遗传药理学
遗传药理学---中南大学遗传药理研究所
作者：周宏灏刘…文章来源：本站原创点击数：29046 更新时间：2008-12-26 14:36:37
遗传药理学
中南大学遗传药理研究所周宏灏刘洁
（原载于刘耕陶主编：当代药理学，中国协和医科大学出版社，2008年5月）
遗传药理学（pharmacogenetics）是研究人体先天性遗传变异引起的药物代谢酶、药物转运体和药物作用靶点功能异常，导致药物代谢和效应群体和个体差异的一门科学。近些年来，遗传药理学已成为生命科学中发展迅速和备受关注的研究领域。这是因为它从基因到基因的表达来解释药物治疗效应和不良反应的根本机理，因为它运用分子生物学的最新技术和方法来研究药物的作用，也因为它把从分子水平的学科到临床水平的学科，包括药理学、生理学、遗传学、基因组学、临床医学、流行病学、统计学、生物信息学、生物计算机学等多学科联合到一起来阐明药物的作用和作用机理。
药物反应个体差异是临床药物治疗中常见的普遍现象，因此，目前运用的传统药物治疗模式，即根据疾病的诊断实行“一病一药一剂量”治疗方案常常在部分病人中或是无效、或是发生严重不良反应甚至毒性反应。引起药物反应个体差异的原因很多，有性别、年龄、伴随的疾病、体重等，而其中尤为重要的是遗传因素，而这恰恰被忽视。随着新世纪的到来和生命科学的迅猛发展，人类对药物治疗的要求发生了重大变化。人类基因组计划的实施和进展，促进了遗传药理学和药物基因组学（pharmacogenomics）的发展。近20年来遗传药理学的研究证实了药物代谢酶、转运体和药物作用靶点的基因多态性是药物反应个体差异的原因，阐明了药物处置和效应差异的遗传本质。药物基因组学是应用已获得的遗传信息预测药物治疗结果（治疗性和毒性作用），以促进药物的开发，并为以每个病人的基因结构为基础的合理药物治疗提供科学依据。从而使药物治疗模式开始由过去的诊断导向治疗（diagnosis-directed drug therapy）向根据个体的遗传结构实行基因导向性治疗（gene-directed drug therapy）的新模式转换，美
国华尔街日报敏锐地于1999年4月16日以“针对个人独特的遗传特征的个体化用药的新时代”（New era of personalized medicine: targeting drugs for each unique genetic profile）为题以头条报道了这一新的动态。这种新治疗模式的基础就是与药物体内代谢、转运和作用靶点相关蛋白的基因多态性。美国食品与药品管理局（FDA）也于2005年3月22日颁布了面向药厂的“药物基因组学资料呈递（Pharmacogenomic Data Submissions）”指南。该指南旨在敦促药厂在提交新药申请时依据具体情况，必需或自愿提供该药物的药物基因组学资料，其目的是推进更有效的新型“个体化用药”进程，最终达到视“每个人的遗传学状况”而用药，使患者在获得最大药物疗效的同时，只面临最小的药物不良反应危险。
第一节药物代谢酶基因多态性
一、药物氧化代谢酶基因多态性
对药物代谢和作用相关蛋白的遗传多态性的认识首先是从药物代谢酶多态性的发现开始的，而药物代谢酶多态性性状的分子遗传基础又是在1980年代后期因编码人类异喹胍氧化酶（CYP2D6）的基因被发现而开始阐明的。
细胞色素P450（cytochrome P450, 即CYP450）为一类亚铁血红素-硫醇盐蛋白（heme-thiolate proteins）的超家族，是参与内源性物质和包括药物、环境化合物在内的外源性物质氧化代谢的主要酶系，在人类有功能意义的同功酶已有约50种，并陆续发现多种具有多态性特征。
（一）CYP1A2 CYP1A2是CYP450超家族中一个重要药物氧化代谢酶，它催化体内药物如咖啡因等多种药物的代谢。此外还参与内源活物质17 -雌二醇、雄烯二酮代谢和许多前致癌物或前毒性物质在体内的激活。用于测定CYP1A2活性的探药有咖啡因、非那西丁、茶碱和他克林。首选咖啡因。口服咖啡因后第6
小时血浆或唾液中17X/137X是目前用于人群CYP1A2活性研究最理想的指标。
CYP1A2的活性个体差异大，并具有性别差异，以中国人为研究对象显示男性高于女性。CYP1A2的活性是否具有多态性各家报告不一。我们的研究表明，CYP1A2的表型具有多态性，中国健康人PM的发生频率约为5%。
编码人类CYP1A2的基因位于15号染色体上，全长7.8kb，包括7个外显子和6个内含子。CYP1A2基因具有遗传多态性。现已发现15种突变等位基因，其中四种具有功能意义.，
分别是CYP1A2*1F（C164A）、CYP1A2*1C（C-3858A）、CYP1A2*1K（T-740G; C-730T; C164A）和CYP1A2*7（G3534A）。CYP1A2*1F（C164A）的发生率在中国人群中约为0.67，可引起CYP1A2诱导性增强。CYP1A2*1C（C-3858A）引起CYP1A2活性降低，其发生率存在种族和民族差异，中国汉族人群中的发生率为0.24，显著低于傣族人群的0.34。CYP1A2*1K （T740G; C730T; C164A）和CYP1A2*7（G3534A）均导致CYP1A2活性降低。
CYP1A2的活性可被苯巴比妥、3-甲基胆蒽等多环芳香烃、奥美拉唑和 -萘芬黄酮以及吸烟诱导。奥美拉唑与吸烟对CYP1A2的诱导依赖于CYP1A2的基因型，具有基因剂量效应。
CYP1A2的基因变异及活性差异具有重要的临床意义。现有研究表明，CYP1A2活性增强可能是结肠癌、膀胱癌和肺癌的危险因素。CYP1A2的734 C>A基因多态性可能与抗精神病药物所导致的迟发性运动功能障碍（TD，Tardive dyskinesia）有关。
（二）CYP2C9 经CYP2C9代谢的药物有华法令、苯妥因、洛沙坦、依贝沙坦、甲苯磺丁脲、格列吡嗪、氟伐他汀、托塞咪、三甲双酮及各种非甾体类抗炎药如双氯芬酸和布洛芬。它还参与一些前药如环磷酰胺和异环磷酰胺，和前致癌物质的激活。部分激素和内源性物质也是CYP2C9的底物，如孕酮、睾酮、花生四烯酸和亚油酸等等。
CYP2C9表型多态性特征随人种和应用指标的不同而各异。最先报道的是以甲苯磺丁脲的消除速率常数可将人群分为三态，随后另有发现用苯妥因羟化指数可将白人分为强、弱代谢者的两态分布，弱代谢者占8％；但是，以甲苯磺丁脲尿代谢率为指标研究澳大利亚白人却发现无两态分布。我们的工作证明中国人中甲苯磺丁脲尿代谢率为指标的CYP2C9表型成单态分布。
编码人类细胞色素酶CYP2C9蛋白的基因定位于10q24.2，含9个外显子，全长55kb，编码490个氨基酸的蛋白质。迄今已在CYP2C9基因的编码区和非编码区发现多个等位基因多态性或突变，其中编码区的11种单核苷酸多态性（SNP），依次被编为*2~*12号，*1定义为无突变的野生型。研究较多主要是CYP2C9*2~*6五种多态性，而针对另外的CYP2C9*7~*12开展的工作很少。除此之外，在基因的非编码区也发现多个SNP，如内含子2上的两个SNP和5’端调控区域的7个SNP等。它们能通过改变CYP2C9基因转录水平而影响酶活性。上述突变的发生频率具种族差异。
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CYP2C9*2、*4和*5在白人和黑人中频率较高，但在中国人中却极低或为零。我们实验室的工作证明
CYP2C9*6在中国人中也不存在。CYP2C9*7~*12的频率未知。CYP2C9*3是中国人中已知的主要突变等位基因，其频率2.1%~4.5%，低于白人4.3%~16.2%，但高于黑人0.6%~2.0%。
CYP2C9活性可被卡马西平、苯巴比妥和利福平等诱导，但非其特异性诱导剂。也可被许多药物如磺胺、安替比林、双香豆素、氯霉素、噻吩利尿酸、苯溴马隆、西米替丁、保泰松、苯磺唑酮、唑类抗真菌药物和选择性5－HT再摄取抑制剂等抑制。无论是诱导作用还是抑制作用均缺乏与基因型相关性的研究。我们的研究证明苯溴马隆对洛沙坦的药代学和药效学的抑制作用具有明显的基因剂量效应，CYP2C9*1野生型个体被抑制的程度显著高于CYP2C9*3杂合子个体。
CYP2C9底物的体内代谢与其基因型相关。在日本人和英国人中发现CYP2C9*3的杂合子病人所需华法令的平均剂量为*1野生型的60%，而*3的合子病人的剂量仅为*1野生型的10%，即正常人的剂量为4～8mg/d，而CYP2C9*3纯合子仅需0.4mg/d。CYP2C9*2同样存在类似现象，杂合子和突变纯合子分别降低15～20％和40%。而且，携带CYP2C9*2和*3的病人应用华法令时发生出血并发症等不良反应和INR比值增高（>4.0）的概率显著高于正常人。在土耳其人和日本人中发现*2和*3杂合子个体服用苯妥因后12小时血药浓度比正常人高30％，而有*3纯合子个体的苯妥因体内口服清除率降低79％。CYP2C9*3纯合子个体对甲苯磺丁脲和格列吡嗪的体内口服清除率较正常人低80％，或者其半衰期延长3～4倍。最近的研究表明，氟伐他汀在不同基因型的个体中有明显的药代学差异，而在药效学上无显著差别。在白种人中研究发现，洛沙坦的药代学和药效学均无基因型
的显著差异，而在日本人中的研究却表明有显著的基因剂量效应。由此可见，CYP2C9基因型对不同药物的影响有不同，而且存在种族差异性。
