孙亚洲-药品注册的CTD格式
药品注册的CTD格式文件
主讲人：孙亚洲
北京亚欣保诚医药科技有限公司
2014年4月长沙
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主要内容
1. CTD格式注册资料的形成背景
2. CTD格式的特点及与国外的差异性
3. CTD资料的精髓和存在的错误认识
4. 药品研究的发展历程
5. 模块三——原料药的CTD资料
6. 制剂的CTD资料
7. 结语
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一、CTD格式注册资料
的形成背景
CTD资料的意义：
a. 在药品的安全性、有效性和质量可控性方面得到科学的保证。
药品的三要素-与新产品开发的关系。
—伊曲康唑注射液-羟丙基环糊精的毒性风险＜深部真菌感染的危害
—苯丙醇胺PPA事件-过量服用在极少量的老年患者中发生心血管方面副作用
b. 利于国际间技术和贸易交流。
c. 避免制药工业和科研、生产部门人力、物力和财力的浪费，有利于人
类医药事业的发展。
d. 有助于注册机构的评审，帮助评审人快速定位所申请的内容并加强同
申请人之间的交流。
e. 有利于电子提交资料和各注册机构之间注册资料的交换。
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一、CTD格式注册资料
的形成背景
1.2 CTD，即“通用技术文件”
—是ICH为协调统一ICH地区注册申报资料的格式而制定（Common Technical Document，简称CTD）
—形成时间：2000年11月起草，2002年9月修订发布（ICH M4），—国际地位：
2003年7月，欧盟和日本将其作为提交新药注册申请资料的强制格式； FDA强烈推荐采用CTD格式提交NDAs（新药申请）资料；
加拿大、澳大利亚等非ICH成员国均接受CTD格式的申报资料；
目前，CTD文件已成为国际公认的文件编写格式，
是向药品注册机构递交的结构完善的注册申请文件。
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一、CTD格式注册资料
的形成背景
1.3 CTD资料的构成
—由五大模块构成；
—模块1具有地区特异性，
模块2、3、4和5在各个地区
是统一的。
CTD 三角
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1.3 CTD资料的构成
?模块1：行政信息和法规信息
–包括那些对各地区特殊的文件，例如申请表或在各地区被建议使用的标签，其内容和格式可以由每个地区的相关注册机构来指定。
?模块2：CTD文件概述
–本模块是对药物质量，非临床和临床实验方面内容的高度总结概括，必须由合格的和有经验的专家来担任文件编写工作。
?模块3：质量部分文件
–提供药物在化学、制剂和质量、稳定性等方面的内容。
?模块4：非临床研究报告
–文件提供原料药和制剂在毒理学和药理学试验方面的内容。
?模块5：临床研究报告
–文件提供制剂在临床试验方面的内容。
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2、中国药品注册CTD资料的实施
?实施依据：国食药监注[2010]387号 --“关于按CTD格式撰写化学药品注册申报资料有关事项的通知 ”
?时间：2010年09月25日发布执行
?目的：为提高我国药物研发的质量和水平，逐步实现与国际接轨。
?制定依据：研究ICH的CTD基础上，结合我国药物研发的实际情况制定。——大同下有不同！
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2、中国药品注册CTD资料的实施
?适用范围：
（1）附件2化学药品注册分类3、4、5和6的生产注册申请的药学部分申报资料，可参照印发的CTD格式整理提交，同时提交电子版。申请临床试验阶段的药学资料，暂不按CTD格式提交资料。
（2）附件2化学药品注册分类1和2的临床试验申请和生产注册申请的药学资料，暂不按CTD格式提交资料。
（3）按附件2申报资料要求提交的生产注册申请申报资料仍予接收。（4）技术审评部门将对提交CTD格式申报资料的注册申请单独按序进行审评。
——模块1、2和3按照CTD格式申请。
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食药监局通知的附件
?附件1：化学药药学资料CTD格式电子文档标准（试行）
?附件2：药品注册申报资料的体例与整理规范
主要内容：规范药品注册电子和纸质申报资料，特制定本规范。—规定了资料的档案袋封面、资料封面、资料正文、表格和图谱等的体例设置。
—页边距、字体大小和间距、颜色、盖章等
（很重要但往往被忽视！省局受理形式审查通不过。--以江苏局最为严格）
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二、CTD 格式的特点及与国外的差异性
1、资料特点1.1 资料整理模块化
—5个模块。如模块3的目录：3.2.S 原料药
3.2.S.1 基本信息 3.2.S.1.1 药品名称、 3.2.S.1.2 结构、 3.2.S.1.3 理化性质
3.2.S.2 生产信息 3.2.S.2.1 生产商、3.2.S.2.2 生产工艺和过程控制、 3.2.S.2.3 物料控制、 3.2.S.2.4 关键步骤和中间体的控制、3.2.S.2.5 工艺验证和评价、 3.2.S.2.6 生产工艺的开发
3.2.S.3 特性鉴定
3.2.S.3.1 结构和理化性质、3.2.S.3.2 杂质
3.2.S.4 原料药的质量控制
3.2.S.
