格列卫(甲磺酸伊马替尼胶囊)
格列卫(甲磺酸伊马替尼胶囊)
【药品名称】
商品名称：格列卫
通用名称：甲磺酸伊马替尼胶囊
英文名称：Imatinib Mesylate Capsules
【成份】
本品活性成份为甲磺酸伊马替尼。
【适应症】
用于治疗费城染色体阳性的慢性髓性白血病（Ph+CML）的慢性期、加速期或急变期；用于治疗不能切除和/或发生转移的恶性胃肠道间质瘤（GIST）的成人患者。用于以下... 【用法用量】
治疗应由对恶性肿瘤患者有治疗经验的医师进行。甲磺酸伊马替尼应在进餐时服用，并饮一大杯水。通常成人每口一次，每次400mg或600mg，以及口服用量800mg即400mg 剂量每天2次(在早上及晚上)。儿童和青少年每日一次或分两次服用(早晨和晚上)。不能吞咽胶囊的患者(包括儿童)，可以将胶囊内药物分散于水或苹果汁中。建议怀孕期和哺乳期妇女在打开胶囊时，避免药物与皮肤或眼睛接触，或者吸入(见【孕妇及哺乳期妇女用药】)，接触打开的胶囊后应立即洗手。
开始剂量：对慢性粒细胞白血病急变期和加速期患者，甲磺酸伊马替尼的推荐剂量为600 mg/日;对干扰素治疗失败的慢性期患者，以及不能手术切除或发生转移的恶性胃肠道间质肿瘤(GIST)患者，推荐剂量为400 mg/日，均为每日1次口服，宜在进餐时服药，并饮一大杯水，只要有效，就应持续服用。
如果血象许可，没有严重药物不良反应，在下列情况下剂量可考虑从400 mg/日增加到600
mg/日，或从600 mg/日增加到800 mg/日(400 mg，分2次服用)：疾病进展、治疗至少3个月后未能获得满意的血液学反应，已取得的血液学反应重新消失。
下列情况中必须调整剂量：如治疗过程中出现严重非血液学不良反应(如严重水潴留)，宜停药，直到不良反应消失，随后再根据该不良反应的严重程度调整剂量。
严重肝脏毒副作用时剂量的调整：如胆红质升高超过正常范围上限3倍或转氨酶升高超过正常范围上限5倍，宜停药，直到上述指标分别降到正常范围上限的1.5或2.5倍以下。中性粒细胞减少或血小板减少时剂量的调整：加速期或急变期：如果出现严重中性粒细胞和血小板减少(中性粒细胞
【不良反应】
晚期恶性肿瘤患者可能会出现相互混杂的临床症状，但由于它们与潜在疾病、疾病本身进展、以及同时服用多种药物有关，因此常难以明确它们的因果关系。一般来说，包括儿科在内的CML患者长期每日口服本品的耐受性较好。大多数成年患者在治疗的某一时间点会发生不良事件，但绝大多数为轻至中度，且临床试验中仅2.4%的新诊断患者、4%干扰素治疗失败的晚期慢性期患者、4%干扰素治疗失败的加速期患者以及5%干扰素治疗失败的急变期患者因药物相关性不良事件导致治疗中断。GIST研究中，4%的患者因药物相关性不良事件而中断本品治疗。所
【禁忌】
对本药活性物质或任何赋形剂成份过敏者禁用。
【注意事项】
已有报道，本品治疗的患者有明显的左心室射血分数（LVEF）减少，以及充血性心力衰竭的症状。在动物实验中显示，c-Abl酶抑制剂能引起心肌细胞的强烈反应，大鼠的致癌性试验中，已有心肌疾病的报道。因此，对有心血管疾病危险或有心脏疾病的患者应严密监测，
疗期间，患者有明显的心衰症状应全面检查，并根据临床症状进行相应治疗。甲磺酸伊马替尼治疗第一个月宜每周查一次全血象，第二个月每两周查一次，以后则视需要而定（如每2-3个月查一次）。
【特殊人群用药】
儿童注意事项：
3岁以上儿童使用本品请参见【用法用量】。主要来自国外儿童研究数据，中国儿童人群用药安全有效性数据有限。
