高血压病是人类最常见的心血管疾病之一1

摘要：原发性高血压是病因复杂的多基因病，由他引发的并发症，如冠心病，动脉硬化，脑出血，高血压肾病等已严重威胁人类健康弄清高血压病的病因病理是医学界亟待解决的重大课题，本文主要介绍了关于原发性高血压的几方面研究。

高血压病是人类最常见的心血管疾病之一，是危害人来健康的主要疾病

高血压是一体循环动脉血压持续升高为主要特点的临床综合症，成年人收缩压》140mhg和舒张压》90mhg被定为高血压，其被分为原发性高血压，又称特发性高血压；继发性高血压，又称症状性高血压：和特殊类型高血压。

原发性高血压是一种原因未明，以体循环动脉压升高为主要表现的独立性全身性疾病。多见于中老年人高血压及其并发症的发病率在不同性别和种族间存在差异，50岁以前男性患病率较高，到75岁时女性的患病率反而高于男性。非洲裔的美国人的高血压发病率是世界上最高的。

原发性高血压是以细小动脉硬化为基本病变的全身性疾病，其病因和发病机制很复杂，但有些是公认的危险因素，如遗传因素、膳食因素、社会心理因素、体力活动、神经内分泌因素等。原发性高血压的发病机制尚未完全清楚，曾拟出许多学说，但是哪一个学说都不能

完全解释高血压的发病机制，形成血压的决定因素是心脏的收缩压及其排出量和血管的外周阻力。因此，凡是能引起心排出量和外周阻力改变的各种因素，均可导致血压升高，如缩血管神经冲动，体液中缩血管物质分泌，水Na潴留，血管平滑肌收缩变化和其他结构的异常等。

原发性高血压主要分良性高血压和恶性高血压。良性高血压早期阶段仅是全身细小动脉，间歇性痉挛收缩，血压升高，无动脉气质性病变，解除痉挛后血压恢复正常。其发展变化为动脉器质性病变，细动脉病变是高血压的主要特征，表现为细小动脉玻璃样变性。最易累及肾的入球动脉和视网膜动脉。小动脉硬化，动脉内膜胶厚纤维及弹性纤维增生，内弹力膜分裂，中膜平滑肌细胞增生肥大，不同程度的胶原纤维和弹力纤维增生。主要累及肾小叶间动脉，弓状动脉及脑动脉等。大动脉并发粥样硬化。最后导致内脏病变，因血压持续升高，外周阻力增大，心肌负荷增加，左心室代偿性肥大。心脏重量增加，可达400g以上。由于肾脏入球动脉的玻璃样变性和肌型小动脉硬化，管壁增厚，官腔狭窄，致病变区的肾小球缺血发生纤维化，硬化或玻璃样变性，最终可导致原发性颗粒性固缩肾。高血压病体现在脑的并发症如，高血压引起的脑小动脉硬化和痉挛，局部组织缺血，毛细血管通透性增加，发生脑水肿。组织缺血继而发生坏死，多为小坏死灶。光镜下，梗死灶组织液化坏死，形成质地疏松的筛网状病灶。高血压最严重的并发症是脑出血。常发生于基底节、内囊，其次为大脑白质、桥脑和小脑。其出血部位不同，导致的临床症状也不同。

在原发性高血压的众多可能病因中，肾素血管紧张素—醛固酮系统最受关注。肾素血管紧张素系统in（RAS）是人体重要的体液调节系统。RAS既存在于循环系统中，也存在于血管壁、心脏、中枢、肾脏和肾上腺等系统中。在正常情况下，它对心血管系统的正常发育、人血管功能稳态、电解质和体液平衡的维持及血压调节均有重要作用。肾素——血管素醛固酮系统介绍:

循环系统中肾素主要来自肾脏，它是由肾近球细胞合成和分泌的一种酸性蛋白酶，以Dzau等为代表的学者发现，在心肌、骨骼肌、脑、肾、性腺德国多种器官中均有肾素及血管紧张素原的基因表达，且这些组织富含血管紧张素转换酶和血管紧张素Ⅱ受体。从而证实了除血液循环系统中的RAS外，在人血管器官组织中还存在独立的RAS它们通过旁分泌式分泌调节心血管活动。基因产物肾素血管紧张素原在肾素的催化下，生成一个十肽的血管紧张素Ⅰ在血浆和组织中，特别是在肺循环血管内皮表面存在ACE,An gⅠ在ACE的作用下，C-末端失去一个氨基酸残基而成九肽的血管紧张素？？？？AngⅡ被血浆和组织中的ACEⅠ、氨基肽酶和中性内肽酶酶解，在N-末端失去一个氨基酸残基，生成七肽的AngⅢ，N-末端再失去一个氨基酸残基生成AngⅣ，最后继续降解为天活性小肽片段。在众多不同的血管紧张素家族中，一些成员的作用知之甚少。