4.1 质量标准、3.2.S.4.2 分析方法、3.2.S.4.3 分析方法的验证、 3.2.S.4.4 批检验报告、 3.2.S.4.5 质量标准制定依据
3.2.S.5 对照品
3.2.S.6 包装材料和容器
3.2.S.7 稳定性
3.2.S.7.1 稳定性总结、 3.2.S.7.2 上市后稳定性承诺和稳定性方案、 3.2.S.7.3 稳定性数据
二、CTD格式的特点及与国外的差异性?1、学习CTD资料的原因
?药品注册、生产、营销是建立的大量药品法规基础之上的综合性专业技术。
?2、资料整理要求
2.1、按照模块目录次序整理资料
—“八股文式”
2.2、不得删除模块项目编号和名称，如果对应项目无相关信息或研究
资料，在模块下注明原因即可（“无相关研究内容”或“不适用” ）
—“照妖镜式”
2.3、试验设计和结果尽量表格化、数据化
—“体现研究思路；数据说话！”
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二、CTD格式的特点及
与国外的差异性
3、资料特点
3.1 适用于申报生产注册
3.2 先给出研究结果，后陈述详细的具体研究过程，并附支持性试验数据
如方法学验证：验证结论→依据和思路→研究过程和数据结果
3.3 将杂质分析单独列出，强化了对杂质谱的分析
在各个项目对杂质详细研究的基础上，再单列出专门的序号进行总结分析；而不是把杂质的所有试验研究整理在此处。
?撰写申报资料的关注点：
逻辑性；全面性；可追溯性。
——呈现研究思路、详细过程和结果
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二、CTD格式的特点及与国外的差异性
4、差异性
4.1 注册管理方面的差异
国外：一批制，直接申报生产注册。
无批准临床程序，完成规定的临床前研究后向管理机构申报备案，即可进入临床研究，完成后进行生产注册。
—CTD是完整的申报生产用的注册资料。
国内：两报两批制。
（1）申报临床注册，管理机构审评后发放临床批件或退审件。
（2）完成临床试验研究、与生产相关的药学方面研究，以及“必要的”药理毒理研究后，再重新提交生产注册，管理机构审评后发放生产批件或退审件。
?新药申报临床也推荐采用CTD格式，但有许多需要根据实际情况调整的地方
?3类新药为“大仿制”，临床注册与6类注册生产的要求一致—调整不多；
?1、2类药的临床申请是中试研究水平，且随研究进展和阶段不断发生变化，故差异较大。
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二、CTD格式的特点及
与国外的差异性
4.2 资料内容方面的差异性
?国外：只有最后确定的原料药工艺、制剂处方工艺、以及质量方法学验证部分的总结和验证研究资料，稳定性资料，没有研究过程。
?国内：是CTD与原附件二所附资料的融合，除上述内容外，需要提供所有研究资料的依据、思路和详细研究过程！---即说明所确定内容的科学的研究证据。
—FDA也已意识到CTD的缺陷，开始要求提供研究过程资料。
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三、CTD资料的精髓和存在的
错误认识
2.存在的问题之一——研究工作整体不充分
（1）注册时样品制备工艺和样品规模大部分并未达到商业化大生产规模，只是中试生产规模（部分企业规模更低）。
（2）整套资料要充分证明如何可以实现“商业化大生产”，而不是证明申报注册用3批样品（注册批）的质量是否合格（目前绝大部分研究者的错误认识）。
——本质性差别，研究不充分的根本原因！！！
——注册申请人—以最低的费用、最少的批次和批量、最基础的研究等获得批件=几乎不可能！
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三、CTD资料的精髓和存在的
错误认识
2. 存在的问题之二——注册研究的主体错位
?要求：主体是生产企业，科研单位是配角
?现实：科研单位是主体，企业是配角
——造成的恶果：纸上谈兵，无法“正常生产出质量合格产品”
?现阶段解决方式：各负其责，紧密协作，取长补短
?---科研单位任务：在了解生产企业全面情况的基础上，深入进行全面的基础研究并模拟生产状态和过程，掌握影响产品“处方工艺、质量属性”的方方面面因素。（举例：液体制剂的升降温；固体制剂湿颗粒的干燥）
?---生产企业任务：逐级进行批量放大，研究掌握各种设备下的工艺参数，验证处方工艺的可行性。
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三、CTD资料的精髓和存在的
错误认识
2.存在的问题之三------企业的单部门作战
研发部门单兵奋战，获得批件再移交生产和质量等部门。审评部门的要求是进入生产线阶段后要转到生产和质量部门为主，研发为辅---全员参与！
2.存在的问题之四——药品科研和研发的差异性
?科研：目的是创新，不追求成功率
?研发：目的是能够实现商业化的大生产。
——追求的是始终如一的生产出质量合格的产品！
——可靠性、可重复性
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四、药品研究的发展历程
国外药品的发展经历了三个阶段：
1. 检验控制质量（产品的好坏是通过检验判断）
↓→强调对质量标准的审评（国内注册单位和审评机构目前的水平）
2. 生产控制质量（好产品是生产出来的，不是检验出来的！）
↓→重视质量标准，同时也重视工艺（国内努力的目标，但研发人员和审评人员大多不具备生产经验，需要时间）
3. 设计控制质量
→对产品和生产工艺有更全面的了解（国内发展的方向）
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