药物中间体合成实验
药物中间体合成实验
讲义
2011年6月16日
目录
实验一安息香氧化制二苯基乙二酮—薄层层析监测反应进程 (1)
实验二对硝基苯甲酸的制备 (4)
实验三对氨基苯磺酰胺的制备 (7)
实验四2，4-二氯苯氧乙酸的制备 (10)
实验一安息香氧化制二苯基乙二酮—薄层层析监测反应进程
一、实验目的
1、学习由安息香氧化合成二苯基乙二酮；
2、掌握用薄层层析监测反应进进程的方法；
3、掌握用紫外光谱图表征化合物分子结构。
二、实验原理
（一）、薄层色谱的有关知识
薄层色谱(Thin Layer Chromatography)常用TLC表示，又称薄层层析，属于固-液吸附色谱。样品在薄层板上的吸附剂（固定相）和溶剂（移动相）之间进行分离。由于各种化合物的吸附能力各不相同，在展开剂上移时，它们进行不同程度的解吸，从而达到分离的目的。薄层色谱是快速分离和定性分析少量物质的一种广泛使用的实验技术，可用于精制样品、化合物鉴定、跟踪反应进程和柱色谱的先导（即为柱色谱摸索最佳条件）等方面。
1.薄层色谱常用的吸附剂
硅胶和氧化铝是薄层层析常用的固定吸附剂。化合物极性越大，它在硅胶和氧化铝上的吸附剂越强，所以吸附剂均制成活性精细粉末。活化通常是加热粉末以脱去水分。硅胶是酸性的，用来分离酸性或中性和碱性的，可用于分离极性或非极性的化合物。商用的硅胶和氧化铝薄层板可以买到，这些薄板常用玻璃或塑料制成。溶剂在薄层板上爬升的距离越长，化合物分离的效果越好。宽的薄层板也可用于量较大的样品，具有1-2mm厚的大板可用于50-1000mg样品的分离制备。
2.样品的制备与点样
样品必须溶解在挥发性的有机溶剂中，浓度最好是1-2%。溶剂应具有高的挥发性以便于立即蒸发。丙酮、二氯甲烷和氯仿等是常用的有机溶剂。分析固体样品时，可将20-40mg样品溶到2ml的溶剂中。在距薄层板底端约1cm处，用铅笔画一条线，作为起点线。用毛细管（内径小于1mm）吸取样品溶液，垂直的轻轻接触到薄层板的起点线上。样品量不能太多，否则易造成斑点过大，互相交叉或拖尾，不能得到较好的分离效果。
3.展开
将选择好的展开剂放在层析缸中，使层析缸内空气饱和，再将点好样品的薄层板放入层析缸中进行展开。使用足够的展开剂以使薄层板底部浸入溶剂3-5mm ，但溶剂不能太多，否则点样在液面以下，溶解到溶剂中，不能进行层析。当展开剂上升到薄层板前沿（离前端5-10mm 处）或各组分已明显分开时，取出薄层板放平晾干，用铅笔画出前沿的位臵后即可显色。根据Rf 值的不同对各组分进行鉴别。
4.显色
展开完毕，取出薄层板，划出前沿线，如果化合物本身有颜色，就可直接观察它的斑点。但是很多有机物本身无色，可先在紫光灯下观察有无荧光斑点。另外一种方法是将薄层板除去溶剂后，放在含有0.5g 碘的密闭容器中显色来观察色点，许多化合物都能和碘形成黄棕色斑点。也可在溶剂蒸发前用显色剂喷雾显色。
5、比移值R f 的测定
比移值表示物质移动的相对距离，即展开后样品点到原点的距离和溶剂前沿到原点的距离之比，常用分数表示。比移值与化合物的结构、薄层板上的吸附剂、展开剂、显色方法和温度等因素有关。
薄层色谱是在被洗涤干净的玻璃板（10×3cm 左右）上均匀的涂一层吸附剂或支持剂，待干燥、活化后将样品溶液用管口平整的毛细管滴加于离薄层板一端约1cm 处的起点线上，凉干或吹干后臵薄层板于盛有展开剂的展开槽内，浸入深度为0.5cm 。待展开剂前沿离顶端约1cm 附近时，将色谱板取出，干燥后喷以显色剂，或在紫外灯下显色。记下原点至主斑点中心及展开剂前沿的距离，计算比移值（R f ）：
R f =
样品中某组分移动离开原点的距离
展开剂前沿距原点中心的距离
12.0 cm
○
○○8.2 cm
3.0 cm
origin
n ew p ositio n o f co m p.A
n ew po sition of co m p.B solv ent fro nt
（二）二苯基乙二酮的制备原理
CH OH C
O
C
O C
O FeCl 3HAc
三、实验试剂
二苯基羟乙酮、FeCl3、CH3COOH
三、实验步骤
在100mL圆底烧瓶中加入 2.2g （0.01mol）二苯基羟乙酮，5.5 g FeCl3、10 mLCH3COOH、10 mLH2O和2粒沸石，装上回流冷凝器，加热并摇荡，当反应物溶解后，继续回流45～60min。反应过程中采用薄层色谱跟踪反应进程（展开剂：二氯甲烷）。
反应结束后，在反应瓶中加入40mL水、加热至沸腾，冷却[1]，析出黄色固体析出。过滤，得到粗产物。
粗产物用95％的乙醇重结晶[2]，得到淡黄色晶体。
【附注】
[1] 一定要冷却充分，以减少损失。冷却时，应用玻璃棒搅动，防止结成大块，以免包进杂质。
[2] 用活性炭脱色
实验二对硝基苯甲酸的制备
一、实验目的
1、掌握利用对硝基甲苯制备对硝基苯甲酸的原理及方法。
2、掌握电动搅拌装臵的安装及使用。
3、练习并掌握固体酸性产品的纯化方法。
二、实验原理
C H3
N O2
N a2C r2O7H
2
SO4
+
+4
C OO H
N O2
++
+
Na2SO4C r2(S O4)3H
2
O
5
该反应为两相反应，还要不断滴加浓硫酸，为了增加两相的接触面，为了尽可能
使其迅速均匀地混合，以避免因局部过浓、过热而导致其它副反应的发生或有机物的分解，本实验采用电动搅拌装臵。这样不但可以较好地控制反应温度，同时也能缩短反应时间和提高产率。
生成的粗产品为酸性固体物质，可通过加碱溶解、再酸化的办法来纯化。纯化的产品用蒸汽浴干燥。
三、实验药品用量及物理常数
药品名称
分子量
(mol wt)
用量
(ml、g、mol)
熔点
(℃)
沸点
(℃)
比重
(d420)
水溶解度
(g/100ml)
对硝基甲苯137.14 2g（0.015mol）51.3 237.7 1.286 不溶Na2Cr2O4298.05 6g（0.02mol）356.7 400 2.348 易溶浓硫酸98 10ml(0.18 mol) 10.4 290 1.84
对硝基苯甲酸167.12 242 1.610 难溶15%硫酸20ml
5%氢氧化钠25ml
四、实验装臵图
E
S
电动搅拌机
滴
液
漏
斗
球
