中外巴布剂研究现状分析

综 述

通讯作者:徐希明,院长,博士生导师;Tel:138********;E mail:xuxm@ujs edu cn

中外巴布剂研究现状分析

王艳艳,徐希明*

,余江南

(江苏大学药学院,镇江 212013)

摘要: 目的综述了近几年来国内外巴布剂的研究情况。方法从中外巴布剂研究的发展历程、基质选择、制备工艺、透皮促吸剂、质量标准、新技术的运用以及巴布剂新产品的开发等方面做了重点介绍。结果与结论对巴布剂产业化遇到的问题及发展前景进行了分析。关键词: 巴布剂;进展;国内外

中图分类号:R943 4;R944 21 文献标识码:A 文章编号:1002 7777(2009)06 0603 04Domestic and Overseas Research and Development of Cataplasm

Wang Yanyan,Xu Ximing *

and Yu Jiangnan(College of Pharmacy,Jiangsu University,Zhenjiang 212013)

ABSTRAC T: Objective This review introduced the latest domestic and overseas progress of cataplasm.Methods To introduce its history,groundsubstance material selection,preparation technique,skin penetration enhancer,quality criteria,new technology application and products development.Resu lts and C onclusions It also analyzed the faced difficulties and prospects for the future research and development of cataplasm.KEY WORDS: cataplasm;prog ress;domestic and ov er seas 日本药局方将巴布剂定义为通常含有药物粉末和精油成分,制成泥状或延展成形,涂于湿布上的外用制剂; 中国药典!2005年版中巴布剂被定义为药材提取物、药材或和化学药物与适宜的亲水性基质混匀后,涂布于背衬材料上制成的贴膏剂。与传统的外用贴膏相比,巴布剂具有给药剂量可控,载药量大,吸收面积小,血药浓度稳定,使用方便,可反复粘贴,透气性好等优点。

1 国内外巴布剂的发展历程

20世纪70年代日本首先将一种古老的剂型泥罨剂改造开发成现在的巴布剂,80年代打入欧美市场。我国对巴布剂的研究起步于80年代初期,上海雷允上制药厂于90年代初从日本引进巴布剂生产设备,规模生产出治疗风湿病的中药巴布剂产品。1999年雷允上集团的复方紫荆消伤膏是国内第一个药准字的巴布剂外用膏药,从此,在我国药典上开启了巴布剂药膏的先例。 中国药典!2000年版一部附录中正式收载了巴布膏剂,并对其生产工艺与贮藏条件,以及粘着力实验、赋形性实验、含膏量等都作了明确的规定,为中药巴布剂的质量

控制提供了法定依据。

日本作为全球最大的巴布剂研发、生产和销售市场,对巴布剂的研究具有悠久的历史,技术比较成熟,仪器设备不断更新,产品数量较多。国内目前批准上市的巴布剂产品已经有几十个,有些处在药品申请阶段,大部分产品处于实验室研发阶段,市售的产品已有一些获国家准字号,多数为中药药械类产品或保健品形式销售,这些产品中多数是采用日本技术加工而成。目前,国内巴布剂研发的重点是提升自主研发能力。

从文献报道看,国内外巴布剂研究以消炎镇痛、活血化瘀、消肿止痛等外伤和骨科疾病[1 2]

为主,随着制备技术的提高和新材料的开发,逐渐出现了内病外医的研究新热潮,比如治疗心血管类疾病[3]

、支气管类疾病[4]

、糖尿病、肝病、癌症等等,此外,日韩还比较流行用于化妆品的巴布剂研究;国外还开发了一些具有良好弹性和医疗作用的医用巴布剂产品[5]。但是制约巴布剂研究与发展的因素仍较多,例如:基质涉及的物料较多,影响因素较多

[6 8]

,制备技术和质量控制方面尚存一些问

题等。随着制剂新技术在药学领域的不断发展,也为巴布剂的发展提供了更广阔的发展空间。

2 基质研究

2 1 基质种类及用途

巴布剂基质需具备对主药稳定性无影响、无副作用、有适当黏弹性、对皮肤无刺激、无残留、稳定不易变形等特点。根据中国药典!2005年版附录的制剂通则中要求:巴布(膏)剂的常用基质有聚丙烯酸钠、羧甲基纤维素钠、明胶、甘油和微粉硅胶等。按作用的不同,基质大致可以分为骨架材料、黏性剂、保湿剂3部分。日本药典!在第8版解说书中均收载有高岭土巴布剂,其基质配方组成为高岭土、硼酸、浓甘酸、麝香草酚、水杨酸甲酯、薄荷油,其中高岭土在基质配方中应用范围较大,可吸附挥发性药物,对巴布剂的性状产生重要的影响。高岭土、微粉硅胶等填充剂多为无机物。日本学者对不同产地高岭土进行对比实验,证明了原料产地、规格对巴布剂成型的影响,对羧甲基纤维素钠的黏度、醚化度反复研究,筛选出最优规格。黏着剂主要为高分子材料,有的兼有保湿作用,是巴布剂膏体产生黏性的主要物质,按其来源又可分为天然、半合成及合成3大类,以合成类高分子材料应用最多,聚丙烯酸钠、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、西黄蓍胶、海藻酸钠和甲基纤维素等都是常用的巴布剂黏着剂。保湿剂一般为甘油、聚乙二醇、山梨醇等多价醇。