（三）CYP2C19CYP2C19为代谢S-美芬妥英的氧化酶，也称S-美芬妥英4'-羟化酶。除S-美芬妥英外，CYP2C19的底物还有奥美拉唑，普萘洛尔，地西泮，氯胍，丙咪嗪，黄体酮，巴比妥类等。另外，去甲安定、阿米替林、氯丙咪嗪、西酞普兰和吗氯贝胺等药物氧化代谢也经由CYP2C19介导。
根据CYP2C19酶活性大小，人群有强代谢者（EMs）和弱代谢者(PMs)之分，PMs 的CYP2C19缺损，CYP2C19多态性直接影响这些药物在体内的代谢，从而导致这些药物的药效及毒副作用的个体及种族差异。PM发生率在白人中为3%～5%，黑人介于白种人与东方人之间，而东方人中PM的发生率高达13%-23%。中国人和日本人中分别为17.4%和22.5%，两人群无统计学差异，但日本人的
CYP2C19的活性却显著高于中国人。中国有56个民族，所具有的不同遗传背景、饮食、环境因素等均可能影响药物代谢酶蛋白的含量和活性，PMs在汉、白、侗、苗、傣5个民族的人群中分别占19.8%、13.4%、11.0%、16.4%、9.3%，汉族显著高于侗族和傣族，略高于白族。EMs中CYP2C19的酶活性汉族高于侗族、傣族，相似于白族。以meta-analysis总结分析不同地区、不同民族的中国人的CYP2C19多态性研究报告，中国人总的PMs发生率为14.32% (CI: 12.26%～16.38%)。最近我们和Goldstein两个独立的研究发现，即使在东方人种中，PM 的发生率也存在明显的差异，如在中国傣族人群和泰国人群中PM的发生率显著降低，几乎接近白人。
与美芬妥英羟化代谢有关的多基因家族定位在10号染色体上
（10q24.1-10q24.3）。通过YAC克隆进一步发现，CYP2C基因群只含有4个基因，该基因群跨度约500kb，并且每个基因长约55kb,4个基因的排列顺序由着丝粒端向外依次是：Cen-CYP2C18-CYP2C19-CYP2C9-CYP2C8-Tel。CYP2C19基因的结构目前尚无文献描述。不过根据Nerbert等的观点以及他人的研究资料推测，该基因与2C亚族的其它基因一样，都具有9个外显子。因CYP2C19与CYP2C9及CYP2C18的核苷酸及氨基酸序列的相似度很高，且它们的蛋白分子量相近，故由后者的资料推测，2C19基因全长约55kb，且其上游区也含有一些调控元件如GRE (glucocorticoid responsive elements)、AP-1和C/EBP结合位点（C/EBP
binding sites）等。下游区含有一些相同的保守序列，如Hep G2-特异性因子（HPF-1）等。基因的启动子区域含有一个15bp的序列，这个保守序列与巴比妥诱导表达有关。Romkes等的研究表明，CYP2C19cDNA全长1940bp，其中编码区为1473bp，以ATG开始，以TGA终止，共编码490个氨基酸，其中第421至432位氨基酸是血红素结合位点。
家系研究发现美芬妥英羟化代谢缺陷的遗传方式与异喹胍氧化代谢缺陷的遗传方式相似，表现为PM表型的常染色体隐性遗传特点。这种模式意味着EM表型个体可以是显性性状的纯合子或杂合子，而PM表型个体是隐性性状的纯合子或杂合子。
迄今已发现CYP2C19至少存在14种突变基因，18
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种等位基因：CYP2C19*1A、2C19*1B、2C19*2A、2C19*2B、2C19*3、2C19*4、2C19*5A、2C19*5B、2C19*6、2C19*7、2C19*8、2C19*9、2C19*10、2C19*11、2C19*12、2C19*13、2C19*14和2C19*15。这些等位基因变异除Ile331 val变异不影响CYP2C19活性外，其他突变均使CYP2C19酶丧失活性。
CYP2C19基因突变不仅影响CYP2C19酶活性，而且也影响CYP2C19的抑制和诱导。用利福平、强的松或戊巴比妥对受试者进行诱导，P450的活性有显著提高，代谢其它药物如环己烯巴比妥、S-美芬妥英等的速率明显加快。而服用抑制性药物如乙苯妥英,酮康唑,甲琥胺等则可升高S/R比值。我所的资料表明，口服利福平不仅能显著降低EM的S/R比值，还能明显增加S-美芬妥英羟化物的排泄量。在EM纯合子中，利福平对CYP2C19的诱导作用比EM杂合子的诱导作用强。除此之外，苯妥英和巴比妥类药物也是CYP2C19的诱导剂。氟伏沙明
是CYP2C19选择性抑制剂，可显著地抑制氯胍在体内的活化。此外，CYP2C19底物也是它本身酶活性的抑制剂，如奥美拉唑可强烈抑制吗氯贝胺的消除。
然而一些非遗传因素如年龄、性别、身体状况、疾病、肝肾功能异常、吸烟、其它药物的抑制或诱导等，都可影响该酶的活性。我们的研究发现在中国人中，男女受试者对S-美芬妥英的代谢存在性别差异，在EM中，男性的S/R比值显著高于女性。
CYP2C19基因多态性对酶活性的影响显示基因剂量效应，表现为野生型纯合子高于野生型杂合子，更高于突变等位基因纯合子。我们的研究发现，地西泮、去甲地西泮和舍曲林的代谢依赖于CYP2C19的基因型，并有显著差异。临床研究证明，奥美拉唑合用阿莫西林等抗生素治疗幽门螺旋杆菌感染性消化道溃疡患者与CYP2C19遗传多态性有关，PM和EM杂合子愈合率明显高于EM纯合子。CYP2C19酶缺陷是否会加重临床药物毒副反应，目前尚不清楚，不过有报道认为突变等位基因CYP2C19*2是导致特罗地林严重心脏副反应发生的原因。
虽然目前没有公认的经由CYP2C19酶代谢的前致癌物或致癌物，但是早在二十世纪八十年代后期，人们就猜测CYP2C19遗传多态性可能与某些癌症的发病有关。Brockmoller (1996) 认为CYP2C19酶活性可能与膀胱癌发病有关。Roddam 等认为CYP2C19的PM是罹患急性白血病的危险因子。近年日本学者发现PM个体与鳞状细胞肺癌和HCV-血清阳性的肝硬化及合并肝癌患者间可能存在易感性，患者间PM的发生率显著高于正常对照组。CYP2C19遗传多态性与癌症发病的关系有待今后更深入和系统地研究予以澄清。
（四）CYP2D6 CYP2D6仅占肝脏中CYP总量的1-2%，但已知经其催化代谢的药物却多达80余种。人群可区分为超快代谢者（ultra-rapid metabolizer, UM）、强代谢者（EM）、中代谢者（IM）和弱代谢者（PM）。我国研究资料显示在汉、蒙、藏、维吾尔、壮、侗、苗、和傣等民族中PM发生率均在0.63-1.7%，汉族 0-1%、藏族 1.52%、维吾尔族 0.63%、蒙古族 0.81%、侗族 0.8%、苗族 0%。显著低于白人（5%~10%）。比较汉、白、侗、傣及苗等不同民族EM中CYP2D6
活性，有显著差异。
编码CYP2D6 酶的基因位于22 号常染色体上，CYP2D6酶的缺陷为常染色体隐性遗传，由CYP2D6的2个等位基因控制。CYP2D6基因型有突变型纯合子（m/m,
PM），杂合子（wt/m, EM）和野生型纯合子（wt/wt，EM），迄今发现的CYP2D6等位基因已从CYP2D6*1到CYP2D6*44。在欧美白人中，最常见的是CYP2D6*3A，CYP2D6*4A和*4B，CYP2D6*5和CYP2D6*6A。这些突变基因使酶的活性消失，并因此决定为PM表型。中国人PMs主要是CYP2D6基因缺失，而CYP2D6*3A和CYP2D6*4A和*4B基因在中国人中很少见，因此PMs频率很低。值得强调的是，51%的中国人具有有CYP2D6*10B，中国台湾人中类似Ch1的等位基因CYP2D6*10A 可达70%，CYP2D6*10B表达的酶蛋白活性低，且不稳定。因CYP2D6*10B
（CYP2D6*10A）在中国人群中频率高，虽不属于PMs，但酶促活性较低，故导致中国人EMs中CYP2D6活性较欧美白人较低。UM的分子机制是由于CYP2D6活性位点的复制或者增多，使酶的表达增多。
甲氧氯普安是一种临床常用的止吐药，对17名汉族健康志愿者的研究发现，甲氧氯普安对CYP2D6酶活性具有抑制作用。在CYP2D6*1/*1和
CYP2D6*10/*10两组基因型的个体中，MR变化的百分比分别为74.65和40.2，抑制程度存在显著差异，抑制效应在基因型为
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CYP2D6*1/*1的个体中更为显著，即抑制作用也存在基因剂量效应。
卡维洛尔是临床常用的α、β受体阻滞剂。研究发现，R-卡维洛尔在异喹胍弱代谢者中的清除率为38.9±8.6 L/hr，而异喹胍强代谢者中R-卡维洛尔的清除率为119.2±26.9 L/hr。S-卡维洛尔在异喹胍弱代谢者中的AUC为
104.04±19.95 ng·hr /mL，而异喹胍强代谢者中S-卡维洛尔的AUC为
72.7±11.4 ng·hr /mL。这一结果表明，CYP2D6的基因型显著影响着卡维洛尔的代谢。
去甲替林是临床常用的三环类抗抑郁药。研究发现，给21个具有不同CYP2D6基因型的瑞典健康志愿者口服单剂量去甲替林，发现去甲替林的血药浓度在0
功能性基因及1、2、3重复功能性基因的志愿者中逐步降低(服25mg去甲替林12h后最大血药浓度分别为55 ,49 ,28 ,25μmol·L -1)，其主要代谢产物10-羟基去甲替林的血药浓度则逐步升高(分别为20 ,24 ,40 , 75 μmol ·L -1 )，这一结果表明，CYP2D6 基因型与去甲替林稳态血药浓度之间存在相关。