尚无3岁以下儿童用药经验。
妊娠与哺乳期注意事项：
妊娠：
动物研究表明本药存在生殖毒性(见毒理研究的生殖毒性部分)。
目前尚缺乏孕妇使用伊马替尼的资料，对胎儿可能的毒性目前不详。除非确有必要，否则妊娠期间不宜应用。如妊娠期间服用甲磺酸伊马替尼，必须告知其对胎儿可能的危害。育龄期妇女在服用甲磺酸伊马替尼期间应建议其同时进行有效的避孕。
哺乳：
伊马替尼和其代谢产物能分泌入人的乳汁中。伊马替尼和其代谢产物在乳汁血浆中的浓度比分别为0.5和0.9，说明代谢物进入乳汁中的比例更高。根据伊马替尼和其代谢产物合并浓度以及婴儿每日的乳汁的最大摄入量，婴儿总体药物暴露很低，仅占疗效量的约10%。但是由于尚不知道伊马替尼低剂量对婴儿暴露的影响，因此，正在服用本品的女性不应哺乳。老人注意事项：
与年龄有关的肌酐清除率的降低对甲磺酸伊马替尼的药代动力学无明显影响。
期间，患者有明显的心功能衰竭症状，应全面检查，并根据临床症状进行相应治疗。
【药物相互作用】
1.可改变伊马替尼血浆浓度的药物
CYP3A4抑制剂：健康受试者同时服用单剂酮康唑(CYP3A4抑制剂)后，伊马替尼的药物暴露量显著增加(平均最高血浆浓度(Cmax)和伊马替尼曲线下面积(AUC)可分别增加26%和40%)。尚无与其它CYP3A4抑制剂(如：伊曲康唑、红霉素和克拉霉素)同时服用的经验。CYP3A4诱导剂：健康志愿者服用利福平后，伊马替尼的清除增加3.8倍(90%可信区间=3.5-4.3倍)，但Cmax，AUC(0-24)和AUC(0-8)分别下降54%、68%和74%。在临床研究中发现，同时给予苯妥英药物后伊马替尼的血浆浓度降低，从而导致疗效减低。在服用酶诱导的抗癫痫药(enzyme-inducing anti-epileptic drugs，EIAEDs)如卡马西平、奥卡西平、苯妥英、磷苯妥英、苯巴比妥及去氧苯比妥，同时接受本品治疗的恶性神经胶质瘤患者中亦观察到类似的结果。与不同时服用EIAEDs相比，伊马替尼的AUC降至73%，其它CYP3A4诱导剂如地塞米松、卡他咪嗪、苯巴比妥等，可能有类似问题，因此应避免伊马替尼与CYP3A4诱导剂同时服用。在已发表的两项研究中，伊马替尼与含有St John麦汁浸膏制剂合用时可导致本品的AUC下降30-32%。
2.甲磺酸伊马替尼可使下列药物改变血浆浓度
伊马替尼使辛伐他丁(CYP3A4底物)的平均Cmax和AUC分别增加2倍和3.5倍。应谨记伊马替尼可增加经CYP3A4代谢的其他药物(如苯二氮艹卓类、双氢吡啶、钙通道拮抗剂、和其它HMG-CoA还原酶抑制剂等)的血浆浓度。因此当同时服用本药和治疗窗狭窄的CYP3A4底物(如环孢素、匹莫齐特)时应谨慎。
在与抑制CYP3A4活性相似的浓度下，伊马替尼还可在体外抑制CYP2D6的活性，因此在
与甲磺酸伊马替尼同时服用时，有可能增加系统对CYP2D6底物的暴露量，尽管尚未作专门研究，建议慎用。
伊马替尼在体外还可抑制CYP2C9和CYP2C19的活性，同时服用华法林后可见到凝血酶原时间延长。因此在甲磺酸伊马替尼治疗的始末或更改剂量时，若同时在用双香豆素，应短期监测凝血酶原时间。
伊马替尼400mg剂量每天2次对CYP2D6诱导的美托洛尔代谢的抑制作用很弱，美托洛尔的Cmax和AUC大约增加23%。伊马替尼与CYP2D6诱导剂如美托洛尔合用，似乎不存在药物间相互作用的危险因素，可不必调整剂量。
体外实验表明，伊马替尼可抑制对乙酰氨基酚的O-葡糖醛酸化。