近年来,国内外新型材料的研制发展迅速。壳聚糖/聚乙烯醇复合巴布剂基质的研究,是国内一项专利技术[9],其优点是对皮肤不过敏,性能优良。卡波姆是一种新型药用辅料,最早由美国Go odrich公司生产,现已收入美、英等国的药典,中国药典!2000年版新收入该品种。在巴布膏剂中,可利用卡波姆作为骨架材料,利用其黏性制备凝胶型巴布膏剂,常用的规格有934NF、940NF、941NF,用碱性物质调整pH值后,可使凝胶具有较高的黏性。此外,美国诺誉化工(No veon)开发的Carbopo l树脂不仅可以提供增稠性,而且可以通过应用不同型号来灵活调节流变性。美国特品公司(ISP)生产的卡波姆U10性能良好,国内外应用也非常广泛。聚丙烯酸钠(NAPA)作为黏性剂用于巴布剂,曾经引起巴布剂制备上的根本性变革。20世纪70年代后期,NAPA被应用于巴布剂基质,解决了长期困扰巴布剂制备的内聚力不强,黏弹性不够,保湿性差等难题,它不仅黏性大,还是高强度保湿剂,因而在巴布剂基质中的作用不可替代。美国特品公司(ISP)生产的N P700、7S等产品均为丙烯酸聚合物或取代物,在国内外的研发、生产中都有非常广泛的应用。日本专利[10]研究了丙烯酸酯聚合物(由丙烯酸酯和不同比例的球形二氧化硅聚合而成)作为黏合剂的性能,这种黏合剂混合物基质能制成具有长效黏性的巴布剂。国外学者[11]通过光聚作用制备部分中和的丙烯酸聚合粉末,与丙烯酸酯钠聚合物经紫外干燥后,粉末过筛80目筛,粉末流份和甘油的黏度均为760m Pa s,而且不随时间改变而变化。聚乙烯醇(PVA)是一种常用的巴布剂基质材料,经安全性试验证明毒性很低,无刺激性,在日本和美国等已批准用于医药和食品工业。用作巴布剂基质,既可作黏着剂,起增强巴布剂膏体的内聚力和黏弹性的作用,也可作巴布剂的骨架材料,承载药物,防止药物逸散。

2 2 透皮促进剂

近年来,国内外学者对透皮吸收促进剂的研究比较活跃,透皮吸收促进剂的筛选和开发已成为巴布剂研究的重点之一。透皮促进剂大致可分为天然的(萜类、精油及内酯等)和合成的(氮酮、二甲基亚砜、冰片等)2种,其中最常用的是氮酮。透皮促进剂单独使用的情况比较少,一般都是2种或多种联合使用,这样不仅减少了促进剂的用量,降低了毒性,还能充分发挥主药的作用。目前,透皮促进剂的研发热点主要集中在新型合成透皮促进剂的开发和中药挥发油类透皮促进剂的研究。

对新型合成透皮促进剂的研究,国外发展比国内快速,国外新开发的透皮促进剂主要有油酸聚乙二醇甘油酯、二乙二醇单乙基醚、N 甲基吡咯烷酮等,属二元或多元促渗体系。

中药挥发油及其联合应用作为新型促渗剂日益引起人们的重视[12],其中一些活血化瘀和芳香开窍类中药,如当归、乳香、没药、丹参、红花、川芎、冰片等,都能提高皮肤细胞的通透性和刺激皮肤腺体开口增大。日本药典收录的巴布剂方中就使用了薄荷油作为促透剂。日本学者通过实验证明, 5%乳酸酯或5%乳酸酯与薄荷油混合液可以增加抗炎药氟联苯丙酸巴布剂的透皮吸收作用。

3 巴布剂工艺研究分析

巴布剂的工艺研究,主要分为基质成型工艺的研究、制剂成型工艺的研究、涂布工艺的选择和工艺流程的选择。基质成型工艺的研究包括不同基质

原料、不同原料规格、不同基质配比、含水量、含药量及调和顺序,炼和温度等。制剂成型工艺的影响因素主要是基质与药物之间的配比与结合,药物本身的性状等。近年来,国内外学者均采用均匀设计法或正交设计法研究巴布剂的基质[13 14],对其配方进行设计和优化。根据巴布剂载药量大的特点,中药复方成分复杂,制备成外用剂型对载药量要求较高,巴布剂恰恰符合这一特点,因此,在中药领域巴布剂的发展具有广阔的空间。

巴布剂生产所用的设备,国内尚无定型产品,主要依赖进口仪器,影响了该剂型的产业化与推广应用。目前,国内外对巴布剂生产设备方面的研究比较多,特别是最近几年,有关巴布剂生产和研发方面的设备不断涌现[15 19],形成了比较好的发展势头,为巴布剂的产业化奠定了基础。

