不应承担违约责任。被告曾多次与原告协商变更合同，但原告不予协作而酿成纠纷。同时提出反诉：要求原告承担逾期支付技术资料费、设备费的违约金117501．28元。 武汉市中级人民法院审理查明：原告煤气公司与被告仪表厂曾在武汉签订了一份《关于J2．5煤气表装配线技术转让协作合同》及补充协议，约定：仪表厂向煤气公司转让J2．5煤气表装配技术，提供装配线全部工模夹具、专用设备和全套技术图纸资料，为煤气公司建立一条年生产5万只J2．5煤气表装配线，并从技术上指导煤气公司装配出1000只合格正向表和500只反向表；仪表厂应优先满足煤气公司装配线的生产需要，提供足够数量的J2．5煤气表散件和配件(不包括原辅料)，确保散件质量，并负责培训煤气公司装配维修检验人员10—15名。煤气公司应付给仪表厂全部图纸资料费人民币50万元，工模夹具、专用设备及检验设备费人民币20万元(不含运费)，技术协作费10万元，合计80万元。在合同生效后2个月内，煤气公司向仪表厂支付技术资料费的90％，即45万元，款到后10天内仪表厂向煤气公司提供全部资料，在试生产和煤气公司核实全部资料齐全后，再支付10％的余款。合同有效期为3年。同年10月29日，双方签订了《会议纪要》，对装配合同中的未尽事宜
已上市化学药品变更事项及申报资料要求起草说明
附件2-2 已上市化学药品变更事项及申报资料 要求起草说明 一、起草背景 《药品管理法》第七十九条规定对药品生产过程中的变更，按照其对药品安全性、有效性和质量可控性的风险和产生影响的程度，实行分类管理。新修订的《药品注册管理办法》规定：按照变更对药品安全性、有效性和质量可控性的风险和产生影响的程度，实行分类管理，分为审批类变更、备案类变更和报告类变更。本文件为新修订的《药品注册管理办法》配套文件。已上市药品变更是持有人对药品实施全生命周期管理的重要组成部分。 二、起草思路 考虑到新修订办法不再保留原办法中附件4药品补充申请注册事项及申报资料要求的相关内容，《已上市化学药品变更事项及申报资料要求》应对《药品注册管理办法》有关化学药品上市后变更的类型、申报资料要求进行明确，同时与已上市化学药品药学、临床变更等技术指导原则以及上市后变更受理审查指南进行有序衔接。围绕《药品注册管理办法》对上市后变更的规定形成有效的文件体系，指导持有人开展药品上市后变更研究申报。 在申报资料要求方面，原办法附件4的申报资料要求经多年
实践证明能够较好满足补充申请申报审评需要，因此仍延续其框架结构和主要内容。 三、主要内容 （一）关于变更分类。根据《药品注册管理办法》分为国家药品监管部门审批的补充申请事项、国家或省级药品监管部门备案事项及年报事项三类。根据药学和临床变更技术指导原则将相应级别变更纳入对应分类，同时增加了无需技术审评，未纳入技术指导原则的事项，如使用药品商品名、改变不涉及技术审评的药品注册证载明信息等。 （二）关于申报资料要求。共有6项：药品注册证书及其附件的复印件、证明性文件、检查相关信息、药学研究资料、药理毒理研究资料、临床研究资料。
论情势变更原则【开题报告】
开题报告 法学 论情势变更原则 一、选题的背景、意义 （一）背景 2008年美国发生金融危机以来，对中国大陆经济产生严重影响，特别是深圳、广东等沿海城市大部分企业纷纷倒闭、破产，很多合同被迫撤单，这足以说明情势变更原则在我国存在广泛的适用基础。现行合同法草案稿考虑到情事变更与不可抗力特别是商业风险不易区分，及法官因此而滥用自由裁量权，最终在合同法中没明确规定。 2009年5月13日最高人民法院实行的合同法司法解释(二)(以下简称解释二)对情势变更作了明确规定：情势变更原则是指合同生效后，发生当事人不能预见并不能克服的客观情况，致使履行合同将对一方当事人没有意义或造成承大损害的，该当事人可以与对方就合同的内容重新协商，协商不成的，可以请求人民法院或者仲裁机构变更或解除合同的法律规则。 该司法解释第二十六条明确了法学界长期呼吁引入的“情势变更”条款，情势变更原则正式获得我国司法体制的认可。徒法不足以自行，再次认真解读情势变更原则的方方面面，以期准确适用当下的社会现实显得尤为重要。 （二）意义 在国外，情势变更原则早已为许多国家所认可，我国自1988年全国范围内出现物价上涨，导致大量的经济合同无法履行后，才开始真正探讨情势变更原则的理论和实务问题。从美国次贷危机引起的华尔街风暴，在全球金融经济一体化的今天，也给中国经济带来了巨大影响。目前，我国正处于社会主义市场经济的形成发展时期，社会转型期的不稳定因素比较多，加之加入WTO，使得交易环境的不可预见性问题日益突出。但司法实践上已出现了承认和适用情势变更的案例，理论上对情势变更也已经有了更加成熟的认识，因此在根据国内的相关司法实践和理论的基础上，我国应该吸收和借鉴其他国家先进的立法经验，在立法上