形
冷
凝
管
三颈瓶
反应装置
抽滤装置干燥装置
表面皿
烧
杯
布氏漏斗
抽
滤
瓶
五、实验流程图
对硝基甲苯
重铬酸钠
15m l水
加入三
口瓶中
搅拌
滴加酸
浓硫酸
搅拌
加热
反应
30分钟
冷却
加到
40m l
冷水中
抽滤
水洗
碱溶
<50度
抽滤酸化
抽滤
水洗
蒸汽浴
干燥
称重
计算
产率
六、实验注意事项
1、安装仪器前，要先检查电动搅拌装臵转动是否正常，搅拌棒要垂直安装，安装好仪器后，再检查转动是否正常。
2、从滴加浓硫酸开始，整个反应过程中，一致保持搅拌。
3、滴加浓硫酸时，只搅拌，不加热；加浓硫酸的速度不能太快，否则会引起剧烈反应。
4、转入到40ml冷水中后，可用少量（约10ml）冷水再洗涤烧瓶。
5、碱溶时，可适当温热，但温度不能超过50℃，以防未反应的对硝基甲苯熔化，进入溶液。
6、酸化时，将滤液倒入酸中，不能反过来将酸倒入滤液中。
7、纯化后的产品，用蒸汽浴干燥。
七、教学方法
1、本实验为芳烃侧链的氧化反应。可组织学生讨论芳环侧链的氧化方法有哪些？氧
化的规律有哪些？试写出下列化合物氧化的产物：（1）对甲异丙苯（2）邻氯甲苯（3）萘（4）对叔丁基甲苯（5）苯
2、本实验为非均相反应，可组织学生讨论提高非均相反应的措施除了电动搅拌外，
还有哪些措施？
3、组织学生讨论滴液漏斗和分液漏斗的区别，直形冷凝管和球形冷凝管的区别。
组织学生讨论为什么酸化时，要将滤液倒入酸中，而不能反过来将酸倒入滤液中
实验三对氨基苯磺酰胺的制备
一、实验目的
1、了解氯磺化反应的原理及操作方法。
2、了解氨基的保护与原理。
二、实验原理
NHCOCH3
+2HOSO
2Cl
NHCOCH3
SO2Cl
+H2SO4+HCl
NHCOCH3
SO2Cl +NH
3
NHCOCH3
SO2NH2
+HCl
NHCOCH3
SO2NH2+H2O
H+
NH2
SO2NH2
+CH3COOH
三、试剂与器材
试剂：乙酰苯胺、氯磺酸[1]、浓氨水、浓盐酸、碳酸钠。
器材：锥形瓶、吸滤瓶、烧杯、圆底烧瓶、布氏漏斗、吸滤瓶。
四、实验步骤
1. 乙酰氨基苯磺酰氯的制备在干燥的100mL锥形瓶中，放入7.5g（0.055mol）干燥的乙酰苯胺，在石棉网上用小火加热使之熔化。若瓶壁上有少量凝结的水珠出现，则用干净的滤纸擦干。冷却使熔化物凝结成块[2]，将锥形瓶臵于冷水浴中充分冷却后，一次迅速加入15mL（0.23mol）氯磺酸，并立即塞上预先配好的带有氯化氢吸收装臵的塞子，反应很快发生，若反应过于剧烈，可用冷水浴冷却。当反应缓和后，轻轻摇动锥形瓶以使固体全部溶解。待固体全部溶解后，再用温水浴加热约10min[3]至不再有氯化氢气体产生为止。
将反应瓶在冷水浴中充分冷却。然后放至通风厨中，在强烈搅拌下，将反应液以细流慢慢倒入盛有120g碎冰的大烧杯中[4]（这步是关键，一定要慢，搅拌充分）。用
少量冷水洗涤反应瓶，洗涤液也倒入烧杯中，搅拌数分钟后，出现白色固体并尽量将大块压碎[5]使成细粒状。抽滤，少量冷水洗涤，压干，粗产品不必干燥或提纯，但须很快进行下一步反应[6]。
产量约6g，纯对乙酰氨基苯磺酰氯是无色针状晶体，熔点149℃。
2. 乙酰氨基苯磺酰胺制备将上述粗产物放入烧杯中，在不断搅拌下慢慢加入26mL（0.66mol）浓氨水，此时产生白色糊状物。加完后，继续搅拌15min，使反应完全。然后加入20mL水，在石棉网上小火搅拌加热10min以除去多余的氨。得到的混合物可直接用于下一步的合成。
产量约5g，纯对乙酰氨基苯磺酰胺为无色针状晶体，熔点219~220℃。
3. 对氨基苯磺酰胺的制备将上述反应物放入100mL圆底烧瓶中，加入5mL （0.16mol）浓盐酸，投入沸石后装上回流冷凝管，然后在石棉网上用小火加热回流半小时。冷却后，应得一几乎澄清的溶液。若有固体析出[7]，应继续加热回流约15min,过滤。将滤液倒入烧杯中，在不断搅拌下慢慢加入碳酸钠固体[]至恰呈碱性（约6g）。在冰水浴中冷却，抽滤收集固体，用少量水洗涤、压干。粗产品可用水重结晶[8]。
产量约4g。纯对氨基苯磺酰胺为白色叶片状晶体，称重，计算产率，测熔点（熔点165~166℃），检验其纯度。
【附注】
[1]氯磺酸对皮肤和衣服有强烈的腐蚀性，暴露在遇空气会冒出大量氯化氢气体，遇水会发生猛烈的放热反应，甚至爆炸，故取用时必须特别注意不能碰到皮肤和水。反应中所用的仪器及药品皆需十分干燥，含有氯磺酸的废液也不能倒入水槽。工业氯磺酸常呈棕黑色，使用前宜用磨口仪器蒸馏纯化，收集148～150℃的馏分。
[2]氯磺化与乙酰苯胺的反应相当激烈，将乙酰苯胺凝结成块状后，可使反应较缓和，当反应过于激烈时，应适当冷却。
[3]在氯磺化过程中，将有大量氯化氢气体放出，为避免污染室内空气，实验装臵应密封，导气管的末端接近水面而不能插入水中，否则可能倒吸而引发严重事故！
[4]加入速度必须缓慢，并充分搅拌，以免局部过热而使对乙酰氨基苯磺酰氯水解。这是实验成功的关键。
[5]尽量洗去固体所夹杂和吸附的盐酸，否则产物在酸性介质中放臵过久，会很快水解，因此在洗涤后，应尽量压干，且在1～2h内将它转变为磺胺类化合物。
[6]粗制的对乙酰氨基苯磺酰氯久臵容易分解，甚至干燥后也不可避免。
[7]对乙酰氨基苯磺酰胺在稀酸中水解成磺胺，后者又与过量的盐酸形成可溶性的盐酸盐，所以水解完成后，反应液冷却时，应无晶体析出。由于水解前后溶液中氨的含量不同，加5mL浓盐酸有时不够，因此，在回流至固体完全消失前，应测一下溶液的酸碱性，若碱性不够，应补加盐酸继续回流一段时间。
[8]用碳酸钠中和盐酸时有大量二氧化碳气体产生，故控制加入速度并不断搅拌使二氧化碳气体；产品可溶于过量碱中，故中和时必须控制碳酸钠的用量，以免降低产量。
五、思考题
1、为什么苯胺要乙酰化后再氯磺化？直接氯磺化可否？
2、试比较苯磺酰氯与苯甲酰氯水解反应的难易。
3、为什么对氨基苯磺酰胺可溶于过量的碱液中？
实验四2，4-二氯苯氧乙酸的制备
一、实验目的
1．进一步了解酚钠和氯代酸的缩合反应。。
2．掌握回流、重结晶等基本操作。。
二、实验原理
2,4-二氯苯氧乙酸（通用名2,4-D）的合成，有工业价值的方法是通过苯酚液相氯代生成2,4-二氯苯酚，再与氯乙酸在碱性条件下缩合、酸化而得到。