（五） CYP2E1 CYP2E1是CYP2亚家族中重要的一相代谢酶，代谢许多分子量较低、极性较大的物质，多达150种以上。人类CYP2E1基因位于10号染色体，全长11,413bp，包括9个外显子及8个内含子。由493个氨基酸所组成。在哺乳动物CYP450 2亚家族中，CYP2E1基因序列最为保守。表现在人和大鼠具有75％的核苷酸及78％的氨基酸序列同源。并且大鼠、小鼠家兔和人的CYP2E1的底物及活性都基本一致，所以对动物CYP2E1进行研究所获得的几乎所有结果可以推广到人。CYP2E1主要分布在成人肝脏小叶中心区域，在脑、肾、胎盘、外周血淋巴细胞、鼻粘膜、肺、小肠、大肠等组织也有少量表达。在我国人群中，CYP2E1对氯唑沙宗6-羟基化代谢比在0.23~1.99之间，个体差异为9倍，呈正态分布。2E1活性具有性别差异，男性显著高于女性。
CYP2E1为遗传多态性代谢酶。在其基因阅读框发现两种功能性突变，在基因的非编码区发现至少6种限切酶多态性位点。其中第六内含子7668位T/A突变产生DraI酶切多态，该突变在东方人发生频率高达24～26％，远高于白人（10％）与黑人（8％）。在日本人中发现，该位点突变导致CYP2E1的mRNA含量升高，而在白人中为发现类似现象。另一重要多态性变异是5`端-1019C/T，导致RsaI酶切位点消失。该突变东方人发生频率（24％）远高于白人（8％）与
黑人（3％）。突变可导致2E1基因转录显著增加。中国人中发现两种等位基因变异，CYP2E1*2（1168G/A，76Arg/His）、CYP2E1*3（10059G/A，389Val/Ile）。转基因细胞研究发现，*2基因和野生型*1比较，酶蛋白表达降低63％，活性降低70%。而*3等位基因表达和野生型等位基因无显著差别，但其活性缺失。在
2E1转录起始区段，-2173～-1946 具有寡核苷酸重复多态性，具有四种等位基因型A1、 A2、 A3及 A4。其中A4的转录活性显著高于A2。CYP2E1*6突变使其酶活性降低。*5突变不影响其基础活性。
许多毒物、致癌物、药物及乙醇经过CYP2E1的体内代谢，形成活性分子，具有广泛影响。研究表明，CYP2E1和多种肿瘤的发生有关，包括乳腺癌、膀胱癌、前列腺癌等。是乙醇性肝脏疾病的肯定危险因子。同时也是疾病性肥胖发生过程中起作用的重要酶。
(六) CYP3A CYP3A主要存在于肝脏和小肠，约占肝脏CYP总量的30%，为肝脏和体内含量最为丰富的代谢酶，在已知代谢途径由CYP超家族代谢的临床常用药物中，有50％是有CYP3A介导的，它还参与一些内源性物质的代谢和前致癌物质的激活。人类的CYP3A亚家族在内外源性物质的代谢清除中起主要作用，它代谢底物的数量远远多于其它生物转化酶。CYP3A的表型存在显著的个体差异，机体不同的稳态调控机制、疾病状态、环境因素（包括吸烟、饮食和药物）和遗传变异等多种因素均可影响到CYP3A的表型，CYP3A在供体肝脏和小肠中表达量的差异高达40倍，不同个体间肝脏CYP3A酶蛋白的表达量差异可达100倍，在体内则可有5倍的个体间差异。此外，有文献报道CYP3A酶活性存在中轻度性别差异，表现为CYP3A的底物清除率在女性体内高于男性，我们的研究证实了相同结论，并且发现在女性中，CYP3A活性和月经周期有关。还有学者认为CYP3A 性别差异的其机制可能与p-糖蛋白有关。在CYP3A表型与疾病易感性的相关研究中，我们发现CYP3A酶活性高的个体患乳腺癌的风险性高于低酶活性的个体。另有研究表明，CYP3A4野生型比突变型的个体对于化疗药物(
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表鬼臼毒素等)所致的白血病有更高的发生率，认为与野生型增加导致DNA损伤的反应中间物的产生有关。
目前有多种方法测定CYP3A表型多态性，硝苯地平、奎尼丁、芬太尼、西沙比得等都被认为可用作体内CYP3A活性的探针。最近，血中内源性考的松的6β-羟化代谢清除率被认为是比传统尿6β-羟化考的松/考的松的比值更为可靠的
衡量体内CYP3A活性的指针。目前应用最为广泛的是经典的红霉素呼吸试验和咪达唑伦口服试验，后者是衡量CYP3A活性的“金标准”。朱冰等还发现咪达唑伦口服1小时点的血浆清除率可以很好反映咪达唑伦口服清除率，不失为一种大样本人群CYP3A表型检测的简便方法。
CYP3A基因定位于人类7号染色体q21.3-22.1，其cDNA克隆有13个外显子，主要调控其转录及表达的结构区位于5`端。CYP3A包括4个主要成员: CYP3A4, CYP3A5, CYP3A7和CYP3A43, 均存在多种基因多态性。
已经发现CYP3A4基因有30多种多态性，其突变等位基因已有从CYP3A4*2至CYP3A4*19。但是和CYP2D6或CYP2C19不同，CYP3A4的这些SNPs中没有可以导致酶功能丧失或显著降低的突变。发生于基因编码区变异的频率大多小于5％，并且多以杂合子的形式出现。因此这些变异尽管有功能改变，但由于频率太低，功能改变十分有限，不太可能成为造成CYP3A依赖性的药物代谢清除的巨大个体差异的主要原因。CYP3A4*1B是最常见的突变，导致了5’端侧翼区A-392G 的改变，频率在中国人和日本人中为0，在美国黑人中为45％，美国白人的频率介于二者之间。CYP3A4*1B不会导致CYP3A4底物代谢的改变，但是可能和前列腺癌、继发型白血病和青春期提前有关。有学者认为，CYP3A4*1B和CYP3A5*1
之间的连锁不平衡是造成CYP3A表型多态性的主要因素。
CYP3A5曾经一度被认为是缺乏功能意义的假基因，但是近年来逐渐成为新的研究热点，已发现的等位基因有多种，包括CYP3A5*1A、CYP3A5*1B、CYP3A5*1C、CYP3A5*2、CYP3A5*3A、CYP3A5*3B、CYP3A5*3C、CYP3A5*4、CYP3A5*5、CYP3A5*6、CYP3A5*7。C YP3A5的表达在人群中呈多态分布，它的功能仅在10～20％的白人，33％的东方人和55％的美国黑人中存在，这主要是因为CYP3A5*3突变导致导致了不适当的mRNA剪切，大大降低了有功能的CYP3A5蛋白的翻译合成。CYP3A5*3等位基因的发生频率的变化范围由50％（美国黑人）到90％（白人）。C YP3A5*3/*3纯合子的肝微粒体表达CYP3A5的水平很低，表现为咪达唑伦的代谢活性降低。作者实验室在体内试验中发现了相同现象，即CYP3A5*3/*3纯合子个体CYP3A
活性低于CYP3A5*3/*1杂合子，而CYP3A5*1/*1纯合子活性最高，表现出明显的基因剂量效应。CYP3A5*5、CYP3A5*6、CYP3A5*7也可形成可变剪切，从而导致编码的提前结束或外显子的丢失。CYP3A5作为唯一表达于肝外的CYP3A，它的多态性表达可能与某些组织，如肺、肾、前列腺、乳腺、白细胞的疾病易感性以及类固醇和外源性物质在这些组织的代谢有关。
CYP3A7是胚胎期肝内CYP3A的主要表现形式，出生后便显著降低，但是其mRNA和蛋白在成人期仍然可以检测得到，其突变等位基因有CYP3A7*1A、
CYP3A7*1B、CYP3A7*1C、CYP3A7*1D和CYP3A7*1E。
CYP3A43是CYP3A家族的新成员，它的催化活性和蛋白含量均显著低于CYP3A4，推测CYP3A43仅对药物在肝外特异性的催化途径中发挥作用。
近两年来的研究证实，核激素受体PXR是CYP3A诱导，尤其是CYP3A4诱导中至关重要的因素，当CYP3A4的诱导剂以配体形式与PXR/RXR的二聚体相结合导致CYP3A4启动子活性增强时，CYP3A4诱导性表达增强。因此，到底如何解释CYP3A的表型差异，是CYP3A的遗传多态性、PXR的遗传多态性、还是某些未知的配体相关因素，或者是3种因素的共同影响决定了CYP3A的巨大表型差异均有待于进一步研究。对于临床而言，CYP3A的抑制比诱导意义更大，在过去的5年当中，包括塞伐他汀、曲格列酮、咪拉地尔在内的多种药物因严重的药物相互作用被FDA从市场上撤出，很大原因是由于对CYP3A的抑制所引起。当CYP3A被醋竹桃霉素抑制后，丙咪嗪和西酞普兰代谢显著降低。目前CYP3A的抑制机制尚未
完全明确，分子模型显示CYP3A底物结合位点的复杂构向是使CYP3A可以与诸多底物相结合的主要原因，而不同的结合方式导致了酶催化活性的显著不同，当某些药物与CYP3A结合后对其他底物曾现相同的Ki值时，即表现为底物特异性抑制。
除基因多态性之外，还有诸多因素也可影响CYP3A的表达：如组织特异性可变剪切（前列腺的CYP3A5），循环激素对基因转录的可变调控，饮食或环境因素，核激素受体的遗传变异对CYP3A构成性和诱导性表达的影响。因此，复杂的调控途径、环境易感因素、未知的单倍基因型均可能影响到CYP3A基因多态性对于药物的代谢性、安全性和有效性的评价。
二、药物代谢转移酶基因多态性
（一）NAT2基因多态性人类乙酰基转移酶基因是
遗传药理学---中南大学遗传药理研究所
作者：周宏灏刘…文章来源：本站原创点击数：29051 更新时间：2008-12-26 14:36:37
Blum等首先克隆的，他们克隆出三种不同的、但密切相关的人类基因，即NAT1、NAT2和假基因NATP.。按照新的命名法，NAT1和NAT2分别称为NAT1*3和NAT2*4。NAT2 (NAT2*4)基因决定人类NAT2, 其在人类肝脏中的含量随乙酰化表型而异，NAT2位点即是传统的人类乙酰化多态性的位置。NAT1 (NAT1*3) 基因编码电泳和动力学特征均不同的NAT蛋白，为与底物PABA、PAS等有很高亲和力的单态NAT1。