情势变更原则(制度).doc
情势变更原则（制度）- 1987年9月，原告煤气公司与被告仪表厂在武汉签订了一份《关于J2.5煤气表装配技术转让协作》及补充协议，约定：仪表厂向煤气公司转让J2.5煤气表装配技术，提供装配线全部工模夹具、专用设备和全套技术图纸资料，为煤气公司建立一条年生产5万只J2.5煤气表装配线，并从技术上指导煤气公司装配出1000只合格正向表和500只反向表；仪表厂应优先满足煤气公司装配线的生产需要，提供足够数量的J2.5煤气表散件和配件（不包括原辅料），确保散件质量，并负责培训煤气公司装配维修检验人员10—15名。煤气公司应付给仪表厂全部图纸资料费人民币50万元，工模夹具、专用设备及检验设备费人民币20万元（不含运费））技术协作费10万元，合计80万元。在生效后2个月内，煤气公司向仪表厂支付技术资料费的90％，即45万元，款到后10天内仪表厂向煤气公司提供全部资料，在试生产和煤气公司核实全部资料齐全后，再支付10％的余款。有效期为3年。同年10月29日，双方签订了（会议纪要），对装配中的未尽事宜进一步作了约定，随后双方开始履行。仪表厂于1987年11月至1988 年6月，先后向煤气公司移交了图纸和技术资料，并提供了工模夹具及有关零配件，煤气公司先后支付了图纸资料的90％，即45万元，工模夹具设备费的70％，即14万元。1988年4月煤气公司支付了技术协作费10万元后，仪表厂在重庆对煤气公司选派的22名人员进行了技术培训。同年6月，双方进行验收并签订有关J2.5煤气表装配线技术转让的4个验收协议和报告。随即，煤气公司向仪表厂支付了图纸资料费的10％余款，即5万元，工模夹具费等的30％余款中的5万元
化学药品变更指导原则
附件 指导原则编号: Array已上市化学药品变更研 究得技术指导原则(一) 二OＯ八年四月
目录 一、概述 (1) 二、已上市化学药品变更研究工作得基本原则 (2) 三、变更原料药生产工艺 (6) 四、变更药品制剂处方中已有药用要求得辅料 (14) 五、变更药品制剂得生产工艺 (23) 六、变更药品规格与包装规格………………………………………３0 七、变更药品注册标准 (36) 八、变更药品有效期与／或贮藏条件………………………………４0 九、变更药品得包装材料与容器 (43) 十、改变进口药品制剂得产地 (50) 十一、变更进口药品制剂所用原料药得产地以及单独改变 进口得原料药得产地 (54) 十二、变更国内生产药品制剂得原料药产地………………………5７附录一、药物溶出/释放比较研究基本方法……………………６２ 附录二、免除人体生物等效性研究得一般考虑 (71) 附录三、属于治疗窗窄得部分药物目录…………………………7４参考文献………………………………………………………………7６名词解释………………………………………………………………7９著者…………………………………………………………………８０
一、概述 本指导原则主要用于指导药品生产企业开展已上市化学药品得变更研究。变更就是指对已获准上市化学药品在生产、质控、使用条件等诸多方面提出得涉及来源、方法、控制条件等方面得变化。这些变化可能影响到药品得安全性、有效性与质量可控性。变更研究就是针对拟进行得变化所开展得研究验证工作。 目前本指导原则涵盖得变更及变更研究包括以下项目:原料药生产工艺变更、药品制剂处方中已有药用要求得辅料与制备工艺变更、注册标准变更、规格变更、有效期与贮藏条件变更、药品得包装材料与容器变更、进口药品产地变更、进口原料药产地与进口药品所用原料药产地变更、变更国内生产药品制剂得原料药产地等研究。 