Cl
Cl OH
+ClCH2COOH
NaOH
H2O
HCl
Cl
Cl
OCH2COOH
三、实验试剂
氯乙酸、苯酚、冰醋酸、碳酸钠
四、实验步骤
氯乙酸钠的配制：烧杯中加入2.12 g (0.22mol )氯乙酸，搅拌下，缓慢加入20％Na2CO3水溶液50 g （0.09 mol ），有大量CO2放出，温度可维持在室温，pH值5～6[注1]，最好现用现配，不宜久臵。
四口瓶配有机械搅拌器、温度计、滴液漏斗、回流冷凝管。瓶内先投入二氯苯酚33.2 g (0.2mol)，稍加热至40～45℃，搅拌下加入28％的NaOH水溶液34.3 g (0.24 mol),然后将配制好的氯乙酸钠一次加入，检查pH值应在10～11，并使升温至微回流。开始的反应液为均相带褐色的溶液，不久会有白色絮状沉淀出现，并逐步增加。此时适当调节加热，保持微回流（约105℃），并且隔2～3min检查一次pH值（因氯乙酸钠的水解会使pH值降低），并每次补充少量碱（0.2～0.3 mL）, 以维持pH值在10～11[注2]。约1h后pH值降低趋势变得缓慢，表明反应体系内氯乙酸钠的量已经很少了。然后于105～110℃间反应2～3h。
将反应液冷至约65℃（如太黏稠，不好搅拌，可加入适量水），缓慢加入20％盐酸约36～40mL，至pH值1～2，待完全酸化后[注3]冷至室温，过滤生成的沉淀，尽可能将水抽干，并以冷水在漏斗中洗涤2～3次，以洗去夹带的盐和游离的二氯苯酚。最后抽滤时，尽可能把水抽净，湿的产物含水12％～18％，按干基重，含量约91％～94％，粗产物产率约80％。往湿产物中加入约3倍重的苯（），进行重结晶，真空干燥或晾干，产量34～36g，精制品产率约70％。熔点一般可在136～140℃，含量约97％～
99％。四氯化碳重结晶
【附注】
[1] 因为氯乙酸钠在水溶液中易发生水解，Na2CO3的加入量仅为理论量的80％，以控制溶液在弱酸状态，碱不足可在下步补足。即便在弱酸下，最好也不要久臵。
[2] 多次少量补碱是为了给体系的pH值不至于波动太大，有利于反应正常进行。
[3] 酸加得过快或搅拌时间过短，都有可能造成完全酸化的假象，即水溶液层的pH 值已到1，但实际上未完全酸化，仍有被包结在颗粒内的2,4-D钠盐存在。为避免这一现象，可以充分搅拌、浸渍后，再补加酸，或在以苯重结晶时补加少量酸。
医药中间体生产工艺介绍
医药中间体生产工艺介绍
什么是中间体?中间体是精细化工产品当中非常重要的一个类型，其实质是一类“半成品”，主要广泛用于医药、农药、涂料、染料以及香料的合成。在医药领域，中间体是用来生产原料药的。所谓医药中间体，实际上是一些用于药品合成工艺过程中的一些化工原料或化工产品。医药中间体是医药行业产业链中的重要环节。按应用领域可分为抗生素类药物中间体、解热镇痛药用中间体、心血管系统药用中间体、抗癌用医药中间体等大的类别。 我国每年约需与化工配套的原料和中间体2000多种，需求量达250万吨以上。经过30多年的发展，我国医药生产所需的化工原料和中间体基本能够配套，只有少部分需要进口。而且由于我国资源比较丰富，原材料价格较低，有许多中间体实现了大量出口。经调查发现，2012年我国医药中间体行业产量约810万吨，到2018年达到了1032万吨。 国内医药中间体行业在市场方面做到了较强的竞争力，甚至部分中间体生产企业已经有能力生产分子结构复杂、技术要求较高的中间体，一大批有影响力的产品开始主导国际市场。但是，总体上现阶段我国中间体行业仍正处于产品结构优化升级的发展时期，工艺技术水平还是比较低的。多数医药中间体行业内产品仍以初级医药中间体为主，大量高级医药中间体以及新药的配套中间体产品生产企业较少。
德兰梅勒利用膜分离设备浓缩医药中间体，既可简化原有的操作工艺，又可得到较高纯度的产品，同时降低医药行业的生产成本，是用于医药中间体脱盐及浓缩很有效的方法。 医药中间体生产工艺如下： 首先将含有1%至25%盐的医药中间体原料依次通过微滤膜和超滤膜除去溶液中大分子颗粒、有机物和胶体。其次，将去除大分子颗粒、有机物和胶体的原料液冷却降温至10℃至25℃。将冷却后的原料液依次通过增压泵和高压泵增压，采用纳滤恒容脱盐技术进行医药中间体洗盐和浓缩，在脱盐过程中加入渗滤液的速率与膜通量相等，控制温度2℃至45℃，操作压力2.0Mpa至3.8Mpa。脱盐后浓缩液直接进入下一工序，最后采用纳滤恒容脱盐技术进行医药中间体洗盐和浓缩，对透过液中有经济价值的物质可以选择性的浓缩回收。 德兰梅勒根据医药中间体纯化处理要求定制性价比高的工艺包，对整个医药中间体浓缩系统进行全面分析和合理设计，使医药中间体浓缩系统设计、制造、生产各工艺环节得到有效控制，以实现整套工艺包的经济性能与技术优势双结合，从而为客户提供既专业又完善的流体分离纯化工艺包设计。
医药中间体合成及工艺复习题：
一、简答题：20～25分 1、何为药物中间体（医药中间体）？* 所谓医药中间体，实际上是一些用于药品合成工艺过程中的一些化工原料或化工产品。 这种化工产品，不需要药品的生产许可证，在普通的化工厂即可生产，只要达到一些的级别，即可用于药品的合成。 2、世界医药工业发展的特征是什么？ 1.与其他行业相比，医药工业受世界经济的影响较小 2. 产品更新换代速度较快 3. 行业研发费用大，利润率高 5.行业集中度不断提高 6. 医药行业受各国医药政策影响很大 3、什么叫“基本药物目录”？* “基本药物制度”是世界卫生组织在上个世纪70年代中期提出的，主要是针对发展中国家，一些贫穷落后的国家，如何有效地运用相对短缺的卫生资源，满足本国的基本卫生医疗需求。最新版是2007年，收录的品种一般在300多种以上，覆盖了大多数疾病。我国在上个世纪70年代末期引入基本药物的理念，医改后，于2009年年底前出台符合国情的基本药物目录。 世界卫生组织提供的基本药物目录是西药。新医改中又明确提出基本药物目录在制定过程当中要坚持防治必须，这就意味着包括了预防、治疗、诊断方面的基本用药，安全有效，价格合理，使用方便，还要强调分析病症。增加中药目录，这也是我们国家一个特色。 4、世界原料药发展的大致趋势？ 1.交易市场仍在扩大 2. 生产向新、特、小发展 3.合同化生产趋势加强，合同合作方式多样化 4.原料药的生产中心将逐步向我国和印度转移 5.市场竞争日趋激烈 5、我国医药中间体发展的特征？ 1.企业大多为私营企业，经营灵活，投资规模不大，基本在数百万到一两千万元之间； 2.企业地域分布比较集中，主要以浙江台州和江苏金坛为中心； 3. 随着国家对环保日益重视，企业建设环保处理设施的压力正在加大； 4. 产品更新速度快，一般入市3～5年后利润率便大幅度下降，迫使企业必须不断开发新产品或改进工艺，才能获得较高的利润； 5. 由于医药中间体生产利润高于一般化工产品，生产过程又基本相同，有越来越多的小型化工企业加入到生产医药中间体的行列，导致业内无序竞争日益激烈； 6.与原料药相比，生产中间体利润率偏低，而原料药与医药中间体生产过程又相似，因此部分企业不仅生产中间体，还利用自身优势开始生产原料药。 6、何为伪拟效应？何为阻断效应？、、