NAT1和NAT2有87%的同源性，编码的55个不同的氨基酸中只有22个为非保守性氨基酸。NAT1和NAT2被定位于人染色体8p21.1-23.1。NAT1和NAT2的分子量分别是33和31kDa。NAT1主要呈单态性，代谢对氨基水杨酸和对氨基苯甲酸。NAT2则呈多态性，代谢异烟肼、磺胺二甲嘧啶和普鲁卡因胺等。这解释了为何异烟肼、磺胺二甲嘧啶、肼屈嗪等在人体内的乙酰化代谢呈多态性，而PAS和PABA的乙酰化代谢却呈单态分布这一长期困惑乙酰基转移酶表型研究中的问题。
NAT1的等位基因有：NAT1*3（C1095A），NAT1*4（功能相关性等位基因T1088和C1095）、NAT1*10（T1088A，C1095A）、NAT1*11（9bp缺失）、NAT1*14（G460A）、NAT1*15（C559T）和NAT1 *17（C190T）等，其中NAT1*4为正常的野生型等位基因；NAT1*3不引起NAT1蛋白结构的改变，与NAT1*4编码的蛋白也没有功能上的区别；NAT1*10和NAT1*11代表高活性的突变等位基因；NAT1*14、NAT1*15和NAT1*17代表低活性的突变等位基因。通常把NAT1*10和NAT1*11的纯合子和杂合子都认为是快型乙酰化代谢者，而其余等位基因的组合被认为是慢型乙酰化代谢者。在不同人群中NAT1等位基因发生频率存在种族差异，高活性的突变等位基因NAT1*10在日本人中的发生频率明显高于白人。许多研究结果进一步表明NAT1的快型基因NAT1*10与膀胱癌和结肠癌易感性呈正相关，而与肺癌易感性呈负相关。
NAT2野生型等位基为NAT2*4。突变等位基因有NAT2*5A~I、*6A~E、*7A,B、*10、*11A,B、*12A~D、*13、*14A~C突变等位基因。其中以NAT2*4、NAT2*5B、NAT2*5A、NAT2*5C、NAT2*6A、NAT2*6B、NAT2*7B、NAT2*13、NAT2*14A 等9种最为常见。NAT2*14几乎只存在于黑人之中，其它人种中少见。快型乙酰化代谢者的基因型为NAT2*4的纯合子或杂合子，慢型乙酰化代谢者为各种突变等位基因的组合。
（二）HMNT基因多态性组胺甲基转移酶(histamine
N-methyltransferase, HNMT)是依赖于S-腺苷蛋氨酸（S-Ado-Met）的Ⅱ相药物代谢酶，催化组胺及其它类似结构杂环化合物的Nτ-甲基化代谢。组胺是普遍存在于哺乳动物体内的一种生物活性胺，参与了神经传递、免疫与炎症反应、平滑肌收缩/舒张、细胞生长分化及胃酸分泌等许多生理过程，具有十分广泛而重要的生理及病理生理学意义。同时，HNMT的某些其它底物（如R-α-甲基组胺）目前正在开发作为临床药物，许多药物也可能通过抑制HNMT活性而产生不良反应或治疗效应。因此，HNMT不仅具有重要的病理生理学意义，而且具有重要的药理学意义。
HNMT是一种单体酶，分子量约33 Kda。HNMT广泛表达于人类肝脏、脑、肾、肺、皮肤、胃肠道、呼吸道粘膜和红细胞等各种组织和细胞。与儿茶酚胺O-甲基转移酶(COMT)和硫嘌呤甲基转移酶(TPMT)等体内其它甲基转移酶相似，红细胞内HNMT酶活性与其它组织内的酶活性显著相关，并具有明显的家族聚集性，表明该酶活性主要受遗传调控。由于红细胞比其它组织更易于获取，因此通常检测红细胞内HNMT活性并以其为表型用于HNMT的遗传多态性研究。
红细胞HNMT活性在白种人及中国汉族人群中均呈单态分布并具有5倍以上的个体差异，关于性别及年龄对HNMT酶活性的影响则报道不一。据Scott等的报道，HNMT酶活性在白人中与年龄及性别均无显著相关。然而我们在中国汉族人群中的研究发现，青年男性的HNMT酶活性显著高于青年女性，而在儿童及老年人中这种性别差异则不存在；同时，成年人的HNMT酶活性显著高于学龄儿童。
尽管长期以来一直认为HNMT是一种胞浆酶，但最近的报道表明小鼠神经细胞上可能还存在膜结合型HNMT，但无人类细胞膜上有此种酶的报道，我们最近的初步研究表明人类红细胞上可能存在膜结合型HNMT，而且其活性与胞浆内HNMT活性显著相关。最新的研究还表明大脑及胎盘组织内可表达一种由HNMT基因编码的由126个氨基酸组成的蛋白（HNMT-Short），但未发现该蛋白具有催化组胺甲基化代谢的能力。值得注意的是，另一种被广泛研究的甲基转移酶－COMT
数量遗传学知识点总结
第一章绪论 一、基本概念 遗传学：生物学中研究遗传和变异，即研究亲子间异同的分支学科。数量遗传学：采用生物统计学和数学分析方法研究数量性状遗传规律的遗传学分支学科。 二、数量遗传学的研究对象 数量遗传学的研究对象是数量性状的遗传变异。 1.性状的分类 性状：生物体的形态、结构和生理生化特征与特性的统称。如毛色、角型、产奶量、日增重等。 根据性状的表型变异、遗传机制和受环境影响的程度可将性状分为数量性状、质量性状和阈性状3类。 数量性状：遗传上受许多微效基因控制，性状变异连续，表型易受环境因素影响的性状，如生长速度、产肉量、产奶量等。 质量性状：遗传上受一对或少数几对基因控制，性状变异不连续，表型不易受环境因素影响的性状，如毛色、角的有无、血型、某些遗传疾病等。 阈性状：遗传上受许多微效基因控制，性状变异不连续，表型易受或不易受环境因素影响的性状。有或无性状：也称为二分类性状（Binary traits）。如抗病与不抗病、生存与死亡等。分类性状：如产羔数、产仔数、乳头数、肉质评分等。 必须进行度量，要用数值表示，而不是简单地用文字区分； 要用生物统计的方法进行分析和归纳； 要以群体为研究对象； 组成群体某一性状的表型值呈正态分布。 3.决定数量性状的基因不一定都是为数众多的微效基因。有许多数量性状受主基因(major gene)或大效基因(genes with large effect)控制。 果蝇的巨型突变体基因（gt）；小鼠的突变型侏儒基因（dwarf, df）；鸡的矮脚基因（dw）；美利奴绵羊中的Booroola基因（FecB）；牛的双肌（double muscling）基因（MSTN）；猪的氟烷敏感基因（RYR1）三、数量遗传学的研究内容
遗传药理学在临床用药中的作用
遗传药理学在临床用药中的作用 遗传药理学是研究临床药物治疗中个体反应差异的遗传学因素的新兴学科，遗传多态性可引起不同个体在服用药物时的药理学及毒理学的不同效果，从而引起药物治疗效果的差异。对遗传药理学的深入研究将有助于我们根据患者的遗传特性来调整药物的使用方法，以达到减少药物不良反应及确保药物治疗作用的目的。 ■选择药物 对于存在遗传差异的不同人群，相同的治疗药物，特别是那些药效差异与基因改变有关的药物可能产生不同的，甚至是完全相反的作用，因此根据遗传药理学的检测结果可以帮助临床选择合适的药物，指导临床药物治疗方案的设计。 目前，我们已经知道了许多药效、毒性与基因多态性有关的药物，其中某些基因型检测已开始用于临床。例如癌症的化疗，由于绝大多数化疗药物都有强烈的毒副作用，应用遗传药理学信息可明显提高化疗的安全性。目前，主要集中于癌症化疗药物的代谢酶与化疗药物耐药相关基因的多态性研究。在用硫鸟嘌呤为癌症患者进行化疗时，由于红细胞中转甲基酶活性降低，使药物不能钝化降低其毒性，一些患者出现了严重的由于血药浓度的急剧升高而发生的毒性反应，甚至有死亡病例。而通过基因型检测可以筛选出弱代谢人群，为他们选择其他的药物进行治疗或调整治疗剂量，从而降低了严重不良反应的发生率。从瘤体等部位中分离出的有关耐药基因的多态性数据可以用来选择高敏感性药物，提高化疗效果，如长春碱、紫杉醇等。治疗前通过遗传基因筛选可以确定某种治疗方式的有效人群，如群司珠单抗（trastuzumab）这种药物是一种治疗晚期乳腺癌的单克隆抗体，只有对于肿瘤细胞HER2基因高表达的患者使用才可达到较理想的治疗效果，因此患者在接受该种治疗前要先进行标识物实验。随着该领域的研究发展，遗传药理学有效标示物在临床治疗中的使用增加了治疗的有效率，减少了无效人群对药物的使用。基因型的分类信息有助于我们解释在肿瘤化疗中出现的各种毒副作用及治疗效果的差异，在国外癌症化疗中，遗传学检测数据已成为主要的治疗依据，协助临床医生确定治疗方案。 ■调整药物治疗剂量 借助遗传药理学的研究结论，可以帮助临床了解如何通过调整药物剂量来降低那些具有不可预测的不良反应发生率的药物毒性，从而降低临床不良反应的发生，提高疗效。 依据以遗传多态性为基础的代谢差异将为患者提供更加合理的治疗建议和参考信息，推动药物治疗的安全和有效。奥美拉唑就是最好的例证，它作为H+-K+-A TP酶抑制剂，作用于胃壁分泌细胞，用于治疗消化道溃疡及消化道返流，其单剂量药代动力学研究中药时曲线下面积亚洲人比白种人增加近40%，这种差异是由药物的不同代谢率引起的。奥美拉唑是细胞色素酶P450CYP2C19的作用底物，近20%的亚洲人为P450CYP2C19的突变纯合子形式导致弱代谢型，因此对于亚洲患者中的弱代谢型及肝功受损的患者，应调低剂量进行治疗。这例遗传药理学理论的应用实例说明其有助于降低临床药物不良反应的发生，减少由于治疗失败而引起的经济损失。在一定程度上，处方药主要是由于其不良反应的高发生率，而根据遗传药理学可以为临床药物治疗提供一种不良反应少而又治疗效果高的治疗方法。 ■寻找致病因素预防恶性疾病的发生 有关遗传药理学的研究结果与人体某些健康因素也有着密切的关系。科学家发现，细胞色素P450酶系多态性影响个体对环境中毒素的钝化，从而造成个体间对环境毒素致病敏感性的差异。最近，美国国家环境健康科学研究院公布：为了研究环境因素对人体健康影响的个体间差异，建立了环境基因组计划，并且将从药物作用遗传多态性的相关基因开始着手研究。此项研究将有助于临床医生判断疾病发生的原因，并对高危人群采取相应的预防措施，减少恶性疾病（如癌症等）的发生。