本指导原则仅从技术角度阐述对产品进行变更时,应进行得相关研究验证工作。药品生产企业需按照本指导原则得相关技术要求,开展变更研究验证工作,在完成相关工作后,应根据《药品注册管理办法》中得有关要求,向各级食品药品监管部门提出补充申请、 为便于把握变更可能对产品安全性、有效性与质量可控性产生得影响,本指导原则对所述及得变更划分为三类:I类变更属于微小变更,对产品安全性、有效性与质量可控性基本不产生影响;II类变更属于中度变更,需要通过相应得研究工作证明变更对产品安全性、有效性与质量可控性不产生影响;III类变更属于较大变更,需要通过系列得研究工作证明变更对产品安全性、有效性与质量可控性没有产生负面影响。变更类别划分考虑了目前药品注册管理对补充申请得有关规定,
论情势变更原则
情势变更原则已成为当今世界上多数国家处理情势变更问题的重要原则。它是合同履行的基本原则，而合同的履行是合同效力的体现，因而它也是关系合同效力的一项重要原则。学者梁慧星指出：“所谓情势变更原则，是指合同有效成立以后，因当事人不可预见的事情发生，导致合同的基础动摇或丧失，若继续维持合同原有效力有悖于诚实信用原则（显失公平）时，应允许变更合同内容或者解除合同。”[1]情势变更原则，又称情势变迁学说，具体是指合同依法成立之后履行届满以前，因出现了不可归责于双方当事人的事由，发生不可预见、不能克服、无法避免的变化，致使合同履行艰难或不必要，若继续维持合同原有效力将导致双方利益根本失衡，因而允许当事人请示人民法院或仲裁机构变更或解除合同，并免除当事人不履行合同的责任的一项法律制度。在《中华人民共和国合同法》（以下简称《合同法》）的起草、讨论过程中，情势变更原则一直是众多学者和立法者探讨的热点与焦点之一，并曾一度在草案中出现，却未能在最后得以通过。笔者认为，我国现行《合同法》虽没有明文规定情势变更原则，但情势变更原则在我国有其适用基础。入世后，我国市场经济主体在激烈的国内国际竞争中难免遇到各种各样的风险，而情势变更的发生是不可避免。在司法实践中正确处理并运用这一原则，不仅可以有效保护市场经济主体的合法利益，而且能够促进我国在这方面的立法早日与国际惯例接轨。一、情势变更原则的沿革（一）大陆法的情势变更原则情势变更原则在大陆法国家经历了漫长而曲折的演变过程。罗马法时期，确立了“合同必须严守”的规则，认为只要双方当事人达成合意，即应产生双方当事人所追求的效果。合同成立之后，无论出现何种客观情况的异常变动，都不影响合同的法律效力。实际上，罗马法在坚持合同法的一般原则（契约严守原则）的同时，并没有完全排斥合同法的补充原则（情势变更原则）。从履行契约的方式和解释契约的角度看，罗马法时期之契约可以分为严法契约与宽法契约，宽法契约已经包含了诚实信用、公平合理的原则。12、13世纪出现的注释法学派有关“情势不变条款说”，是情势变更原则的真正雏形，是其在理论上的首次描述。“情势不变条款说”假定每一个合同均包含一个具有如下含义的条款：缔约时作为合同基础的客观情况应继续存在，一旦这种情况不再存在，准予变更或解除合同。至16、17世纪，自然法思想居于支配地位，情势不变条款得到广泛的适用。到普通法后期，尤其是18世纪后期，情势变更原则被无节制地滥用，损害了法律的严肃性和法律秩序的稳定性，最终被法学家和立法者所摒弃。到19世纪，随着资本主义自由经济时期的到来，强调“契约神圣”，情势变更原则遭到猛烈批判，几乎被完全排斥。一战、二战、1929至1933年经济危机、布雷顿森林体系的建立与消亡以及冷战的潮涨潮落，使几乎没有哪个国家能摆脱各种“情势”的“变更”，这使情势变更原则重新得到法学界与实务界的重视，从而确立了情势变更原则。1921年欧特曼的“法律行为基础说”和二战后拉伦茨的“修正法律行为基础说”成为情势变更原则的重要理论依据。（二）英美法的情势变更原则英美法系国家最初也没有情势变更原则，而是坚持“绝对合同责任理论”。在大陆法系国家放弃固守契约原则之前，英美法系国家的传统观念在现实面前已经发生动摇。英国从衡平观念出发于1903年正式确立了情势变更原则（“合同落空学说”），美国在《统一商法典》中也确立了此原则（“履行不能实现学说”）。英美法至今已形成涵盖以上两类原则的“合同落空”制度，解决因客观原因造成的合同不能履行和履行显失公平的问题。