应警告患者避免使用含有对乙酰氨基酚的非处方药和处方药(见【注意事项】)。
【药理作用】
伊马替尼在体内外均可在细胞水平上抑制Bcr-Abl酪氨酸激酶，能选择性抑制Bcr-Abl阳性细胞系细胞、费城染色体阳性(Ph+)的慢性髓性白血病(CML)和急性淋巴细胞白血病患者的新鲜细胞的增殖和诱导其凋亡。
此外，伊马替尼还可抑制血小板衍化生长因子(PDGF)受体、干细胞因子(SCF)，c-Kit受体的酪氨酸激酶，从而抑制由PDGF和干细胞因子介导的细胞行为。
胃肠道间质肿瘤(GIST)细胞表达活性kit突变，体外实验显示伊马替尼抑制GIST细胞的增殖并诱导其凋亡。
此外，伊马替尼还可抑制血小板衍化生长因子(PDGF)受体、干细胞因子(SCF)，c-Kit受体的酪氨酸激酶，从而抑制由PDGF和干细胞因子介导的细胞行为。
胃肠道间质肿瘤(GIST)细胞表达活性kit突变，体外实验显示伊马替尼抑制GIST细胞的增殖并诱导其凋亡。
有极少在临床产生耐药的报道，关于伊马替尼耐药的发生，初始耐药(从开始治疗即无效)和继发耐药的区别是在整个伊马替尼的暴露进程中显示无效，Bcr-Abl酪氨酸激酶，在疾病进程中增加，即为产生耐药的分子机制。在治疗的患者中产生耐药发生率很低，或者是没有按照要求服药。因此，治疗应尽早开始，同时剂量应严格按要求服用。
【贮藏】
30℃以下保存。
【有效期】
24个月。
【批准文号】
H20100238
【生产企业】
企业名称：Novartis Pharma Stein AG
生产地址：Schaffhauserstrasse 4332 Stein
甲磺酸伊马替尼合成作业
关键词：4-甲基-3- 硝基苯胺；母核；甲磺酸伊马替尼；全合成 Synthesis of Imatimib Mesylate Abstract: Induction of four synthesis methods of imatinib nuclear parent and eight kinds of total synthesis of imatinib mesylate. Key words: 4-methyl-3-nitroaniline; nuclear parent ; imatinib mesylate; total synthesis 甲磺酸伊马替尼（lmatinib Mesylate ），商品名“格列卫” ，是瑞士诺华公司研发的酪氨酸激酶抑制剂类药物，是第一个根据肿瘤细胞活动原理设计的药物。临床主要用于治疗慢性髓性白血病（CML急变期、加速器或a-干扰素治疗失败后的慢性期患者和治疗不能切除和发生转移的恶性胃肠道间质肿瘤（GLST的成人患者。格列卫作为一类新型分子靶向型治疗药物，因其起效迅速（特别是遗传学疗效）、专一性强、副作用小等优点，成为最有前景的抗肿瘤药物之一。 2001年5月,甲磺酸伊马替尼以其具有突破性的抗肿瘤机制获得美国FDA特快审批,用于A-干扰素治疗失败后的慢性期、急变期及加速期的慢性粒细胞白血病的治疗。2002年2月,美国FDA又批准该药用于治疗不能手术切除或发生转移的恶性胃肠道间质细胞瘤。该药对其他肿瘤的临床试验也在进行中甲磺酸伊马替尼于2002 年在我国上市[1]。 一．甲磺酸伊马替尼基本信息 甲磺酸伊马替尼，商品名为格列卫，分子式为C29HNO? CHQS,分子量为， 中文别名4-[（4-甲基-1-哌嗪基）甲基卜N-[4-甲基-3-[4-（3- 吡啶基）-2-嘧啶基] 氨基]- 苯基]苯甲酰胺甲磺酸盐，淡黄色或类白固体。 二．伊马替尼母核的合成[2] 以2-甲基-5-硝基苯胺为起始原料，首先苯环上氨基氮上孤对电子进攻NHCN 中 氰基，然后经加成缩合、成环反应合成2-[N-（2- 甲基-5- 硝基苯基）氨基]-4-（3- 吡啶基）嘧啶, 再进行硝基的还原反应，得到伊马替尼母核[3-4]