4 质量标准研究

20世纪90年代初,日本学者曾用感官指标评价巴布剂质量,但该指标缺乏客观性评价,并且存在个体差异较大的问题。近年来日本学者利用流变仪测定巴布剂的表面张力、拉断强度、黏附力和弹力等指标,使巴布剂质量标准更趋科学化。

目前国内巴布剂产品的质量检测自中国药典!2000年版开始已有法定标准,新增巴布剂通则6项,对黏着力实验、赋形性实验和含膏量做了规定。然而对巴布剂产品的综合评价标准有待进一步研究。

近年来,高效液相色谱法[20]、薄层扫描法[21]、气相色谱法[22]等逐渐应用于巴布剂的质量检测。刘淑芝等[23]采用透皮吸收扩散池法,利用改良Franz扩散池装置,以高效液相色谱法测定吴茱萸中所含吴茱萸次碱的量,对2种不同骨架材料配方进行体外释放度的研究,用以反映药物在经皮给药基质内的释药特性。该法与美国药典!26版?桨碟法#要求相符,日本学者还在溶解介质中加入人工汗液,以防止试验中巴布剂溶胀[24]。

5 新技术的运用和新产品开发

国内外一些制剂新技术的发展为巴布剂的研究提供了很多新的思路和方法。将脂质体、固体分散、微乳化技术、包合技术等应用于巴布剂的制备,不仅提高了制剂的载药量,改善了药物稳定性,而且降低了药物的毒性,是巴布剂发展的重要方向。这些剂型的应用为巴布剂的发展带来了新的推动力,解决了一些巴布剂研究中存在的瓶颈问题。例如脂质体应用于巴布剂中,可以提高药物的载药量,同时因为脂质体的类脂结构,可以促进药物从巴布剂中向皮肤的渗透,促进药物的吸收;固体分散体作为巴布剂生产的中间体时,可以有效增加药物的溶解度,提高难溶性药物的载药量;包合物的应用可以增加药物在巴布剂中的稳定性,减少药物对皮肤的刺激性;微囊、微球应用于巴布剂的制备中,可以有效减慢药物释放,根据处方调节药物成为缓释制剂。

沈平孃等[25]制备中药外用透皮制剂由莪术超临界提取物直接与常规的基质制成,或者由莪术超临界提取物经过微囊化包裹后,形成纳囊,再与常规的基质一起制成。此发明制成的巴布剂可用作透皮给药治疗皮肤癌,实验证明疗效确切,使用方便,且无毒副作用。为了解决现有医用贴剂储药少、释药快、透皮率低和植入式磁性微粒在人体内难代谢、易凝结的缺点,齐维鹏[26]发明了磁性控制脉冲式给药巴布剂及其制造方法,将直径> 100nm的磁性小颗粒加入透皮促进剂、保湿剂、赋形剂、软化剂、胶黏剂的凝胶中搅拌,均匀涂胶于无纺布底材,通过低频脉冲磁场,使其磁化为磁感应强度0 01~0 3T并有记忆脉冲频率的巴布剂。此发明适用于外科创伤、膏药治疗和磁疗的药物载体及医学检查贴片等。丁江生等[27]制备的草乌甲素巴布剂,特点在于草乌甲素可以以普通粗粉形式加入,也可以以其他微粒形式(微粉化、固体分散体、包合物、微球、脂质体及毫微粒等)加入,实验结果表明固体分散体、包合物、微球、脂质体及毫微粒等载体有利于草乌甲素在巴布剂中的化学稳定性。

6 存在问题及前景展望

目前,巴布剂主要存在以下问题:没有形成统一的制备方法,因此品种质量差异较大;国产辅料品种规格单一,制约了中药巴布剂的产业化发展;没有国家标准的大型生产设备。有的巴布剂品种的黏弹性不好,与皮肤的追随性差,容易脱落,特别是关节部位;因为绝大部分经皮给药剂型的透皮吸收基本是皮肤的限速过程,黏性的提高,会不同程度地影响膏体的释药性能,但对透皮效果不会有明显的影响。对于辅料的开发与研究问题,应该根据市场需求,开发国产药用高分子材料及拓宽巴布剂基质辅料品种[28 29]。此外缺少适宜规模生产的仪器设备[30 31]也是制约巴布剂发展的原因之一,目前能够用于巴布剂生产的设备并不规范,且质量良莠不齐,大部分产品局限于研究阶段或者小规模的手工

涂布等。针对黏弹性差的问题,可以将新材料应用[32]和制备工艺结合,优选出最佳配方和工艺。采用制剂新技术应用于巴布剂的制备中,可将药物制成高效透皮释放制剂,不仅提高了药效,降低了药物的毒副作用,提高药物的稳定性,还将药物新剂型与传统剂型进行联合,为传统剂型的发展开辟了更广阔的应用空间。

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