（三）我国合同法的情势变更原则我国由于长期战争对社会经济造成严重影响，在建国初期使许多合同债务发生情势变更问题。当时立法和司法实践曾对此按情势变更原则作出了处理。但社会主义改造完成后，计划经济体制下契约只是作为实施计划的一种工具，从而具有浓厚的行政色彩，即使发生情势变更，也是由行政机关处理，从而此原则一度沉寂。改革开放后，契约随着计划经济向市场经济的转变而摆脱了计划之束缚，成为交易之纽带。经济波动不断引发情势变更现象，于是在1981年《经济合同法》第27条第1款规定了情势变更原则，但1993年修订《经济合同法》时又取消了该条规定。在1998-1999年统一《合同法》立法过程中，该原则从第一草案一直
PLC控制系统设计的基本原则
PLC 控制系统设计的基本原则 来源： https://www.360docs.net/doc/1817020798.html, 任何一种控制系统都是为了实现被控对象的工艺要求，以 提高生产效率和产品质量。因此，在设计PLC 控制系统时，应遵循以下基本原则： 1. 最大限度地满足被控对象的控制要求 充分发挥PLC 的功能，最大限度地满足被控对象的控制要求，是设计PLC 控制系统的首要前提，这也是设计中最重要的一条原则。这就要求设计人员在设计前就要深入现场进行调查研究，收集控制现场的资料，收集相关先进的国内、国外资料。同时要注意和现场的工程管理人员、工程技术人员、现场操作人员紧密配合，拟定控制方案，共同解决设计中的重点问题和疑难问题。 2. 保证PLC 控制系统安全可靠 保证PLC 控制系统能够长期安全、可靠、稳定运行，是设计控制系统的重要原则。这就要求设计者在系统设计、元器件选择、软件编程上要全面考虑，以确保控制系统安全可靠。例如：应该保证PLC 程序不仅在正常条件下运行，而且在非正常情况下（如突然掉电再上电、按钮按错等），也能正常工作。 3. 力求简单、经济、使用及维修方便 一个新的控制工程固然能提高产品的质量和数量，带来巨大的经济效益和社会效益，但新工程的投入、技术的培训、设备的维护也将导致运行资金的增加。因此，在满足控制要求的前提下，一方面要注意不断地扩大工程的效益，另一方面也要注意不断地降低工程的成本。这就要求设计者不仅应该使控制系统简单、经济，而且要使控制系统的使用和维护方便、成本低，不宜盲目追求自动化和高指标。 4. 适应发展的需要
由于技术的不断发展，控制系统的要求也将会不断地提高，设计时要适当考虑到今后控制系统发展和完善的需要。这就要求在选择PLC、输入/输出模块、I/O点数和内存容量时，要适当留有裕量，以满足今后生产的发展和工艺的改进。 ［返回 ]
最高人民法院司法观点集成 之情势变更原则
最高人民法院司法观点集成之 情势变更原则的适用 关键词 合同法情势变更公平原则 最高人民法院司法解释 因承包方不收取流转价款或者向对方支付费用的约定产生纠纷，当事人协商变更无法达成一致，且继续履行又显失公平的，人民法院可以根据发生变更的客观情况，按照公平原则处理。 ——最高人民法院《关于审理涉及农村土地承包纠纷案件适用法律问题的解释》第16条(2005年7月29日，法释[2005]6号)。 最高人民法院答复 湖北省高级人民法院： 你院鄂法[1992]经呈字第6号关于武汉市煤气公司诉重庆检测仪表厂煤气表装配线技术转让合同、购销煤气表散件合同纠纷一案适用法律问题的请示报告收悉。经研究，同意你院的处理意见。 本案由两个独立的合同组成。鉴于武汉市煤气公司与重庆检测仪表厂签订的技术转让合同已基本履行，煤气表生产线已投入生产并产生了
经济效益，一审法院判决解除该合同并由仪表厂拆除煤气表装配生产线，是不利于社会生产力发展的。就本案购销煤气表散件合同而言，在合同履行过程中，由于发生了当事人无法预见和防止的情事变更，即生产煤气表散件的主要原材料铝锭的价格，由签订合同时国家定价为每吨4400元至4600元，上调到每吨1600元，铝外壳的售价也相应由每套23.085元上调到41元，如要求重庆检测仪表厂仍按原合同约定的价格供给煤气表散件，显失公平。对于双方由此而产生的纠纷，你院可依照《中华人民共和国经济合同法》第27条第1款第4项之规定，根据本案实际情况，酌情予以公平合理地解决。 ——最高人民法院《关于武汉市煤气公司诉重庆检测仪表厂煤气表装配线技术转让合同购销煤气表散件合同纠纷一案适用法律问题的函》(1992年3月6日，法函[1992]27号)。 最高人民法院司法政策精神 树立商业风险意识，公正处理损失的承担。 市场对从事经营活动的当事人来说，既有机遇，也有风险。人民法院作为商品交易纠纷的最终裁判，要按照法律规定、商业习惯，注意正确确定风险的承担。应当由某一当事人承担的风险损失，不应转嫁给其他人。一方当事人在对方严重违约时采取合理的自我保护措施的，应当给予支持。由于不可归责于当事人双方的原因，作为合同基础的客观情
华显涛论情势变更原则及在我国合同法中的适用
华显涛论情势变更原则及在我国合同法中的适用 毕业论文 题目论情势变更原则及在我国合同法中的适用 学院(部) 中央电大甘南分校 专业法学 学生姓名华显涛 学号年级 指导教师职称 2011 年月日 摘要
情势变更原则作为合同履行的重要原则，在大陆法系及英美法系国家均有规定。情势变更原则关于爱护合同双方的合法权益，爱护社会公平和经济流转秩序，平稳、和谐双方当事人之间的利益关系，排除因情势变更导致的显失公平具有重要意义，情势变更原则表达了民法差不多原则中的诚实信用原则和公平原则，与商业风险、不可抗力既有联系和相似之处，又有着全然的区别。然而我国的现行法律认识由于尚未统一而未予规定，因此有必要加以研究。在探讨情势变更原则的理论依照、适用条件等的基础上，指出我国有关情势变更原则的问题，并提出相应的立法建议。 关键词情势变更原则；不可抗力；显失公平；商业风险；免责条款 目录 绪论 一、情势变更原则的概述 （一）情势变更原则的概念及价值 （二）情势变更原则的法理学基础 二、情势变更原则的进展历史及现状 （一）国外情势变更原则的历史及现状 （二）我国情势变更原则的历史及现状 三、情势变更原则与相关法律规则的比较 （一）情势变更与不可抗力 （二）情势变更原则与商业风险 （三）情势变更与显失公平 （四）情势变更与免责条款 四、我国以后确立情势变更原则的必要性 （一）有利于公平原则的价值目标的实现 （二）有利于合同制度的不断完善 （三）确立情势变更原则是严格责任原则的重要补充 （四）确立情势变更原则是建立统一的国际市场的需要 五、情势变更原则适用的立法建议 （一）合同法中应明确规定情势变更原则的构成要件 （二）给予法院或仲裁机关自由裁量权 结论 参考文献 绪论 世界上任何发达的法律体系，无不是建构在有效成立的合同须予遵守这一原理之上的，这一原理便是“契约严守”(pacta sunt servanda)；我国合同法实际上也规定了这一原则（参见
《已上市化学药品变更事项及申报资料要求2020》全文及起草说明
附件2-1 已上市化学药品变更事项及申报资料要求 （征求意见稿） 一、国家药品监管部门审批的补充申请事项 （一）国家药品监管部门发布的已上市化学药品药学变更研究相关技术指导原则中属于重大变更的事项及指导原则中注明需审批的其他变更事项。 （二）国家药品监管部门发布的已上市化学药品临床变更技术指导原则中属于重大变更及中等变更事项。 （三）使用药品商品名。 （四）国家药品监管部门规定需要审批的其他事项。 二、国家或省级药品监管部门备案事项（境内生产药品报持有人所在地省级药品监管部门备案，境外生产药品报国家药品监督管理局药品审评中心备案） （一）国家药品监管部门发布的已上市化学药品药学变更研究相关技术指导原则中属于中等变更的事项。 （二）国家药品监管部门发布的已上市化学药品临床变更技术指导原则中属于微小变更的事项。 （三）改变不涉及技术审评的药品注册证书载明信息。 （四）药品分包装的申请及其变更。 （五）国家药品监管部门规定需要备案的其他事项。