600亿抗肿瘤化药市场 首仿“昕维”有望进一步抢食
600 亿抗肿瘤化药市场首仿“昕维”有望进一步抢食 近日，CFDA 食品药品审核查验中心发布工作动态，表示已于11 月23 日启动首批仿制药一致性评价品种的有因现场检查工作。有证券公司进行了相关 预测，首批现场检查涉及6 个省份约9 家药企的13 个品种。其中，江苏豪森的甲磺酸伊马替尼是热门品种，有望获得首批一致性评价！伊马替尼属于肿瘤用 药类别中的蛋白酶抑制剂类，该品种的市场格局现状如何？且听笔者一一道 来。抗肿瘤良药：蛋白酶抑制剂（替尼类） 受生活环境、方式的变化和生存压力的增大等各种客观因素的影响，癌 症的发病率不断上升，预计将取代心血管疾病成为全球第一大死亡原因。在此 背景下，世界抗癌药物市场正在急速增长中，短短几年内全球抗癌药物市场销 售额已翻了一番，大大超过其他药物的增长。 据米内网数据，抗肿瘤化学药共分为9 类，分别为：抗代谢药、植物生物碱和其他天然药、单克隆抗体、蛋白激酶抑制剂、铂化合物类、细胞毒素类 抗生素和相关物质、烷化剂类、抗肿瘤治疗用解毒剂及其他抗肿瘤药。其中， 单克隆抗体、蛋白激酶抑制剂均属于肿瘤分子靶向治疗药物，也是目前发展势 头较猛的两类抗肿瘤药。 值得一提的是，目前蛋白酶抑制剂类抗肿瘤药中绝大多数是替尼类抗肿 瘤药。据米内网数据，2016 年中国公立医疗机构终端（包括城市公立医院、县级公立医院、城市社区中心、乡镇卫生院）抗肿瘤化药市场规模达到573.1 亿元（国内市场规模已超过600 亿元），其中蛋白酶抑制剂类销售额达为66.3 亿元，同比增长15.59%，在抗肿瘤化学药格局中排名第四位，市场份额为11.57%。 伊马替尼：替尼类抗肿瘤药NO.1
甲磺酸伊马替尼合成作业讲解
甲磺酸伊马替尼的合成 摘要：归纳研究了伊马替尼母核的四种合成方法以及甲磺酸伊马替尼的8种不同全合成方法， 关键词：4-甲基-3-硝基苯胺；母核；甲磺酸伊马替尼；全合成 Synthesis of Imatimib Mesylate Abstract: Induction of four synthesis methods of imatinib nuclear parent and eight kinds of total synthesis of imatinib mesylate. Key words: 4-methyl-3-nitroaniline; nuclear parent ; imatinib mesylate; total synthesis 甲磺酸伊马替尼（lmatinib Mesylate ），商品名“格列卫”，是瑞士诺华公司研发的酪氨酸激酶抑制剂类药物，是第一个根据肿瘤细胞活动原理设计的药物。临床主要用于治疗慢性髓性白血病（CML ）急变期、加速器或α-干扰素治疗失败后的慢性期患者和治疗不能切除和发生转移的恶性胃肠道间质肿瘤（GLST ）的成人患者。格列卫作为一类新型分子靶向型治疗药物，因其起效迅速（特别是遗传学疗效）、专一性强、副作用小等优点，成为最有前景的抗肿瘤药物之一。 2001年5月,甲磺酸伊马替尼以其具有突破性的抗肿瘤机制获得美国FDA 特快审批,用于A-干扰素治疗失败后的慢性期、急变期及加速期的慢性粒细胞白血病的治疗。