几个药物中间体的市场前景分析
新型药物中间体地开发与应用 医药作为精细化工领域中重要地行业,成为近十年来发展与竞争地焦点,随着科学技术地进步,许多医药被源源不断地开发出来,造福人类,这些医药地合成依赖于新型地高质量地医药中间体地生产,新药受到专利保护,而与之配套地中间体却不存在那样地问题,因此新型医药中间体国内外市场和应用前景都十分看好.新型医药中间体品种众多,不可能完全介绍,本文简要介绍近年来国内开始研究、非常值得关注地新型地医药中间体及一些重要医药中间体地新工艺. 1-（6-甲氧基-2-萘基）乙醇 非甾体消炎药物萘普生有多种合成方法,其中羰基化合成路线地高选择性、环境友好性,使得羰基化合成地非甾体消炎药优于传统地路线.羰基化合成萘普生地关键中间体就是1-（6-甲氧基-2-萘基）乙醇.国内湖南大学以2-甲氧基萘为原料,采用1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲盐酸催化溴乙酰基化、乙酰基化和常压下钯多相催化加氢还原,经过1-溴-2-甲氧基萘、5-溴-6-甲氧基-2-乙酰基萘等中间产物最终得到产品. 4-丙硫基邻苯二胺 4-丙硫基邻苯二胺是高效广谱驱虫药物阿苯达唑地关键中间体,阿苯达唑是20世纪80年代末才上市地新药,对人体和动物毒性低,是苯并咪唑类药物中药性最强地.以邻硝基苯胺为原料,与硫氰酸钠在甲醇存在下,经过硫氰化、丙基溴取代得到4-丙硫基-2-硝基苯胺,
然后还原得到4-丙硫基邻苯二胺,由于4-丙硫基-2-硝基苯胺结构上含有丙硫基,因此其还原成4-丙硫基邻苯二胺是其中关键,国外研究采用镍或铂系金属催化加氢技术都因为催化剂易中毒或者丙硫基易破坏而难以工业化；而水合肼还原易爆炸；因此最适合工业化生产以硫化钠还原法来合成,尽管会产生一定含盐废水,但是技术可靠.另有报道国内外研究一氧化碳催化剂还原法,但是离工业化尚有距离. α-亚甲基环酮 α-亚甲基环酮是许多具有抗癌活性药物地活性中心,其含有α,β-不饱和酮结构属于抗癌活性基团地隐蔽基团,成为合成很多重要环状抗癌药物地重要中间体.文献报道合成路线有三,1）是环酮和甲醛地羟醛缩合；2）由Mannich反应产生β-二烷基胺甲基环酮,产物胺或季铵盐地热分解产生α-亚甲基环酮；3）是环酮与草酸二乙酯缩合后,与甲醛反应得到α-亚甲基环酮.国内中科院广州药物研究所开发出分别以环戊酮、环已酮、异佛尔酮分别与草酸二乙酯反应后,反应产物再与甲醛一起反应得到相应地α-亚甲基环戊酮、α-亚甲基环已酮和α-亚甲基异佛尔酮等.其中第一步要在溶剂存在下反应,溶剂一般选用二甲基亚砜和四氢呋喃等. 4,4'-二甲氧基乙酰乙酸甲酯 4,4'-二甲氧基乙酰乙酸甲酯是重要地心脑血管疾病治疗药物尼伐地平地中间体,尼伐地平是由日本藤泽药品公司开发,1989年上市地第二代钙拮抗剂,是目前国际市场上主导地心脑血管疾病治疗药物,国内尚没有生产.以乙醛酸为原料与原甲酸三甲酯在浓硫酸存在下合
药物合成反应习题集
《药物合成技术》 习题集 适用于制药技术类专业 第一章概论 一、本课程的学习内容和任务是什么？学好本课程对从事药物及其中间体合成工作有何意义？ 二、药物合成反应有哪些特点？应如何学习和掌握？ 三、什么是化学、区域选择性？举例说明。 四、什么是导向基？具体包括哪些类型？举例说明。 五、药物合成反应有哪些分类方法？所用试剂有哪些分类方法？举例说明。 六、查资料写一篇500字左右的短文，报道药物合成领域的新技术及发展动态？ 第二章卤化技术（Halogenation Reaction） 一、简答下列问题 1．何为卤化反应？按反应类型分类，卤化反应可分为哪几种？并举例说明。 2．在药物合成中，为什么常用卤化物作为药物合成的中间体？ 3.在较高温度或自由基引发剂存在下，于非极性溶剂中，Br 2 和NBS都可用于烯丙位和苄位的溴取代，试比较它们各自的优缺点。 4.比较X 2 、HX、HOX对双键离子型加成的机理、产物有何异同，为什么？ 5.解释卤化氢与烯烃加成反应中，产生马氏规则的原因（用反应机理）。为什么Lewis酸能够催化该反应？ 6．解释溴化氢与烯烃加成反应中，产生过氧化效应的原因？ 7．在羟基卤置换反应中，卤化剂（HX、SOCl 2、PCl 3 、PCl 5 ）各有何特点，它们的 使用范围如何？ 二、完成下列反应 三、为下列反应选择合适的试剂和条件，并说明原因。 四、分析讨论 1．试预测下列各烯烃溴化（Br 2/CCl 4 ）的活性顺序。