血管紧张素通过其受体作用，血管紧张素受体简称AT受体，目前已发现有四种亚型，分别为AT1、AT2、AT3、AT4受体。AT1后踢分布于人体的心、肝、脑、肾、肺和血管，肾上腺皮质等部位。AT2受

体主要分布在人胚胎组织和未发育成熟的脑组织中，在成年人心肌部分脑组织中有少量分布。AT3受体尚未被克隆，其分布和信号通路等都不清楚。AT4受体广泛分布于哺乳动物的心血管、脑、肾、肺等处。在众多的血管紧张素家族成员中，AngⅡ的生理作用最重要。在循环系统中，AngⅡ的生理作用几乎都是通过AT1受体产生的。如直接收缩血管，通过作用于交感缩血管神经末梢上的突触前AngⅡ受体，使神经末梢释放递质增多。AngⅡ还可强烈刺激肾上腺皮质球状带细胞合成和释放醛固酮，作用于中枢神经系统内的一些神经元，降低中枢对压力感受性。RAAS相相关基因。

血管紧张素原基因是目前最具代表性的研究最多的血压调节候选基因，人ACT基因组全长12kb。CDNA序列全场1030bp，共有5个外显子和4个内含子，是单拷贝基因。Jeuneaitre等首先用受累同胞对连锁分析法证实AhT基因第Ⅰ外显子存在2个基因突变位点，可分别导致编码产物第235位氨基酸由苏氨酸突变为蛋氨酸（M253T）和第174位氨基酸由苏氨酸突变为蛋氨酸（T174M），他们发现并认为这两种ACT基因的多态性与EHT表型相关联，235T纯合个体的血浆AGT 水平显著高于235M纯合个体，推测AGT的这种基因突变可能就是部分原发性高血压患者的发病原因，但以后多个学者对不同种族和地狱的人进行相关研究，所得结果并不一致，有些报道其对EHT影响呈性连锁，有些无法证实AGT基因M235T多态性与EHT相关。1999年，Staessen等对69个研究共27906例AGT的多态性与心血管等疾病之间相关性荟萃分析，显示123T可作为高加索人高血压的标志物，亚

洲人种中则不能。

肾素基因，

人类合成肾素的基因位于1921．3～32．3区，全长12.5kb，共有10个外显子和9个内含子，现已发现肾素基因有4个限制性片段多态性，即5′—侧链区Ta9T、内含子A(BglI),3′—侧链区（Hrnd Ⅲ和BglⅢ）。Hrat2等将原发性高血压大鼠杂交后发现，肾素基因BglⅡ多态性标记与高血压表型共分离。在上述动物实验的基础上，Barel进行了大量人群调查，结果发现人群中肾素基因B gⅡ、BgⅢ、Ta9Ⅱ特定的RFCP类型与原发性高血压相关，表示肾素基因多态可能与高血压有关。

血管紧张素转换酶ACE基因，ACE是ANGII形成过程中重要的限速酶，人ACE基因总长为21126，共有26个外显子和25个内含子。目前发现了78个变异位点。其中RIGHT发现的16个内含子一段28769的ALU片序列的多态性不同。DD型血浆ACE的水平和活性明显高于ID型和II型，可能原因是DD型失去了287BP的片段，拉近了调控基因与结构基因的距离，导致血浆ANGII增高，最终导致血管内皮增生。收缩，血压升高，此后的报道还发现ACE基因对写呀影响有性别特异性，而关于ID多态与EHI无关的报道也很多。最后对145个研究中共49959个例进入综合分析，以及对46个研究中32715个白人进行综合分析，都都不能证明ID多态与EHI之间的关系，另外，D 基因在不同种族基因突变频率存在显著差异，这些差异可能是中国人南亚人心脑血管病率低于欧美等国家的原因之一。

ANGII的I基因，人AT1基因长度1080BP，只有1个外显子，无内含子结构，属单拷贝基因。有1个开放读码框，能编码一种只有7个疏水跨膜片段与G蛋白偶联的手提。1994年法国学者Bounardeaux 等发现5种多态性，Baudin报道了至少14个AT2R基因多态性位点，其中ALL66C多态性与EHT发病有关。波兰，英国，俄国等不同国家的报道支持。但也有反对的报道出现。