遗传学中常用的基本概念和符号
路漫漫其修远兮，吾将上下而求索- 百度文库 11 遗传学中常用的基本概念和符号 一、遗传学中常用的基本概念和符号： 1、基本概念 性状类型： （1）性状——是生物体形态、结构、生理和生化等各方面的特征。 （2）相对性状——同种生物的同一性状的不同表现类型。 （3）显性性状、隐性性状——在具有相对性状的亲本的杂交实验中，杂种一代（F1）表现出来的性状是显性性状，未表现出来的是隐性性状。 （4）性状分离——是指在杂种后代中，同时出现显性性状和隐性性状的现象。 （5）显性相对性——亲本杂交，杂种子一代不分显隐性，表现出两者的中间性状（不完全显性）或者是同时表现出两个亲本的性状（共显性）。 交配类型： （6）杂交——具有不同相对性状的亲本之间的交配或传粉。常用于探索遗传的规律、显隐性性状判断，育种中将不同优良性状集中到一起，获得新品种。 （7）自交——具有相同基因型的个体之间的交配或传粉（自花传粉是其中的一种）。常用于①不断提高种群中纯合子的比例，②植物纯合子、杂合子的鉴定。 （8）测交——用隐性性状（纯合体）的个体与未知基因型的个体进行交配或传粉。测定未知个体能产生的配子类型和比例（基因型）的一种杂交方式，如①验证遗传规律理论解释的正确性，②纯合子、杂合子的鉴定。 （9）正交与反交——是相对而言的，正交中的父方和母方分别是反交中的母方和父方，如高茎豌豆作母本（正交）、高茎豌豆作父本（反交）。常用于检验是细胞核遗传还是细胞质遗传。若是细胞核遗传，正反交的结果一样。 基因类型： （10）基因——具有遗传效应的DNA片断，在染色体上呈线性排列。 （11）等位基因——位于一对同源染色体的相同位置，控制相对性状的基因，如Aa。 非等位基因——包括非同源染色体上的基因及同源染色体的不同位置的基因，如Ab。个体类型： （12）表现型——生物个体表现出来的性状。 （13）基因型——与表现型有关的基因组成。 （14）纯合子——由相同基因型的配子结合成的合子发育成的个体。特点:①不含等位基因 ②自交后代不发生性状分离。如：AA、aa （15）杂合子——由不同基因型的配子结合成的合子发育成的个体。①至少含一对等位基因 ②自交后代不发生性状分离。如：Aa、AaBB 2、常见符号 ♀(雌) ♂（雄）；×（杂交）○（自交）； P（亲本） F（子代，如F1子一代）
药理实验方法学
第一章现代药理学实验方法与技术简介 第一节分子生物学试验方法与技术分子生物技术在药理学实验中应用较为广泛，包括核酸分子探针的标记、核酸分子杂交、多聚酶链反应、蛋白印迹杂交技术、cDNA文库、随机分子库技术、外核基因在真核细胞中的表达、转基因动物、人类基因治疗等。现将更为常用的技术介绍如下： 一、核酸分子探针的标记标记核酸分子探针（nucleic acid probe）是进行核杂交的基础，根据核酸分子探针的来源及性质进行选择，选择的基本原则是具有高度的特异性，探针选择直接影响杂交结果的分析。根据检测对象和目的不同，，可选择不同的探针种类及标记方法。 ㈠探针种类 1．基因组DNA探针是克隆化的各种基因片断，也是最常用的核酸探针，探针应尽可能选用基因编码（外显子），避免使用内含子及其它非编码序列。 2．cDNA探针与mRNA互补的DNA链称cDNA，是一种较为理想的核酸探针，特异性较高。 3．RNA探针RNA与RNA或DNA杂交体的探针稳定性，特异性高。 4．寡核苷酸探针人工合成寡核苷酸片段做探针，可根据需要合成相应序列。 ㈡标记物 常用的探针标记物有两类：放射性同位素和非放射性同位素。标记物的检测具有高度灵敏性和特异性。标记和探针结合不影响杂交的特异性和稳定性。其中放射性同位素是应用最多的探针标记物，但易造成放射性污染，多数同位素的半衰期短，不能长期存放。常用的放射性同位素有32P?3P?35S，有时也用14C,125I或131I。 二、核酸分子杂交（nucleic acid hybridiazation ）是指具有一定同源序列的两条核酸单链在一定的条件下，按碱基互补配对原则形成异质双链的过程。核酸分子杂交是分子生物学领域应用最广泛的技术，灵敏度高、特异性强，主要用于特异DNA或RNA的定性定量检测。 三、聚合酶链反应（polymerase chain reaction，PCR）是一种体外酶促扩增特异DNA片段的方法。传统的DNA扩增法是分子克隆法，需经过DNA 酶切、链接、转化等步骤构建含有目的基因的载体。然后导入细胞中进行扩增，再用同位素标记的探针进行筛选，操作复杂，耗时。PCR技术灵敏度
浅析医院药学服务与合理用药
浅析医院药学服务与合理用药 医院和每一个人的生活息息相关，研究药学服务与合理用药能够提高医院的科学用药水平，提高患者满意度，进而提高医院的知名度，促进医院更好发展。本文主要针对开展药学服务的意义及相关措施进行简要分析。 标签：医院；药学服务；合理用药；措施 医院药学服务主要是指药学人员凭借自身所掌握的药学专业知识和工具，向广大人民群众，其中包括医院在职人员及其家属，提供各种和药物相关的服务。医院推行药学服务主要是为了让患者获得科学合理、且实惠有效的治疗药物，进而改善患者的生活质量，有效延缓疾病进程，预防相关疾病等。 1药学服务的意义 随着我国社会经济的发展，人口老龄化的趋势越来越明显。且目前我国医疗改革不断深化，对医院的救治与服务水准提出了更高的要求，提高药学服务，促进合理用药是每一位药学工作人员的职责，同时也是保证患者人身安全的重要措施。其次，药学服务主要是患者为中心，能够明显改善紧张的医患关系，提高医院的声誉，进而赢得患者对品牌的认可，培养患者对医院长久的忠诚度[1]。最后，开展药学服务在某种程度上还能保证药物疗效、减轻不合理用药的不良反应，具有重要的临床价值。 2医院开展药学服务的措施 2.1加强药剂科建设医院要加强药剂科建设，完善药房各种制度及服务流程，加强药剂科和临床治疗之间的联系。在药师为患者配置药品时，需要及时和患者的主治医生进行充分的沟通，依据患者的实际病情，合理配药，避免发生各种不合理、不安全用药现象[2]。其次，医院要适时引进先进的药学服务理念，在正确理念的指导下要求药师具备全面而丰富的用药知识。在为患者提供药学服务时做到以患者为中心，避免出现重医轻药的情况，把患者的利益放在第1位，为患者提供高质量的药品，并为其讲解正确用药的方法，可能出现的不良反应等，在患者用药以后全程跟踪观察药物效果，叮嘱患者看清楚药物说明以后，按照说明进行正确用药。 2.2提高药师服务水平要想提高药学服务质量，①要提高药师个人的综合服务水平，医院要加强对药师的培训，使其能够顺应知识时代发展的要求，学习更多最新的和药学有关的新知识、了解更多药品信息、药物疗效与药品的安全性、用药的正确方法，药物储存要求有关的临床知识等，进而提高业务水平。②医院可以建立起定期考核制度，定期对药师技能进行绩效考核，提高药师的竞争意识，进而调动他们学习的主动性。③还要提高药师的职业道德修养，缩短药师与患者的距离，有效缓解紧张的医患关系[3]。
遗传学概念(名词解释)
遗传学名词解释 遗传学：研究遗传和变异的科学。 遗传学的研究对象：群体——个体——细胞——分子 遗传学物质基础：DNA、RNA 遗传物质必须具备的特点（5点） 体细胞中含量稳定；生殖细胞中含量减半；携带遗传信息；能精确地自我复制；能发生变异。DNA和RNA的化学组成（胞嘧啶的化学式） DNA双螺旋结构的发现（沃森克里克发现） 特点：1、一个DNA分子由两条多核苷酸链组成，走向相反； 2、双螺旋结构； 3、链内侧为碱基，AT、CG配对，氢键连接； 4各对碱基之间0.34nm，每转一圈长为3.4nm。 受到4个方面的影响： 1、达尔文 2、孟德尔 3、梅肖尔：从鱼精子细胞中分离出DNA分子 4、弗来明：发现染色体 5、摩尔根：遗传信息在染色体上 6、格里菲斯：转移因子（基因） 7、艾弗里：DNA是遗传物质 8、富兰克林、威尔金斯：晶体X射线衍射照片 Chargaff Rules （DNA的碱基组成特点） （1）碱基当量定律：嘌呤碱基总量=嘧啶碱基总量，即A+G=T+C （2）不对称比率(A+T)/(G+C)因物种（亲缘关系远近）而异 （3）A=T C=G 半保留复制（semi-conservative replication）：DNA复制时，虽然原来的两条链保持完整，但它们互相分开，作为新链合成的模版，各自进入子DNA分子中，这种复制叫做半保留复制。 中心法则（画图表示）：生物体中DNA、RNA和蛋白质之间的关系。P218 朊病毒对中心法则的挑战 朊病毒是不含核酸和脂类的蛋白质颗粒。一个不含DNA或RNA的蛋白质分子能在受感染的宿主