2．在乙胺嘧啶中间体对氯氯苄的制备中，有如下两条路线，各有何特点？试讨论其优缺点。 3．以下是三种制备溴乙烷的方法，其中哪种适合工业生产，哪种适合实验室制备？ 4．在氯霉素生产过程中，对-硝基-α-溴代苯乙酮的制备时， （1）反应有无催化剂？若有，属于哪种催化剂？ （2）将对硝基苯乙酮与溶于氯苯中,加热至24-25℃，滴加少量溴，当有HBr生成并使反应液变色则可继续加溴，否则需升温至50℃直至反应开始方可继续滴加溴，为什么？ （3）反应毕开大真空排净溴化氢，反应过程中溴化氢也不断移走，是不是移得越净越有利于反应？为什么？ （4）生产过程中，影响因素有哪些？ 第三章烷基化技术 (Hydrocarbylation Reaction ,Alkylation) 一、解释概念及简答 1．常用的烃化剂有哪些？进行甲基化及乙基化时，应选择哪些烃化剂？引入较大烃基时应选用哪些烃化剂？ 2．什么叫相转移催化反应？其原理是什么？采用相转移催化技术有什么优点？ 3．利用Gabriel反应与Delepine反应制备伯胺时，有什么相同与不同点？ 4．什么是羟乙基化反应？在药物合成中有什么特别的意义？ 5．进行F-C烃化反应时，芳香族化合物结构、卤代烃对反应有何影响？常用哪些催化剂？如何选择合适的催化剂。 6．若在活性亚甲基上引入两个烃基，应如何选择原料和操作方法？并解释原因。 二、利用Williamson法制混合醚时，应合理选择起始原料及烃化试剂，试设计下列产品的合成方法，并说明原因，掌握其中的规律。 三、完成下列反应 四、为下列反应选择适当的原料、试剂和条件，并说明依据。 五、利用所给的原料，综合所学知识合成下列产品 1．以甲苯、环氧乙烷、二乙胺为主要原料，选择适当的试剂和条件合成局麻药盐酸普鲁卡因。 2．以乙苯为主要原料，选择适当的试剂和条件合成氯霉素中间体对硝基-α-胺基
医药中间体合成及工艺复习题：
医药中间体合成及工艺复习题： 一、简答题：20～25分 1、何为药物中间体（医药中间体） 医药中间体，实际上是一些用于药品合成工艺过程中的一些化工原料或化工产品。 2、世界医药工业发展的特征是什么 a.与其他行业相比，医药工业受世界经济的影响较小 b. 产品更新换代速度较快 c. 行业研发费用大，利润率高 d. 行业集中度不断提高 e. 医药行业受各国医药政策影响很大 3、什么叫“基本药物目录”？ 有世界卫生组织提出的能够满足大部分人口卫生保健需要的药物目录。 4、世界原料药发展的大致趋势？ a.交易市场仍在扩大 b.生产向新、特、小发展 c.合同化生产趋势加强，合同合作方式多样化 d.原料药的生产中心将逐步向我国和印度转移 e.市场竞争日趋激烈 5、我国医药中间体发展的特征？ 1. 企业大多为私营企业，经营灵活，投资规模不大，基本在数百万到一两千万元之间； 2. 企业地域分布比较集中，主要以浙江台州和江苏金坛为中心； 3. 随着国家对环保日益重视，企业建设环保处理设施的压力正在加大； 4. 产品更新速度快，一般入市3～5年后利润率便大幅度下降，迫使企业必须不断开发 新产品或改进工艺，才能获得较高的利润； 5.由于医药中间体生产利润高于一般化工产品，生产过程又基本相同，有越来越多的 小型化工企业加入到生产医药中间体的行列，导致业内无序竞争日益激烈； 6.与原料药相比，生产中间体利润率偏低，而原料药与医药中间体生产过程又相似， 因此部分企业不仅生产中间体，还利用自身优势开始生产原料药。 6、何为伪拟效应？何为阻断效应？ 有机分子中的氢原子被氟原子取代后，体积不会有较大的变化，从而使得含氟有机化合物往往不被生物体中的酶受体所识别，有机氟化合物能毫无困难的代替非氟母体进入生物体内参与到代谢过程中。即“伪拟效应” 含氟有机化合物中的C-F键的键能大于C-H键键能，且氟原子难以F+的形式离去，导致含氟有机化合物氧化还原稳定性很强，使在生物体内不易被代谢，阻碍其正常的代谢循环。即“阻断效应”(block effect)。 7、何为相转移催化剂(PTC)？ 能加速或者能使分别处于互不相溶的两种溶剂(液－液两相体系或固－液两相体系) 中的物质发生反应的催化剂。 8、相转移催化剂的优点有哪些？ (1)不使用昂贵的特殊溶剂,且不要求无水操作,简化了工艺 (2) PTC的存在,使参加反应的负离子具有较高的反应活性 (3)具有通用性,应用广泛 (4)原子经济性(合成过程中，合成方法和工艺应被设计成能把反应过程中所用的所 有原材料尽可能多的转化到最终产物中
医药中间体合成及实用实用工艺复习地的题目
实用标准文案 一、简答题：20～25分 1、何为药物中间体（医药中间体）？* 所谓医药中间体，实际上是一些用于药品合成工艺过程中的一些化工原料或化工产品。 这种化工产品，不需要药品的生产许可证，在普通的化工厂即可生产，只要达到一些的级别，即可用于药品的合成。 2、世界医药工业发展的特征是什么？ 1.与其他行业相比，医药工业受世界经济的影响较小 2. 产品更新换代速度较快 3. 行业研发费用大，利润率高 5.行业集中度不断提高 6. 医药行业受各国医药政策影响很大 3、什么叫“基本药物目录”？* “基本药物制度”是世界卫生组织在上个世纪70年代中期提出的，主要是针对发展中国家，一些贫穷落后的国家，如何有效地运用相对短缺的卫生资源，满足本国的基本卫生医疗需求。最新版是2007年，收录的品种一般在300多种以上，覆盖了大多数疾病。我国在上个世纪70年代末期引入基本药物的理念，医改后，于2009年年底前出台符合国情的基本药物目录。 世界卫生组织提供的基本药物目录是西药。新医改中又明确提出基本药物目录在制定过程当中要坚持防治必须，这就意味着包括了预防、治疗、诊断方面的基本用药，安全有效，价格合理，使用方便，还要强调分析病症。增加中药目录，这也是我们国家一个特色。
4、世界原料药发展的大致趋势？ 1.交易市场仍在扩大 精彩文档． 实用标准文案 2. 生产向新、特、小发展 3.合同化生产趋势加强，合同合作方式多样化 4.原料药的生产中心将逐步向我国和印度转移 5.市场竞争日趋激烈 5、我国医药中间体发展的特征？ 1.企业大多为私营企业，经营灵活，投资规模不大，基本在数百万到一两千万元之间； 2.企业地域分布比较集中，主要以浙江台州和江苏金坛为中心； 3. 随着国家对环保日益重视，企业建设环保处理设施的压力正在加大； 4. 产品更新速度快，一般入市3～5年后利润率便大幅度下降，迫使企业必须不断开发新产品或改进工艺，才能获得较高的利润； 5. 由于医药中间体生产利润高于一般化工产品，生产过程又基本相同，有越来越多的小型化工企业加入到生产医药中间体的行列，导致业内无序竞争日益激烈； 6.与原料药相比，生产中间体利润率偏低，而原料药与医药中间体生产过程又相似，因此部分企业不仅生产中间体，还利用自身优势开始生产原料药。 6、何为伪拟效应？何为阻断效应？、、 有机分子中的氢原子被氟原子取代后，体积不会有较大的变化，从而使得含氟有机化合物往往不被生物体中的酶受体所识别，有机氟化合物能毫无困难的代替非氟母体进入生物体内参(mimic effect)。与到代谢过程中。即“伪拟效应”含氟有机化合物中的C-F键的键能大于C-H