三、年报事项 （一）按照国家药品监管部门已上市化学药品药学变更研究的相关指导原则中属于微小变更的事项 （二）国家药品监管部门规定的需要年报的其他事项。 四、申报资料要求 药品上市许可持有人应按以下编号及顺序提交申报资料，不适用的项目应注明不适用并说明理由。年报事项按照国家药品监管部门公布的有关年报的相关规定执行。 1. 药品注册证书及其附件的复印件包括申报药品历次获得的批准文件，应能够清晰了解该品种完整的历史演变过程和目前状况。如药品注册证书、补充申请批件、药品标准制修订件等。附件包括上述批件的附件，如药品的质量标准、生产工艺、说明书、标签及其他附件。 2. 证明性文件 （ 1 ）境内持有人及境内生产企业的《药品生产许可证》及其变更记录页、营业执照。 境外持有人指定中国境内的企业法人办理相关药品注册事项的，应当提供委托文书以及境外生产药品注册代理机构的营业执照复印件。 对于境外生产药品，应当提交其生产国家或者地区药品管理机构出具的允许药品变更的证明文件、公证认证文书及其中文译本。具体格式要求参见化学药品相关受理审查指南。生产国家或
《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则》起草说明
《已上市化学药品药学变更研究 技术指导原则》起草说明 1、起草目的 本指导原则是作为新修订的《药品注册管理办法》实施的配套文件进行起草的。 新修订的《药品注册管理办法》（征求意见稿）中规定，药品生产过程中的重大变更、中等变更、微小变更分别属于审批类变更、备案类变更、报告类变更。本指导原则针对已上市化学药品生产过程中的变更，列举不同变更事项下典型的重大变更、中等变更、微小变更的情形，以及需要进行的研究验证工作，为已上市化学药品药学变更的研究和管理提供参考。 2、主要内容 本指导原则涵盖的变更事项包括：制剂处方中辅料的变更、原料药和制剂生产工艺变更、生产场地变更、生产批量变更、制剂所用原料药供应商变更、注册标准变更、包装材料和容器变更、有效期和贮藏条件变更、增加规格。 这些事项参考了2007年版《药品注册管理办法》附件4“药品补充申请注册事项及申报资料要求”中列出的化学药药学变更事项，部分事项进行了合并，增加批量变更、贮藏条件变更。 比较如下：
3、参考文献 本指导原则是在我国已发布的《已上市化学药品变更研究的技术指导原则(一)》、《已上市化学药品生产工艺变更研究技术指导原则》基础上，参考FDA、EMA、ICH相关指导原则，并结
合国内研发与生产现状进行撰写。 4、与ICH Q12 的衔接 药品上市后变更管理属于全生命周期管理的一部分。为将来能够与ICH Q12实施相衔接，本指导原则在概述中写明，持有人可以参考本指导原则对变更进行分类，也可以在对产品及工艺不断深入理解的基础上，通过各种变更管理工具的运用，对变更进行分类和管理。 5、其他 （1）本指导原则提出普通口服固体制剂、口服缓释/控释制剂和肠溶制剂处方变更中的中等变更，均应按照审批类变更提出补充申请。这主要是参考了FDA对处方变更管理要求。 （2）本指导原则的增加规格，仅涉及增加目前原研药品/参比制剂已有的药品规格，且不得改变药品原批准的适应症、用法用量或者适用人群等。超出上述范畴的增加药品规格，可能需要按照新药研究思路去开展相应的研究工作，不属于本指导原则讨论范围。 （3）如果已上市药品的药学变更导致变更前后的产品临床不等效（包括BE不等效），可能也需要按照新药研究思路去开展相应的研究工作，不属于本指导原则讨论范围。
论情势变更原则的特征分析
论情势变更原则的特征分析 一、情势变更原则的概念及沿革 情势变更原则，指的是合同订立之后发生了当事人不可预见、并且不可归责于事人双方的客观情况，致使合同原定权利、义务所依据的基础丧失或者改变，从而不可能再为履行合同，即便可以履行也会显示公平，会给当事人带来不曾预见的重大损失，因而允许当事人请求变更或者解除合同的原则。 关于情势变更原则的理论依据，有以下几种学说： （一）约款说。该种观点认为，情势变更原则，是基于当事人的意思表示和前提，属于当事人意思的附属条款。 （二）法律行为基础说。该种观点认为，订立合同行为是以一定情势只存在或者发生作为基础而为意思表示的，行为基础消失或欠缺，导致合同的变更或终止。 （三）相互性说。该观点认为，情势变更原则的本质是基于双务契约的相互性。合同的当事人直接的权利义务是相对的，如果当事人一方履行行为不可期待或不确定，势必给另一方造成损害，由此可主张情势变更原则。 （四）法律制度说。该观点认为，情势变更原则的适用，是对当事人不可预见的情势巨变的救济，不能归结于当事人的意思，而应归属于法律规定的制度。 诚实信用原则说，该观点认为，当事人在订立合同后，因为出现了预约时不可预见的情势，如果继续履行，将违背诚实信用原则，应