细胞内产生与自身相同的分子，实现相同的生物学功能，引起相同的疾病。朊病毒不是传递遗传信息的载体，也不能自我复制，其本职为基因编码产生的一种正常蛋白质的异构体。朊蛋白的错误折叠形成的致病蛋白在脑中积累而引起的。 朊病毒未证明蛋白质是遗传物质的原因：“蛋白质构象致病假说” 朊蛋白（PrP）有两种形式：正常型（PrPC）和异常型（PrPSc） 朊蛋白具有独特的复制方式，它是以构象异常的蛋白质分子为引子，诱使正常的PrPC发生构象上的变化，由原来的α-螺旋变为β-折叠，丧失了原有的功能，变成具有致病感染力的分子。 遗传密码的基本特点： （1）共64个三联体密码子（4^3=64），其中3个终止密码子，61个密码子编码氨基酸。 （2）简并性：同一种氨基酸有2个或更多的同义密码子，只有Trp和Met仅有一个密码子。 （3）连续性：mRNA的读码方向从5’端至3’端方向，两个密码子之间无任何核苷酸隔开。mRNA链上碱基的插入、缺失和重叠，均造成突变。 （4）方向性：阅读方向是与mRNA的合成方向或mRNA的编码方向一致的，即从5’端至3’端。 （5）密码子的专一性主要取决于前2个碱基，第3个碱基可突变；减少基因突变引起的蛋白质翻译终止的概率。 （6）通用性：蛋白质生物合成的整套密码，从原核生物到人类都通用，但已发现少数例外，如动物细胞的线粒体、植物细胞的叶绿体。 二 基因(gene)：位于染色体上的遗传功能单位 基因型：某一个体全部基因的总称。 表型：具有特定基因型的个体，在一定环境条件下，所表现出来的形状特征的总和。 等位基因（allele）：位于同一对同源染色体相同位置上的基因，也指等位片段、等位序列或等位碱基对。 显隐性的相对性（镰刀型贫血） 不完全显性（incomplete dominance）：具有相对性状的纯合亲本杂交后，F1显现中间类型 共显性（co dominance）：双亲的性状在F1中都有表现 镶嵌显性：双亲性状在F1中的不同部位表现 超显性（over dominance）：杂合子比纯合子的适应程度高。超显性可能是杂种优势的一个原因，
临床药理学名词解释
2.市场药物再评价（revaluation of marketing drugs）根据医学的最新水平，从临床药理、药物流行病学、药物经济学及药物政策等方面，对已批准上市的药品在社会人群中的不良反应、疗效、用药方案、稳定性及费用是否符合安全、有效、经济的合理用药原则做出科学评价和估计。药物再评价的结果是遴选国家基本药物、非处方药物等的重要依据。 3.新药;指未曾在我国境内上市销售的药品。 4.安慰剂：是把没有药理活性的物质如乳糖、淀粉等，用来作为临床对照试验中的阴性对照。 5.药品注册：国家食品药品监督管理局根据药品注册申请人的申请，依照法定程序，对拟上市销售药品的安全性、有效性、质量可控性等进行审查，并决定是否同意其申请的审批过程。 6.药物临床试验质量管理规范（Good Clinical Practice, GCP)是临床试验全过程的标准规定。包括方案设计、组织实施、稽查、记录、总结和报告。 7.严重不良事件（Serious Adverse Event），临床试验过程中发生需住院治疗、延长住院时间、伤残、影响工作能力、危及生命或死亡、导致先天畸形等事件 8.重要不良事件：指的是除严重不良事件外，发生的任何导致采用针对性医疗措施（如停药、降低剂量和对症治疗）的不良事件和血液学或其他实验室检查明显异常。 9.治疗药物监测（therapeutic drug mornitoring，TDM）通过灵敏可靠的方法，检测病人血液或其它体液中的药物浓度，获取有关药动学参数，应用药代动力学理论，指导临床合理用药方案的制定和调整，以及药物中毒的诊断和治疗，以保证药物治疗的有效性和安全性。 10.给药个体化：临床给药方案，在根据病情和适应证选定最佳药物之后，通常指确定药物的剂型、给药途径、剂量、给药间隔及给药时间、疗程等。 11.药物相互作用（drug interaction）：是指病人同时或在一定时间内先后应用两种或两种以上药物（包括不同途径）所产生的复合效应。 12.协同作用（synergism）：联合应用药后原有作用或毒性增加。包括相加、增强、增敏作用。 13.拮抗作用（antagonism）：联合用药后原有作用或毒性减弱。 14.配伍禁忌（incompatibility）：是指两种以上药物混合使用或药物制成制剂时，发生体外的相互作用，出现使药物中和、水解、破坏失效等理化反应，这时可能发生浑浊、沉淀、产生气体及变色等外观异常的现象 15.理化禁忌：指不同药物放在同一介质中，发生了不利的理化反应，此情况不反对分开使用药物。
药理毒代动力学及其研究方法
全国药物安全性评价专题负责人第二期高级培训班
中国毒理学会药物毒理与安全性评价专业委员会 中国药学会药物安全性评价专业委员会 中国药理学会药物毒理专业委员会
毒代动力学及 其研究方法
李川
（021-********；chli@https://www.360docs.net/doc/364484258.html,） 中国科学院上海药物研究所 上海药物代谢研究中心
2009年11月·成都
演讲内容
一 新药安评与体内药物暴露 二 影响体内药物暴露的因素 三 毒代动力学的概念 四 毒代动力学的研究方法与实施 五 小结
一 新药安评与体内药物暴露
过去20多年在新药研发领域发生的变化
45% 30%
ADME/PK
15%
0%
Financial
CaImndpirdoavteed
Formulation
Commercial Human AEs
ToAxnicimityal
EfCficliancicyal
Other
Br. J. Clin. Pharmacol. 25: 387 (1988)
Nature Rev./Drug discovery 3: 711 (2004)
化合物资源
新药上市前必须对其 安全性进行仔细评估
药物发现
1 药物先导化合物的发现 2 药物先导化合物的结构优化
药药物物候候选选化化合合物物
非临床安评研究
由于开展临床试验的伦理限制，必须先在
新药开发
1 临床前研究 2 临床试验
动物上进行全面的新药安评，以揭示新药 对动物器官组织的毒副作用，研究其剂量
药药安
质
新
依赖性、体内暴露相关性和可恢复性等， 帮助确定临床试验的初始安全剂量和应观
效代评
量
药
察的潜在毒副作用。
临床试验中的新药安全性考察
新药安全有效评价体系
安全性始终是临床试验关注的重点，影响临床试
验的推进。先从低剂量、小范围人群开展临床试
验，在安全性得以保证后，再增加给药剂量、扩
大人群已验证药物的有效性。
为什么在药物安评中要考虑体内药物暴露？
（确定药物的两个要素：功能和物质）
剂量-暴露
体内药物暴露
（化学形式/浓度）
机体对药物的作用
反映药物“物质” 的一种形式 相对准确
浓度-效应
给药剂量
反映药物“物质” 的一种形式
好用，但不准确
药物对机体的作用
毒副作用
1
遗传学中常用的基本概念和符号
遗传学中常用的基本概念和符号 一、遗传学中常用的基本概念和符号： 1、基本概念 性状类型： （1）性状——是生物体形态、结构、生理和生化等各方面的特征。 （2）相对性状——同种生物的同一性状的不同表现类型。 （3 ）显性性状、隐性性状——在具有相对性状的亲本的杂交实验中，杂种一代（F1）表现出来的性状是显性性状，未表现出来的是隐性性状。 （4）性状分离——是指在杂种后代中，同时出现显性性状和隐性性状的现象。 （5）显性相对性——亲本杂交，杂种子一代不分显隐性，表现出两者的中间性状（不完全显性）或者是同时表现出两个亲本的性状（共显性）。 交配类型： （6）杂交——具有不同相对性状的亲本之间的交配或传粉。常用于探索遗传的规律、显隐性性状判断，育种中将不同优良性状集中到一起，获得新品种。 （7）自交——具有相同基因型的个体之间的交配或传粉（自花传粉是其中的一种）。常用于①不断提高种群中纯合子的比例，②植物纯合子、杂合子的鉴定。 （8）测交——用隐性性状（纯合体）的个体与未知基因型的个体进行交配或传粉。测定未知个体能产生的配子类型和比例（基因型）的一种杂交方式，如①验证遗传规律理论解释的正确性，②纯合子、杂合子的鉴定。 （9）正交与反交——是相对而言的，正交中的父方和母方分别是反交中的母方和父方，如高茎豌豆作母本（正交）、高茎豌豆作父本（反交）。常用于检验是细胞核遗传还是细胞质遗传。若是细胞核遗传，正反交的结果一样。 基因类型： （10）基因一一具有遗传效应的DNA片断，在染色体上呈线性排列。 （11）等位基因——位于一对同源染色体的相同位置，控制相对性状的基因，如Aa。 非等位基因——包括非同源染色体上的基因及同源染色体的不同位置的基因，如 Ab。 个体类型： （12）表现型——生物个体表现出来的性状。 （13）基因型——与表现型有关的基因组成。 （14）纯合子——由相同基因型的配子结合成的合子发育成的个体。特点: ①不含等位基因 ②自交后代不发生性状分离。如：AA aa （15）杂合子——由不同基因型的配子结合成的合子发育成的个体。①至少含一对等位基因 ②自交后代不发生性状分离。如：Aa、AaBB 2、常见符号
遗传因素与临床用药