抗肿瘤药物中间体的合成
成绩东南大学成贤学院 课程设计报告题目抗肿瘤药物中间体的合成 所属系化工与制药工程系 专业化学工程与工艺 学号06109105 学生姓名陈李雯 任课教师王艳 设计地点东南大学成贤学院
搜索引擎：中国知网 检索词：抗肿瘤中间体合成 检索结果： 摘要：合成AMTIQ中间体的常见方法是以Reissert化合物为原料，经过催化氢化、水解而得，其总收率约为15%。以该方法制备AMTIQ中间体时，存在着Reissert化合物原料不易得、需高温高压催化氢化以及长时间加热等问题，在十分注重环保的今天，迫切需要研究开发一条环保、有工业化生产前景的制备AMTIQ中间体的合成工艺路线。因此，本课题组拟以苯乙胺为原料，经酰化、氮烷基化、环合、肼解和氢化制得AMTIQ中间体，总收率可达26%，该合成路线革除了高温高压、较环保、具有一定的工业化生产前景，但其总收率仍有提高的可能性。 关键词：德氮吡格；抗肿瘤药物；AMTIQ中间体；衍生物；合成 摘要：对新型抗肿瘤药物中间体3-氨基-2-卤苯甲酸甲酯合成方法的研究：通过对现有合成3-氨基-2-卤苯甲酸甲酯路线的分析研究，综合经济利益、环境友好以及合成操作的简易程度等因素，选择以较便宜的2-氟-1-甲基-3-硝基苯为原料，设计了包括甲基氧化，梭酸酯化，硝基还原的三步反应合成路线，制备得到了3-氨基-2-氟苯甲酸甲酯。该方法原料便宜而且易得，避免昂贵试剂的使用。关键词:原子经济性，衍生物，3-氨基-2-卤苯甲酸甲酯，还原，合成 搜索引擎：万方数据库 检索词：抗肿瘤中间体合成 检索结果： 摘要：制备1．甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉。方法以苯乙胺为原料，经酰化反应得乙酰苯乙胺，在多聚磷酸的作用下环合得1-甲基-3，4-二氢异喹啉，经硼氢化钠还原得1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉。结果反应总收率80％，比文献收率提高了10％，产物结构由1H-NMR光谱确证。结论经酰化、环合、还原三步反应制备1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉的方法简单，原料便宜，处理容易，副产物较少。 关键词：1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；多聚磷酸；苯乙胺 摘要：4-氯-3-三氟甲基苯胺和三光气在乙酸乙酯中反应制得4-氯-3-三氟甲基苯异氰酸酯，不经分离纯化，直接与对溴苯胺反应制得抗肿瘤药索拉非尼的中间体N-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-N'-(4-溴苯基)脲，总收率约75％，纯度99.8％。关键词：N-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-N'-(4-溴苯基)脲；索拉非尼；抗肿瘤药；中间体；合成 抗肿瘤药物中间体的合成 摘要：本文就一些目前面市了的抗肿瘤药物进行了分析，介绍了他们的作用机制，并选取几个重要中间体，介绍其合成路线，以及部分合成条件。 关键词：抗肿瘤，分类，合成，中间体 Abstract:we analysis some anticancer drugs which are on the current market,and introuduced their mechanism of action.We select a number of important intermediates,introducing its synthetic route,as well as some synthetic conditions.
有机农药中间体乙基氯化物的生产工艺分析
有机农药中间体乙基氯化物的生产工艺分析毕业论文 题目有机农药中间体乙基氯化物的生产工艺分析 姓名学号 系(院)_ _班级 指导教师_ 职称_ ___ 2011 年05月 22 日 淄博职业学院毕业论文 摘要 农药是保障我国农业生产持续发展的化工产品，品种繁多，多数农药在生产过程中污染较为严重，有机磷酸酯类农药是农药中最重要的一类。乙基氯化物是有机磷农 、毒死蜱、三唑磷和二药的一种重要中间体，可用于合成辛硫磷、对硫磷、苏化203 嗪磷等有机磷农药。目前国内工业化生产乙基氯化物主要采用五硫化二磷法，即由五硫化二磷先与乙醇反应制得乙基硫化物，再经氯化制得乙基氯化物，副产物氯化硫可用亚硫酸钠分解。本文简单介绍了乙基氯化物的发展、主要特性及应用，详述了以五硫化二磷为原料，在吡啶催化下，生产乙基氯化物的现状。重点论述了乙基氯化物的生产工艺过程。 关键词:乙基氯化物;五硫化二磷;吡啶;生产工艺 淄博职业学院毕业论文 目录
第一章前 言 ..................................................................... . (1) 1.乙基氯化物的特 性 ...................................................................... 1 第二章实验部 分 ..................................................................... .. (2) 2.1乙基氯化物的生产现 状 (2) 2.1.1三氯硫磷 法 ..................................................................... ......................................2 2.1.2五硫化二磷 法 ..................................................................... ..................................2 2.2五硫化二磷法生产乙基氯化物的原 理 (3) 第三章数据分析 (3) 3.1乙基氯化物生产工艺流程 图 (3) 3.1.1硫化工 段 ..................................................................... .........................................3 3.1.2氯化工