允许当事人变更或者解除合同。 在我国由于学界的争论颇多情势变更原则的确立是曲折的，我国最早就引入了此原则，是在1981年《中国人民共和国经济法》中，1999年3月15日提请九届全国人大审议通过的《合同法》又删去了对此原则的规定，我国最终明确规定了情势变更原则是在《合同法解释（二）》当中。实际上，我国许多学者对于是否应将情势变更原则在法律中明确规定是有争议的。一种意见认为：合同订立后应当严格遵守，但是如果出现异常情况，导致当事人订立合同的基础发生变化，这种变化是当事人订立合同时不可能预见并不能避免的，应当允许当事人根据新情况重新就合同条款进行协商；协商不成的，可以请求法院变更或者解除合同。另一种观点认为：如何划分情势变更原则和正常商业风险的界限是十分困难的事，规定情势变更原则可能会成为当事人不履行合同的借口。 二、情势变更原则和相关概念 （一）情势变更和商业风险。两者的区别为：1、两者再在发生时都能够预见上不同。其情势变更是能够预见的，而商业风险在当事人的预料范围之内。2、两者对于当事人的主观过错要求不同。在发生情势变更的情况下，当事人主观上通常上无过错，而商业风险的发生要求通常是由于当事人主观认识的错误。3、两者的性质不同。情势变更通常源于重大的社会变故，往往涉及个别或者一部分商品经营者。而商业风险是由于价值规律决定一种正常风险。4、引起两者的原因通常有质与量的区别。若在一定的幅度内就是商业风险，超出一
情势变更原则适用
一、情势变更的含义 情势变更：是指合同有效成立之后、履行之前，如果出现某种不可归责于当事人原因的客观变化，若仍然履行合同会给一方当事人造成显失公平的结果，法律允许当事人变更或解除合同而免除违约责任的承担。（实际上是诚实信用原则在合同履行中的具体运用）情势变更原则的适用条件 ①有客观情势发生异常变化的事实。 ②发生在合同成立以后，履行完毕之前。 ③其发生不可归责于当事人，(由不可抗力、意外事故等引起) ④当事人不可预见、不能克服。 ⑤其发生使合同的履行失去意义。 二、法律适用 （一）最高人民法院关于适用《中华人民共和国合同法》若干问题的解释（二） 第二十六条合同成立以后客观情况发生了当事人在订立合同时无法预见的、非不可抗力造成的不属于商业风险的重大变化，继续履行合同对于一方当事人明显不公平或者不能实现合同目的，当事人请求人民法院变更或者解除合同的，人民法院应当根据公平原则，并结合案件的实际情况确定是否变更或者解除。 （二）最高人民法院关于《审理建设工程合同纠纷案件的暂行意见》 第二十七条：“因情势变更导致建材价格大幅上涨而明显不利于承包人的，承包人可请求增加工程款。但建材涨价属正常的市场风险范畴，涨价部分应由承包人承担。” （三）最高人民法院关于当前形势下审理民商事合同纠纷案件若干问题的指导意见 一、慎重适用情势变更原则，合理调整双方利益关系 1、当前市场主体之间的产品交易、资金流转因原料价格剧烈波动、市场需求关系的变化、流动资金不足等诸多因素的影响而产生大量纠纷，对于部分当事人在诉讼中提出适用情势变更原则变更或者解除合同的请求，人民法院应当依据公平原则和情势变更原则严格审查。 2、人民法院在适用情势变更原则时，应当充分注意到全球性金融危机和国内宏观经济形势变化并非完全是一个令所有市场主体猝不及防的突变过程，而是一个逐步演变的过程。在演变过程中，市场主体应当对于市场风险存在一定程度的预见和判断。人民法院应当依法把握情势变更原则的适用条件，严格审查当事人提出的“无法预见”的主张，对于涉及石油、焦炭、有色金属等市场属性活泼、长期以来价格波动较大的大宗商品标的物以及股票、期货等风险投资型金融产品标的物的合同，更要慎重适用情势变更原则。 3、人民法院要合理区分情势变更与商业风险。商业风险属于从事商业活动的固有风险，诸如尚未达到异常变动程度的供求关系变化、价格涨跌等。情势变更是当事人在缔约时无法预见的非市场系统固有的风险。人民法院在判断某种重大客观变化是否属于情势变更时，应当注意衡量风险类型是否属于社会一般观念上的事先无法预见、风险程度是否远远超出正常人的合理预期、风险是否可以防范和控制、交易性质是否属于通常的“高风险高收益”范围等因素，并结合市场的具体情况，在个案中识别情势变更和商业风险。 4、在调整尺度的价值取向把握上，人民法院仍应遵循侧重于保护守约方的原则。适用情势变更原则并非简单地豁免债务人的义务而使债权人承受不利后果，而是要充分注意利益均衡，公平合理地调整双方利益关系。在诉讼过程中，人民法院要积极引导当事人重新协商，改订合同；重新协商不成的，争取调解解决。为防止情势变更原则被滥用而影响市场正常的交易秩序，人民法院决定适用情势变更原则作出判决的，应当按照最高人民法院《关于正确