遗传因素与临床用药 1、在肝脏内S-美芬妥英是下列哪种氧化代谢酶的经典底物（单项选择）A A.CYP2C19 B.CYP2D6 C.NAT2 D.G-6PD E.CYP1A1 2、下列多基因遗传的特点是（单项选择）E A. 由两个或以上非等位基因控制的变异引起 B. 家族性强 C. 人群中分布呈不连续的多峰曲线 D. 多基因变异不受环境因素的影响 E. 以上都不是 3、下列哪种情况的发生可能与药物结合受体的多态性有关（单项选择）E A. 胰岛素抵抗 B. 恶性高热 C. 肾性尿崩症 D. 对华法林的耐受性 E. 以上都是 4、乙醛脱氢酶的遗传多态性存在明显的种族差异，具有活性缺失的该酶在人群中分布率最高的是（单项选择）A A．亚洲人 B. 非洲人 C. 北美洲 D. 南美洲 E.欧洲 5、在肝脏内甲苯磺丁脲是下列哪种氧化代谢酶的经典底物（单项选择）B A.CYP2C19 B.CYP2D6 C.CYP1A1 D. CYP2C9 E.NAT2 6、可能将可待因转化为危及生命的吗啡的主要氧化代谢酶的是（单项选择）D A.CYP2C19 B.CYP2D6 C.CYP1A1 D. CYP2C9 E.NAT2 7、慢型乙酰化代谢者在服用异烟肼后，容易出现的不良反应是（单项选择）D A．肝毒性 B. 肾毒性 C. 耳毒性 D. 神经炎 E.高血糖 8、在肝脏内异喹胍是下列哪种氧化代谢酶的经典底物（单项选择）B A.CYP2C19 B.CYP2D6 C.NAT2 D.G-6PD E.CYP1A1 9、快型乙酰化代谢者在服用异烟肼后，容易出现的不良反应是（单项选择）A A．肝毒性 B. 肾毒性 C. 耳毒性 D. 神经炎 E.高血糖 10、关于遗传药理学叙述错误的是（单项选择）D A. 遗传药理学是研究遗传因素对药物反应影响的学科 B. 遗传多态性可引起不同个体在服用相同药物时的药理学作用的差异 C. 药物对机体产生的影响具有种属差异，种族差异，及个体差异。 D. 双胞胎间无遗传因素的差异 E. 药物代谢酶、受体、药物转运蛋白等遗传多态性是遗传药理学主要研究内容
药学服务与用药指导
药学服务与用药指导标准化工作室编码[XX968T-XX89628-XJ668-XT689N]
药学服务与用药指导 273班张增艳 36号 摘要：随着我国医疗体制改革的深入，医院药学服务模式的提出，医 务人员面临着新形势下的巨大挑战。本文结合门诊药房工作的具体实 践及工作中的一些具体体会，从窗口药学服务的常见问题、常见问题 的应对措施等方面探讨如何做好药学服务工作，更好地为患者服务,药 学服务是药学人员的职责．药学服务的目的是改善患者的生活质量。 为了保证病人用药的安全、合理、有效、经济．因而研究和指导合理 用药是药学服务的关键．是药学服务的核心。表文结合门诊药房工作 的具体实践及工作中的一些具体体会。从窗口药学服务的常见问题、 常见问题的应对措施等方面探讨如何做好药学服务工作，更好地为病 人服务。 关键词：药学服务用药指导合理用药 随着药师职能和工作模式的转变，门诊药房工作的重心已经由单纯的配方发药逐步转向“以患者为中心”的药学服务上来。药学服务的目的是为了保证患者用药的安全、合理、有效、经济，因而研究和指导合理用药是药学服务的关键，是药学服务的核心。如何在日常工作中向患者提供优质的药学服务，指导患者安全合理的用药，是每一个药剂人员都应该仔细思考的问题。在日常工作中，药剂人员除了完成配方发药工作外，还要尽可能地为患者在诊疗中遇到的不方便提供帮助，如向急需服药的患者提供水和一次性杯子，免费向患者提供药用棉签等。 1、药学服务 药学服务是指药师应用药学专业知识向公众提供直接一致、负责任的、与药物应用有关的服务，以提高药物治疗的安全性、有效性与经济性，实现合理用药?。美国的Mike,,d教授最早于1976年在文章中使用药学服务一词，认为药学服务是患者要求并得到的药师提供的服务，来保证用药安全有效，我国许多着名专家教授也在20世纪90年代提出药学服务这一概念。随着这一概念的推行和深人，人们逐渐意识到只有有效地实施药学服务，才能够达到理想的治疗效果，确保用药群体合理用药。 1.1、药房药店药学服务的开展
高中生物44高考总复习 遗传学基本概念-知识讲解_遗传学基本概念
遗传学基本概念 编稿：杨红梅审稿：闫敏敏【考纲要求】 1理解遗传学的基本概念及其关系 2.重点掌握性状显隐性的类别及基因型的确定 【考点梳理】 考点一、知识络 考点二、几种交配类型 【高清课堂：01-遗传学基本概念】 考点三、与性状有关的概念 （一）性状：生物体的形态特征和生理特性的总称。 （二）相对性状：一种生物的同一种性状的不同表现类型。
（三）显、隐性性状：具有相对性状的两纯种亲本杂交，F1表现出来的性状叫显性性状，F1未表现出来的性状叫隐性性状。 （四）性状分离：杂种后代中同时出现显性和隐性性状的现象。 （五）性状分离比 1、杂交实验中，F2中出现显︰隐＝3︰1； 2、测交实验中，测交后代中出现显︰隐＝1︰1。 考点四、与基因有关的概念 （一）显性基因：又叫显性遗传因子，控制显性性状，用大写字母表示。 （二）隐性基因：又叫隐性遗传因子，控制隐性性状，用小写字母表示。 （三）等位基因：位于一对同源染色体的相同位置上，控制相对性状的一对基因。 （四）非等位基因：位于同源染色体的不同位置或非同源染色体上，控制不同性状的基因 考点五、基因型和表现型 （一）概念 基因型：与表现型有关的基因组成；表现型：生物个体表现出来的性状。 （二）关系：在相同的环境条件下，基因型相同，表现型一定相同；在不同环境中，即使基因型相同，表现型也未必相同。表现型是基因型与环境因素共同作用的结果。 考点六、纯合子与杂合子的区别 （一）遗传因子组成相同的个体叫纯合子，纯合子自交后代都是纯合子，但不同的纯合子杂交，后代为杂合子。 （二）遗传因子组成不同的个体叫杂合子，杂合子自交后代会出现性状分离，且后代中会出现一定比例的纯合子 （三）如何判断具有显性性状的个体是纯合体还是杂合体？ 已知豌豆的高茎对矮茎为显性，现有一株高茎豌豆，请设计实验，判断该高茎豌豆是纯合体还是杂合体。
药学服务与用药指导
药学服务与用药指导 273班张增艳 36号 摘要：随着我国医疗体制改革的深入，医院药学服务模式的提出，医务人员面临 着新形势下的巨大挑战。本文结合门诊药房工作的具体实践及工作中的一些具体体 会，从窗口药学服务的常见问题、常见问题的应对措施等方面探讨如何做好药学服 务工作，更好地为患者服务,药学服务是药学人员的职责．药学服务的目的是改善 患者的生活质量。为了保证病人用药的安全、合理、有效、经济．因而研究和指导 合理用药是药学服务的关键．是药学服务的核心。表文结合门诊药房工作的具体实 践及工作中的一些具体体会。从窗口药学服务的常见问题、常见问题的应对措施等 方面探讨如何做好药学服务工作，更好地为病人服务。 关键词：药学服务用药指导合理用药 随着药师职能和工作模式的转变，门诊药房工作的重心已经由单纯的配方发药逐步转向“以患者为中心”的药学服务上来。药学服务的目的是为了保证患者用药的安全、合理、有效、经济，因而研究和指导合理用药是药学服务的关键，是药学服务的核心。如何在日常工作中向患者提供优质的药学服务，指导患者安全合理的用药，是每一个药剂人员都应该仔细思考的问题。在日常工作中，药剂人员除了完成配方发药工作外，还要尽可能地为患者在诊疗中遇到的不方便提供帮助，如向急需服药的患者提供水和一次性杯子，免费向患者提供药用棉签等。 1、药学服务 药学服务是指药师应用药学专业知识向公众提供直接一致、负责任的、与药物应用有关的服务，以提高药物治疗的安全性、有效性与经济性，实现合理用药?。美国的Mike,,d教授最早于1976年在文章中使用药学服务一词，认为药学服务是患者要求并得到的药师提供的服务，来保证用药安全有效，我国许多著名专家教授也在20世纪90年代提出药学服务这一概念。随着这一概念的推行和深人，人们逐渐意识到只有有效地实施药学服务，才能够达到理想的治疗效果，确保用药群体合理用药。 1.1、药房药店药学服务的开展 美国的COSTCO公司曾提出用两条腿走路。即同时提供优质的药品及药学服务。随着市场经济的发展和药品集中招标采购制度的深入，优质药品的供应已不是问题，药房药店开展包括用药品交待与指导、取药前后的药物咨询等药学服务。
遗传学基本概念练习题
遗传学基本概念练习题 Prepared on 22 November 2020
高一生物自我测试5 一．遗传学基本概念辨析 1．交配类(选词填空:杂交、自交、测交、正交与反交) ①________：基因组成不同的个体间相互交配的过程。 ②________：植物体中自花受粉和雌雄异花的同株受粉。广义上讲，基因组成相同的个体间交配均可称为________。它是获得纯合子的有效方法之一。 ③________：就是让杂种(F1)与隐性纯合子相交，来测Fl的基因组成。 ④正交与反交：对于雌雄异体的生物杂交，若甲雌体X乙雄体为________，则乙雌体X甲雄体为________。 2．性状类(选词填空: 相对性状、显性性状、隐性性状、性状分离) ①________：同种生物同一性状的不同表现类型。 ②________：具有相对性状的两纯种亲本杂交，F1表现出来的那个亲本的性状。 ③________：具有相对性状的两纯种亲本杂交，Fl未表现出来的那个亲本的性状。 ④________：杂种的后代中，同时出现显性性状和隐性性状的现象。 3．基因类(选词填空: 显性基因、隐性基因) ①________：控制显性性状的基因。②________：控制隐性性状的基因。 4．个体类(选词填空: 表现型、基因型、纯合子、杂合子) ①________：生物个体所表现出来的性状。②________：与表现型有关的基因组成。