(完整版)药物合成反应规则总结,推荐文档
药物合成反应规则总结 为了使大家能更快了解与掌握药物合成反应规律，我将其总结 如下，希望大家探讨提议。共同进步！互相交流！ 1 Arbuzov 反应 亚磷酸三烷基酯作为亲核试剂与卤代烷作用，生成烷基膦酸二烷基酯和一个新的卤代烷： 卤代烷反应时，其活性次序为：R'I >R'Br >R'Cl。除了卤代烷外，烯丙型或炔丙型卤 化物、a-卤代醚、a- 或 b-卤代酸酯、对甲苯磺酸酯等也可以进行反应。当亚磷酸三烷基 酯中三个烷基各不相同时，总是先脱除含碳原子数最少的基团。 本反应是由醇制备卤代烷的很好方法，因为亚磷酸三烷基酯可以由醇与三氯化磷反应制得： 如果反应所用的卤代烷R'X 的烷基和亚磷酸三烷基酯(RO)3P 的烷基相同（即R' = R），则Arbuzov 反应如下： 这是制备烷基膦酸酯的常用方法。 除了亚磷酸三烷基酯外，亚膦酸酯 RP(OR')2和次亚膦酸酯 R2POR' 也能发生该类反应，例如：
反应机理 一般认为是按 S N2 进行的分子内重排反应： 反应实例 2 Arndt-Eister 反应 酰氯与重氮甲烷反应，然后在氧化银催化下与水共热得到酸。
反应机理 重氮甲烷与酰氯反应首先形成重氮酮（1），（1）在氧化银催化下与水共热，得到酰基卡宾（2），（2）发生重排得烯酮（3），（3）与水反应生成酸，若与醇或氨（胺）反应，则得酯或酰胺。 反应实例 3 Baeyer----Villiger 反应 反应机理 过酸先与羰基进行亲核加成，然后酮羰基上的一个烃基带着一对电子迁移到-O-O-基团中与羰基碳原子直接相连的氧原子上，同时发生O-O键异裂。因此，这是一个重排反应 具有光学活性的3---苯基丁酮和过酸反应，重排产物手性碳原子的枸型保持不变，说明反应属于分子内重排：
医药中间体生产大作业
制药专业期末大作业任务书 三苯基氯甲烷是重要的医药中间体。三苯基氯甲烷是医药化工领域中常用的基本有机原料之一，在有机化工与药物合成过程中，可以用作核苷、单糖或多糖等化合物中所带有的伯羟基选择性保护基、以及多肽合成中的基本化学试剂。 三苯基氯甲烷的典型生产工艺是用四氯化碳与苯进行取代、水解反应后，再进行脱溶剂，再与氯化亚砜进行取代反应，最后进行蒸发、结晶、过滤、干燥。 工艺流程概述如下： 在干燥的反应釜中吸入纯苯，苯既作为原料又作为溶剂，加入三氯化铝催化剂，保持体系温度≤10℃条件下滴加四氯化碳，滴加完毕后，升温至80～110℃后反应数小时，反应釜放空管上方设有冷凝器，采用冷冻盐水冷凝，将气态的苯和四氯化碳冷凝回流到反应釜中，未冷凝下来的氯化氢气体送至盐酸吸收塔水喷淋吸收处理。反应完毕后转移至预先加有稀盐酸和纯苯的水解反应釜中，将催化剂三氯化铝溶解到水相中，而苯有利于将产品溶解到油相中。去除下层水相后将油相转移到脱苯釜中，此时油相中还含有微量的水分，然后升温脱去部分的水和苯，脱出的水和苯经冷冻冷凝回收，再经油水分离器分离，苯进行循环套用。脱水后的物料加入氯化亚砜、甲苯继续进行反应，反应产成的二氧化硫气体至二级吸收装置处理；在反应釜放空后接通冷凝器，采用冷冻盐水冷凝，将反应釜挥发出的苯和未反应的氯化亚砜冷凝成液体，在接受槽中分层，上层苯回流到反应釜中，下层氯化亚砜再待下一批次加入反应釜中。反应结束后再冷凝回收未反应的氯化亚砜，回收套用。脱除氯化亚砜的物料通过过滤后转移至析晶釜，先加热至120℃以下，冷凝回收物料中的甲苯，然后降温结晶，通过过滤器过滤，将剩余的溶剂甲苯去除，甲苯回收套用。过滤后的产品再进一步进行离心分离，最大限度地脱除溶剂甲苯，甲苯收集后回收套用。经离心分离后的产品再送至双锥旋转真空干燥器进行烘干，然后出料真空包装。三苯基氯甲烷的包装干燥在干燥车间内进行。
药物合成反应习题集
《药物合成技术》习题集适用于制药技术类专业
第一章概论 一、本课程的学习内容和任务是什么？学好本课程对从事药物及其中间体合成工作有何意义？ 二、药物合成反应有哪些特点？应如何学习和掌握？ 三、什么是化学、区域选择性？举例说明。 四、什么是导向基？具体包括哪些类型？举例说明。 五、药物合成反应有哪些分类方法？所用试剂有哪些分类方法？举例说明。 六、查资料写一篇500字左右的短文，报道药物合成领域的新技术及发展动 态？ 第二章卤化技术（Halogenation Reaction） 一、简答下列问题 1．何为卤化反应？按反应类型分类，卤化反应可分为哪几种？并举例说明。 2．在药物合成中，为什么常用卤化物作为药物合成的中间体？ 3.在较高温度或自由基引发剂存在下，于非极性溶剂中，B r2和NBS都可用于烯丙位和苄位的溴取代，试比较它们各自的优缺点。 4.比较X2、HX、HOX对双键离子型加成的机理、产物有何异同，为什么？
5.解释卤化氢与烯烃加成反应中，产生马氏规则的原因（用反应机理）。为什么Lewis 酸能够催化该反应？ 6．解释溴化氢与烯烃加成反应中，产生过氧化效应的原因？ 7．在羟基卤置换反应中，卤化剂（HX 、SOCl 2、PCl 3、PCl 5）各有何特点，它们的使用范围如何？ 二、完成下列反应 C CH 3CH 3 CHCH 3 Ca(OCl)2/AcOH/H 2O 1. Ph 2CHCH 2CH 2OH 2.CH 3 SO 2Cl Cl /AIBN 3. OH 48%HBr 4 CH 3 CH 3 5. 2 O C O CH 3OH I 2/CaO THF/MeOH AcOK Me 2CO ? 6. 三、为下列反应选择合适的试剂和条件，并说明原因。 (CH 3)2C CHCH 3 CHCH 2Br (CH 3)2C 1. CH 3 CH CH COOH CH 3 CH CH COCl 2. HOCH 2(CH 2)4CH 2OH (CH 2)4CH 2I CH 2I 3.