论情势变更原则对合同效力的影响_邱业伟
第32卷第5期西南师范大学学报(人文社会科学版)2006年9月Vol.32No.5Journ al of South west China Norm al University(Hu man ities an d S ocial S cien ces Edition)Sept.,2006 y 论情势变更原则对合同效力的影响 邱业伟 (重庆邮电大学法学院,重庆市400065) 摘要:在社会主义市场经济条件下,导致情势变更发生的因素并因此直接影响到合同履行的情况是客观存在的。情势变更早已为司法解释和审判实践认可并日益被重视,因此对情势变更原则的深层研究也日益迫切。就情势变更原则对合同效力的影响进行深层次的研究,对合同法在立法上的进一步完善和司法实践具有积极的理论和现实意义。 关键词:情势变更原则;合同效力;影响 中图分类号:D923.6文献标识码:A文章编号:1000-2677(2006)05-0121-05 5中华人民共和国民法通则6和5中华人民共和国合同法6都尚未规定情势变更原则,但是,在社会主义市场经济下,导致情势变更发生的因素并因此直接影响到合同履行的情况是客观存在的。因此,就情势变更原则对合同效力的影响进行深层次的剖析,这对合同法在立法上的进一步完善和司法实践具有积极的理论和现实意义。 一、情势变更原则的适用条件及其与不可抗力和商业风险的关系 所谓情势变更原则,是指合同依法成立后,在合同履行过程中,出现了合同当事人订立合同时不能预见和不能克服的、致使合同关系基础丧失或动摇、不可归责于合同当事人的客观情况(情势),如果继续坚持履行合同,必然会造成一方当事人的重大损失,产生显失公平的结果,有违诚信和公平原则,因此,遭受情势变更受损当事人可以请求人民法院或仲裁机构变更或者解除原合同,并免除其不履行合同义务的责任的民事法律准则。 (一)情势变更原则的适用条件 11从客观上讲,必须要发生情势变更的客观情况,并致使合同关系基础丧失或动摇。这是适用情势变更原则的前提条件。比如,建筑承包合同履行过程中发生情势变更的事由是材料设备价格上涨幅度太大,而且价格上涨幅度与订立合同时相比,是重大的、根本性的,致使合同赖以成立的价格基础产生了根本性改变,继续按原承包合同履行,承包方将会无利可获甚至亏本,在这种情况下,就应当认定发包方、承包方双方订立的合同关系基础丧失或动摇了,该合同就应当变更或解除。 21从主观上讲,情势变更必须是合同当事人不能预见、不能克服的。如果合同当事人在缔约时能够预见,或虽不能预见,但在履行合同过程中能够克服情势变更,就不能适用情势变更原则。因为合同当事人在缔约时能够预见情势变更,表明其愿承担该风险,在履行合同过程中能够克服情势变更,表明情势变更不复存在。 31从时间上讲,情势变更必须发生在合同依法成立后,合同权利义务关系消失前。如果情势变更在合同成立以前就已发生,则应认为合同当事人已经认识到发生的事实,合同的成立是以已经变更的事实为基础的,不允许事后调整,合同风险只能由明知或应知事实变更的合同当事人承担。合同权利义务关系消灭后发生的情势变更与合同无关。 41从归责原则上讲,情势变更是不可归责于合同当事人的过错原因引起的。情势变更必须是合同当事人自身过错以外的原因引起的,如果情势变更(如价格上涨)是合同当事人自身过错(考虑不周或违约)造成的,可归责于合同当事人,则不能适用情势变更原则,显失公平的后果应由过错责任方承担风险或违约责任。 51从法律后果上讲,必须是由于情势变更导 121 y收稿日期:2005-09-12 作者简介:邱业伟(1952-),男,湖南常德人,重庆邮电大学法学院,副教授,主要研究民商法学。