2002年2月,美国FDA 又批准该药用于治疗不能手术切除或发生转移的恶性胃肠道间质细胞瘤。该药对其他肿瘤的临床试验也在进行中甲磺酸伊马替尼于2002年在我国上市[1]。 一．甲磺酸伊马替尼基本信息 甲磺酸伊马替尼，商品名为格列卫，分子式为C 29H 31N 7O·CH 4O 3S ，分子量为589.71，中文别名4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-N-[4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-苯基]苯甲酰胺甲磺酸盐，淡黄色或类白固体。 N N N NH CH 3 HN O N N CH 3 ·CH 3SO 3H
甲磺酸伊马替尼合理用药要点
甲磺酸伊马替尼合理用药要点 通用名:甲磺酸伊马替尼片，甲磺酸伊马替尼胶囊 制剂与规格:（1）片剂:100mg、400mg（2）胶囊:50mg、100mg 适应证: 1.用于治疗费城染色体阳性的慢性髓性白血病（Ph+CML）的慢性期、加速期或急变期； 2.联合化疗治疗新诊断的费城染色体阳性的急性淋巴细胞白血病（Ph+ALL）的儿童患者； 3.用于治疗复发的或难治的费城染色体阳性的急性淋巴细胞白血病（Ph+ALL）的成人患者； 4.用于治疗嗜酸粒细胞增多综合征（HES）和/或慢性嗜酸粒细胞白血病（CEL）伴有FIP1L1-PDGFR融合基因的成年患者； 5.用于治疗骨髓增生异常综合征/骨髓增殖性疾病（MDS/MPD）伴有血小板衍生生长因子受体（PDGFR）基因重排的成年患者。 合理用药要点: 1.用药前必须明确诊断费城染色体阳性或BCR-ABL阳性的慢性髓性白血病或急性淋巴细胞白血病，或伴有 PDGFR基因重排的髓系增殖性肿瘤。 2.应当按照相关疾病指南，治疗前做基线评估，治疗期间定期监测血液学、细胞遗传学和分子生物学反应。 3.根据不同疾病种类和分期，选择初始治疗剂量，治疗中根据疗
效和不良反应调整剂量。 4.常见不良事件（>10％）为中性粒细胞减少，血小板减少，贫血，头痛，消化不良，水肿，体重增加，恶心，呕吐，肌肉痉挛，肌肉骨骼痛，腹泻，皮疹，疲劳和腹痛。 5.治疗期间因毒性不可耐受或耐药时，可选择二代药物替换。 6.CYP3A4抑制剂和诱导剂会影响甲磺酸伊马替尼暴露剂量，合并用药需谨慎。 7.甲磺酸伊马替尼用于初治Ph+急性淋巴细胞白血病（全球其他国家已批准的适应证）
对诺华和正大天晴关于甲磺酸伊马替尼专利诉讼案的研究
对诺华和正大天晴关于甲磺酸伊马替尼 专利诉讼案的研究 本文从网络收集而来，上传到平台为了帮到更多的人，如果您需要使用本文档，请点击下载按钮下载本文档（有偿下载），另外祝您生活愉快，工作顺利，万事如意！ 格列卫(Gleevec)，化学名甲磺酸伊马替尼，是一种神奇的抗癌药物，它将一些血液癌症转变为慢性疾病而不是死刑，由瑞士诺华公司(Novartis)发明研制，是一种选择性酪氨酸激酶小分子抑制剂，是基于对癌细胞分子作用机理的了解而合理设计开发的第一个抗癌新药，是第一个上市的针对CML(慢性粒细胞白血病)的靶向治疗药物，开创了肿瘤分子靶向治疗的时代，被誉为里程碑式的发现。目前该药已被批准在欧盟和六十多个国家上市，在美国、欧盟和日本都被指定为治疗慢性粒细胞白血病的“孤儿药”。与人类基因工程等并列为2001年世界十大科技突破之一。 2001 年 5 月，美国食品药品监督管理局(FDA)第一次批准格列卫治疗晚期费城染色体阳性的慢性粒细胞性白血病(CML)。2002 年2 月，FDA 通过加速批准途径批准格列卫治疗晚期或转移胃肠道间质细胞肿瘤(GIST)，同期也很快被欧盟专利药品评审委员会(CPMP)批准。2008年，FDA 又通过加速批准途径批