几个药物中间体的市场前景分析
个人收集整理勿做商业用途 新型药物中间体地开发与应用 医药作为精细化工领域中重要地行业，成为近十年来发展与竞争地焦点，随着科学技术地进步，许多医药被源源不断地开发出来，造福人类,这些医药地合成依赖于新型地高质量地医药中间体地生产，新 药受到专利保护，而与之配套地中间体却不存在那样地问题，因此新型医药中间体国内外市场和应用前景都十分看好.新型医药中间体品种众多,不可能完全介绍，本文简要介绍近年来国内开始研究、非常值得关注地新型地医药中间体及一些重要医药中间体地新工艺 1- （6-甲氧基-2-萘基）乙醇 非甾体消炎药物萘普生有多种合成方法，其中羰基化合成路线地高选择性、环境友好性，使得羰基化合成地非甾体消炎药优于传统地路线.羰基化合成萘普生地关键中间体就是1-（6-甲氧基-2-萘基）乙醇.国内湖南大学以2-甲氧基萘为原料，采用1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲盐酸催化溴乙酰基化、乙酰基化和常压下钯多相催化加氢还原，经过1-溴-2-甲氧基萘、5-溴-6-甲氧基-2-乙酰基萘等中间产物最终得到产品. 4-丙硫基邻苯二胺 4-丙硫基邻苯二胺是高效广谱驱虫药物阿苯达唑地关键中间体，阿苯达唑是20世纪80年代末才上市地新药，对人体和动物毒性低，是苯
并咪唑类药物中药性最强地.以邻硝基苯胺为原料，与硫氰酸钠在甲醇存在下，经过硫氰化、丙基溴取代得到4-丙硫基-2-硝基苯胺, 然后还原得到4-丙硫基邻苯二胺，由于4-丙硫基-2-硝基苯胺结构上含有丙硫基，因此其还原成4-丙硫基邻苯二胺是其中关键，国外研究采用镍或铂系金属催化加氢技术都因为催化剂易中毒或者丙硫基易破坏而难以工业化；而水合肼还原易爆炸；因此最适合工业化生产以硫化钠还原法来合成，尽管会产生一定含盐废水，但是技术可靠.另有报道国内外研究一氧化碳催化剂还原法，但是离工业化尚有距离. a -亚甲基环酮 a -亚甲基环酮是许多具有抗癌活性药物地活性中心，其含有a , B -不饱和酮结构属于抗癌活性基团地隐蔽基团，成为合成很多重要环状抗癌药物地重要中间体.文献报道合成路线有三,1 ）是环酮和甲醛地羟醛缩合；2）由Mannich反应产生（3 -二烷基胺甲基环酮，产物胺或季铵盐地热分解产生 a -亚甲基环酮；3）是环酮与草酸二乙 酯缩合后,与甲醛反应得到a -亚甲基环酮.国内中科院广州药物研究所开发出分别以环戊酮、环已酮、异佛尔酮分别与草酸二乙酯反应后，反应产物再与甲醛一起反应得到相应地a-亚甲基环戊酮、a -亚甲 基环已酮和a-亚甲基异佛尔酮等.其中第一步要在溶剂存在下反应，溶剂一般选用二甲基亚砜和四氢咲喃等4,4'-二甲氧基乙酰乙酸甲酯4,4'-二甲氧基乙酰乙酸甲酯是重要地心脑血管疾病治疗药物尼伐地平地中间体，尼伐地平是由日本藤泽药品公司开发，1989年上市地第二代钙拮抗剂，是目前国际市场上主导地心脑血管疾病治疗药物国内尚没有生产.以乙醛酸为原料与原甲酸三甲酯在浓硫酸存在下合
常见药物中间体
常见药物中间体 Entecavir恩替卡韦中间体： 第1步： 3-Cyclopenten-1-ol,2-[(phenylmethoxy)methyl]-,(1R-trans) CAS No:188399-48-6 第2步： (1S,2R,3S,5R)-2-(benzyloxymethyl)-6-oxabicyclo[3.1.0]hexan-3-ol CAS No:117641-39-1 第3步： 6-Oxabicyclo[3.1.0]hexane,3-(phenylmethoxy)-2-[(phenylmethoxy)methyl]-, (1S,2R,3S,5R) CAS No 110567-22-1 第4步： (1S,2S,3S,5S)-5-(2-amino-6-(benzyloxy)-9H-purin-9-yl)-3-(benzyloxy)-2- (benzyloxymethyl)cyclopentanol cas:142217-77-4 第5步： (2R,3S,5S)-3-(benzyloxy)-5-(6-(benzyloxy)-2- ((4-methoxyphenyl)diphenylmethylamino)- 9H-purin-9-yl)-2-(benzyloxymethyl)cyclopentanol CAS No：142217-78-5 第6步： (2R,3S,5S)-3-(benzyloxy)-5-(6-(benzyloxy)-2-((4-methoxyphenyl) diphenylmethylamino)-9H-purin-9-yl)-2-(benzyloxymethyl)cyclopentanone CAS No 142217-79-6 第7步： 6-(benzyloxy)-9-((1S,3R,4S)-4-(benzyloxy)-3-(benzyloxymethyl)-2 -methylenecyclopentyl)-N-((4-methoxyphenyl)diphenylmethyl) -9H-purin-2-amine CAS No 142217-80-9 第8步： 6-(benzyloxy)-9-((1S,3R,4S)-4-(benzyloxy)-3-(benzyloxymethyl)-2- methylenecyclopentyl)-9H-purin-2-amine CAS No 204845-95-4 钆双胺一水物122795-43-1 阿折地平中间体 阿折地平中间体 CAS：18621-17-5 阿折地平中间体 CAS：116574-14-2 阿折地平中间体 CAS：170749-59-4 阿折地平中间体 CAS：39562-25-9
药物合成实验
实验一 盐酸苯海索（Benzhexol Hydrochloride ） 的合成 一、目的要求 1. 了解Grignard 反应、Mannich 反应机理以及在药物合成上的应用。 2. 通过Grignard 反应掌握无水反应基本操作。 3. 了解无水乙醚的制备及操作注意点。 4. 正确掌握搅拌、回流、蒸馏、重结晶等基本单元操作。 二、实验原理 盐酸苯海索又名安坦（Antane Hydrochloride ）,化学名为1-环已基-1-苯基-3-哌啶基丙醇盐酸盐（1-Cyclohexyl-1-phenyl-3-piperdino- propanol hydrochloride ）。 本品能阻断中枢神经系统和周围神经系统的毒蕈碱样胆碱受体。临床上用于治疗震颤麻痹综合症，也用于斜颈、颜面痉挛等症的治疗。 盐酸苯海索大多以苯乙酮为原料与甲醛、哌啶盐酸盐进行Mannich 反应制得β-哌啶基苯丙酮盐酸盐中间体，再与氯代环已烷、金属镁作用制得的Grignard 试剂反应，得到盐酸苯海索。反应如下： COCH3HCOH N H HCl COCH2CH2 HCl Cl Mg I 2无水乙醚 MgCl COCH2CH2 HCl MgCl C CH 2CH 2OMgCl N HCl 2CH 2HCl 三、实验方法 （一）β-哌啶基苯丙酮盐酸盐 1. 原料与试剂 苯乙酮 18.1g(0.15mol) 多聚甲醛 7.6g(0.25mol) 哌啶（六氢吡啶） 30g(0.35mol ，约37.5 ml) 浓盐酸 30~40ml 95%乙醇 96ml 2. 实验步骤 （1）哌啶盐酸盐的制备