③________：每种基因组成相同的个体。④________：每种基因组成不同的个体。 二．遗传学基本定律应用 5．有一对夫妇均为双眼皮，他们各自的父亲都是单眼皮，这对夫妇生了一个单眼皮的孩子，那么这对夫妇再生一个单眼皮孩子的概率为( ) A．100％ B．O％ C． 25％ D ．75％ 6．杂合子高茎豌豆(Dd)自交，其后代的高茎中杂合子的概率是( ) A ．1／2 B．1／3 C．2／3 D．1／4 7．某植物测交，得到的后代的基因型为Rrbb和RrBb，这株植物的基因型是( ) A ．RRBb B．RrBb C．rrbb D．Rrbb 8．确定个体的基因组成(选词填空: 显性纯合子、隐性纯合子、杂合子) ①若后代性状分离比为显性：隐性＝3；l，则双亲一定是__________。即AaXAa→3A—：laa。 ②若后代性状分离比为显性：隐性＝1：1，则双亲一定是测交类型,即一方为__________，另一方为__________。即AaXaa→lAa：1aa。 9．假如用黄色圆粒与绿色皱粒两种纯种豌豆杂交，F2获得了100粒绿色皱粒豌豆。从理论上推算，所设计的F2种子总数应为________粒，其中黄色圆粒________粒，杂合绿色圆粒________粒，纯种黄色皱粒________粒。 10．基因型分别为ddEeFf和DdEeff的两种豌豆杂交，在3对等位基因各自独立遗传的条件下，回答： (1)该杂交后代的基因型及表现型种类分别是________。
2020年浙江省执业药师继续教育试题答案24分
2020年浙江省执业药师继续教育试题答案 《识别和防范药品与食品相互作用中的各种风险》 1、进入体内的酒精接受由肾辅酶Ⅰ、肝醇脱氢酶、乙醇脱氢酶的作用在肝脏氧化，所代谢产物的是（单项选择）B A.甲醛 B.乙醛 C.丙烯醛 D.甲酸 2、服用华法林抗凝治疗期间，可拮抗或削弱其抗凝血作用的药品是D（单项选择） A.维生素A B.维生素B C.维生素C D.维生素K 3、葡萄柚汁为肝药酶CYP3A4中效抑制剂，可受其可影响使代谢抑制和出现肌肉毒性的药品是（单项选择）A A.辛伐他汀 B.氯吡格雷 C.苯巴比妥 D.尼尔雌醇 4、服用抗甲亢药期间应严格避免摄入的食物是（单项选择）C A.富含钾的食物 B.富含铁的食物 C.富含碘的食物 D.富含硒的食物 5、可抑制人体内的单胺氧化酶，导致酪胺食物代谢受阻，引起血压迅速升高的药品是（单项选择）B A.洛伐他汀 B.异烟肼 C.头孢哌酮 D.尼美舒利 6、应用后可能影响新生儿心脏、呼吸、血管功能，全身呈灰色，出现“灰婴综合征”的抗生素是（单项选择）C A.四环素 B.阿奇霉素 C.氯霉素 D.万古霉素 7、食醋可以降低体液的环境，抑制尿酸排泄，使疗效降低的药品是A （单项选择） A.抗痛风药 B.抗高血压药 C.抗心绞痛药 D.抗震颤麻痹药 8、抗血小板药氯吡格雷为前药，在体内须经脂酶(85%)和肝酶(15%)双重代谢,两步代谢均需经过的代谢酶是（单项选择）D A.CYP2C6 B.CYP2C9 C.CYP2C12 D.CYP2C19 9、3岁以下婴儿进食蚕豆，最快在2小时内发生溶血，或致新生儿黄疸的原因是儿童体内缺乏的酶是（单项选择）C A.乙醛脱氢酶 B.单胺氧化酶 C.葡萄糖6-磷酸脱氢酶 D.凝血酶 10、大量饮用葡萄釉汁可抑制洛伐他汀、阿托伐他汀和瑞舒伐他汀等在小肠的首关代谢和肝代谢，其共同竞争性抑制的肝药酶是（单项选择）B A.CYP1A2 B.CYP3A4 C.CYP2C9 D.CYP2D6
药学服务与合理用药
药学服务与合理用药 发表时间：2018-01-09T14:23:53.907Z 来源：《医药前沿》2017年12月第34期作者：郭素艳[导读] 妊娠及哺乳期妇女，血液透析者，听障。视力障碍人士等更有必要提供合理的药物咨询，达到理想的治疗效果，促进合理用药。 （吉林省辽源市矿业集团总医院药剂科吉林辽源 136200） 【摘要】本文通过对药学服务的具体解读和合理用药的规律的阐述，科学回答了当前困扰广大医药工作和患者的有关问题，为提高药物配制的科学性、合理性指明了方向，为患者用药找出的可以借鉴的良方。 【关键词】药学服务；合理用药 【中图分类号】R95 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2017）34-0380-02 药学服务（pharmaceuticaccare）既已患者为中心，负责患者与用药相关的各种需求并为之承担责任。药学服务是在临床药学工作的基础上发展起来的，与传统的药学基础服务（供应、调剂）有很大的区别，药学服务于1990年由美国学者倡导，其含义是药师应用药学专业知识向公众（包括医护人员、患者及其家属）提供直接的、负责任的、与用药相关的服务，以期提高药物治疗的安全、有效、经济适宜 应性，促进合理用药，改善和提高人类生命质量和生活质量。 药学服务的主要内容包括（1）协助医护人员制定和实施药务制疗方案；（2）指导帮助患者合理使用药物；（3）积极参与疾病的预防治疗和保健；（4）定期对药务的使用和管理进行科学评估。 1.药学服务的具体内容 1.1 静脉药物配置 将原来分散在病区治疗室开放环境下进行的肠外营养、细胞毒性药和抗生素等静脉用药，集中由药学专业技术人员在万级洁净，密闭环境下，局部百级净化的操作台上进行配置，其特点是处方经过业务顶尖执业药师审核，包括对处方规范和完整性（前记、正文、后记）处方的病情诊断与用药的适宜性，用药的合理性（给药途径、剂量、疗程、报销范围）进行审核，有没有无适应症用药，过度治疗用药，以及有禁忌症用药等。执业药师在审查处方时应严格审查药品的相互作用和配伍禁忌，对有宜的相互作用给予支持，对有害的相互作用应对处方医生提出建议或据绝调配，对目前尚有争议的药品相互作用宜提示医师注意，或在监护的条件下用药。处方经执业药师审核无误后由专门培训药剂人员严格按照标准操作程序配置，经过多个环节的严格控制，从患者安全，环境污染和医务人员职业暴露多角度降低风险。这也是发展临床药学，推广合理用药契机，通过发现并纠正问题处方或用药不当，降低给药错误，建立与临床沟通的直接桥梁。 1.2 参与临床药物治疗 临床医师不可能掌握所有药物的药理、药性，药学人员每天下临床随病区主任或主管医师常规查房，听取每个患者用药后的恢复情况和用药后的不良反应，并认真记录，认真查阅每位患者的病志，由其是发生不良反应患者的病例，发现问题及时查阅有关资料，向医师反馈，并与医师一起商讨，根据患者的病因、病情、实验室指标，制定和实施和理的个体化药物治疗方案，以获得最佳的治疗效果和承受最低的治疗风险，使患者早日解除病痛，尽快出院，也减轻了患者的经济负担，解决患者看病贵的问题，同时也促进了合理用药。 1.3 处方点评 处方点评是根椐原卫生部《处方管理办法》、《医院处方点评管理规范（试行）》和世界卫生组织门诊处方评价指标等相关法规、技术规范，对处方书写的规范性（格式、完整性）及药物临床使用的适宜性（用药适宜性、药物选择给药途径、用法用量、药物相互作用、配伍禁忌等）进行评价，特别是抗菌药物的使用指症，滥用，过度使用，使用时间过长进行评价，统计每月抗菌药物的药占比，发现存在或潜在的问题，制定并实施干预和改进措施，促进临床药物合理应用的过程。其目的是提高处方质量，促进合理用药，保障医疗安全。处方点评是医院持续医疗改进和药品临床应用管理的重要组成部分，是提高临床药物治疗水平的重要手段。药师边实践边学习碰到问题处方通过查阅有关资料信息进行求证，在此过程中，不仅检查了医师的用药问题，同时也提高了自身的业务水平。 1.4 药物不良反应监测 药物引起的不良反应和药源性疾病越来越受到临床医务人员的重视，为安全、有效、合理地使用药物，减少药源性疾病的发生，药师应当主动收集药品不良反应，当获知或发现可能与用药有关的不良后应当详细计录、分析和处理，填写《药品不良反应／事件报告表》并通过国家药品不良反应监测信息网络报告，报告内容应当真实、完整、准确。平时注意了解药品不良反应监测机构发布的药品定期安全性更新报告、药品不良反应警示信息等，采取有效措施减少和防止药品不良反应的发生，原则上应先进行行之有效的的处置、安抚和解疑，必要时会同临床医生共同应对，以减轻对患者所造成的伤害。 1.5 提供药物咨询 医院门诊和社会药店是药学服务的终端环节，患者咨询最多的是药品的用法、用量、服用时间、以及药品的不良反应，禁忌症等，提供及时的药物咨询可避免很多药物的副作用，提高疗效，特别是一些特殊群体，如特殊体质者，肝肾功能不全者，过敏体质者，老年人，儿童，妊娠及哺乳期妇女，血液透析者，听障。视力障碍人士等更有必要提供合理的药物咨询，达到理想的治疗效果，促进合理用药。 2.药学发展的新近展 随着人们生活水平的提高，患者的自我保护意识逐渐增强，不但要求临床医师有高超的专业技术，也更需要药学人员提供及时优质的药学服务，避免一些不良反应的发生。现阶段，药学人员的药学服务水平还很有限，还需要不断学习，提高自身专业知识水平。药师应经常收集整理国内外药物治疗方面的研究进展和经验总结等药学信息，包括各类药物的不良反应，合理用药，药物相互作用，药物疗效，药物研究和评价信息，以便针对问题提供药学服务。药品零差价实行后，越来越多药师参与到药物治疗中去，与临床医师和护士有机结合在一起，为患者提供更好的医疗服务，每个患者都渴望药到病除，早日康复，解除病痛，高水平的药学服务不但缩短病人的住院时间，还减轻了患者的经济负担，同时也减轻了医保负担，提高了患者的生命质量和生活质量，促进了合理用药。 【参考文献】 [1]周颖，戴燕鸣.药学监护与药师作用.2005年12月第2卷第23期. [2]鲍引娟.开展临床药学服务的实践及体会[J].中国临床药学杂志，2009年第18卷第2期.