醛固酮合成酶基因，CYP11B是醛固酮合成的关键酶，是一种线粒体内细胞色素，P450氧化酶，总长约为7RB，汉8个内含子和9外显子。CYP11B2基因常见有两种变异：一种是在转录调控区得C（-344）T，位于CYP11B2基因顺式作用原件，转录因子结合区，该变异可影响醛固酮合成酶MRNA的转录和醛固酮的合成分泌，其中C等位基因与SF-1因子结合能力明显高于T基因，另一个变异在第2内含子的基因变换，但CYP11B2（-344）与EHT的相关性说法并不一致。针对欧洲人的几项研究及一些东亚学者认为该变异与EHT相关，病得到了-344C主要与女性EHT相关。但对日本人的研究表明与EHT无相关性交感神经系统功能增强也与高血压形成相关，去甲肾上腺素能神经受体兴奋，尤指B2受体可导致全身血管舒张控制血压。B2受体基因只有一个外显子，长约1239bp，编码413个氨基酸，有7个残基组成跨膜结构域，N末端位于细胞外，包括两个天门冬酰胺连接的糖基化位点，跨膜结构域与三个细胞外环和三个细胞内环相连接，C末端位于细胞内，B2受体通过激活camp依赖性蛋白激酶A和其他传导通路调节。Reishaus等发现B2受体基因在英美白人中存在9种突变

位点，位于46,79,100,252,491,523,1053,1098,1239位核苷酸，其中4种为错义突变，分别是16,27,34,164位氨基酸，A46G,C79G,C491T 位可能于心血管疾病有关系，1997年Kotanko等首次检出A46G引起的Arg16Gly突变中Gly等位基因频率在非洲加勒比地区EAT患者中明显高于对照组，这一突变使B2受体与其激动剂的亲和性降低，血管舒张障碍，提示该基因可能是EHT分子发病机制关键因素之一，尤其与盐敏感性关系密切。但相反的观点同时报道

内皮细胞具有调节血管舒缩功能，对血管重建和血流稳定也有重要作用，内皮功能障碍可能是EHT导致靶器官损害及合并症的重要原因。

内收蛋白通过影响钠泵活性，改变肾小管对Aa+的重吸收来调节血压，1991年Josib等从网织红细胞中克隆到内收蛋白基因（ADDI），全长约85kb，由17个外显子和16个内含子组成，ADDI是外显子2——16编码的产物，其CDNA全长约为3900bp，可编码737个氨基酸，分子量为81kb。内收蛋白基因约有79种多态，1995年Casary等首先在意大利人群中对ADD基因位点多态与EHT发病的关系进行了病例对照相关研究，发现ADD基因可能与EHT相关，之后，Cusi等对法国人和意大利人两个人群进行了详细的研究，证实ADD基因与EHT的相关性。Eht组中460trp突变频率明显高于正常血压组，且无国家间差异携带突变基因的个体对钠平衡更敏感，但也有相反的报道出现。内皮衍生的NO也是调节血管张力的重要因子，eNos是NO生成的主要限速因子，其由1025个氨基酸残基组成，分子量为

13.3kD.eNos

基因位于7935——36，由26个外显子组成，全长27kb，变异主要集中在第7外显子G894T，导致Glu298Asp；5侧翼的3中突变，T（-786）C,A（-922）G,T（-1468）A，第4个内含子的27bp的短片段重复序列区以及第13内含子CA重复序列等位点。相关研究表明具有ASP298的elos在细胞和组织，体外均可以发生选择行的裂解N-末端35Kda 和C-末端100Kda的两个片段，从而影响elos的功能，说明带有elosASP298的突变可导致enos功能受损，NO产生减少，引起血管舒缩不平衡，引起高血压。

Shojz等发现894T基因与EHT相关，5侧翼区得3种突变研究发现，只有T（-7786）C突变能明显降低启动子的活性，影响内皮NO的合成。第4内含子中存在的一个以27bp为基准的段串联重复序列多态性位点，已经证实与冠心病等心血管病有关。

原发性高血压真正机制一旦被发现，将会是患者的福音，更是学界的里程碑，不过仅在基因多态上做文章，生物本身的多态性将把这项工作变成大海捞沙，能指导研究方向的理论还没浮出水面。广大学者任重道远。

参控文献：人类原发性高血压发生机制研究进展，(中国优生与遗传杂志)2003第11卷等4期赵则祥

专家讲座（临床肾脏病杂志2006年10月第6卷第五期。（讲座稿）唐敏戴勇

原发性高血压概况

（病理学）李正林文继航唐建武等2010年6月第七版

（生理学）朱大年吴博威樊小力2010年4月第七版

原发性高血压概述