准其用于有可能根治性切除，但复发危险增加的GIST 肿瘤病人，2011 年获得美国和欧盟批准其治疗急性淋巴细胞白血病儿科患者。该药是迄今为止最有效和最成功的抗肿瘤药物之一。 格列卫于2002 年在中国正式销售，该药是目前中国市场治疗白血病最为有效的药物，市场潜力巨大。然而，该药价格昂贵，需要长期服用，对于大多数患者家庭来说是笔巨大的支出，家庭经济负担较重。国产甲磺酸伊马替尼的上市则是患者的福音。格列卫的药品化合物原始专利已于2013 年5 月到期，我国自2011 年就开始了该药的申报注册，截至2015 年1 月30 日，我国已经有7家仿制药公司获批上市，另有23 家公司仿制药申请正在审批程序中。 随着格列卫专利到期以及仿制药的上市，原研药和仿制药之间的争议不可避免。2013 年，正大天晴公司开始销售、许诺销售药品“格尼可”甲磺酸伊马替尼胶囊。然而，诺华公司一纸诉状将正大天晴公司及销售单位北京医保全新大药房有限责任公司告上法院。笔者通过了解诉讼过程的始末，分析专利侵权原因，深入思考了在我国药监审批制度和专利制度中存在的矛盾，并提出我国仿制药申请人在仿制药过程中针对原研药的专利应该采取的措施。
甲磺酸伊马替尼合成路线工艺
合成路线一： 以4-甲基-3-硝基苯胺为起始原料，经过缩合、还原、环合等反应制得抗肿瘤药物甲磺酸伊马替尼。并分别讨论了采用无水碳酸钾代替二异丙基乙胺、水合肼和普通催化剂代替铂炭催化剂以及采用异戊醇作为溶剂的优点。最终反应总收率超过50%,用高效液相色谱分析产品纯度在99.5%以上。 合成路线二： 用3-乙酰吡啶（2）和N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛（3）反应得3-二甲胺
基-1-（ 3- 吡啶基 ）-2- 丙烯-1- 酮（4） , 4与2-甲基-5-硝基苯基胍硝酸 盐（6）经成环、还原、由4-氯甲基苯甲酰氯酰化后与 N-甲基哌嗪反应，所 得伊马替尼再成盐即得甲磺酸伊马替尼，总收率约 58 %。 合成路线：为研究和改进甲磺酸伊马替尼的合成工艺，以 2—甲基一5 —硝基 苯胺为原料，先后经历加成、环合、还原、酰化等反应制备甲磺酸伊马替尼，并 对其中的加成、环合、还原、酰化等反应与工艺过程进行了改进。采用经改进的 工艺制备甲磺酸伊马替尼，反应总收率为4 1.9%，产品纯度可达 9 9.7 5 %（高效液相色谱法）。 iih 合成路线三： 以3-乙酰吡啶、2-甲基-5-硝基苯胺等为原料,经缩合、成环、氢化、酰化,进 而与甲磺酸成盐得到甲磺酸伊马替尼。 结果 中间体及目标化合物经质谱、核磁 共振氢 谱、红外光谱等确证，总收率27.0% o 本路线操作简单，成本较低，适合 工业化生产。 合成路线四： 改进甲磺酸伊马替尼的合成工艺。方法 以4- ［（ 4-甲基哌嗪-1-基）甲基］苯 甲酰氯二盐酸盐与4-甲基-N3 - ［4-（ 3-吡啶基）嘧啶-2-基］-1，3苯二胺为 起始原料，进行水相缩合反应得到伊马替尼游离碱， 再与甲磺酸成盐，两步反应 合成新型酪氨酸酶抑制剂类抗肿瘤药物伊马替尼。结果 优化后的工艺成本低 II/： Ot 合*r 刃 *
甲磺酸伊马替尼治疗慢性粒细胞白血病的临床效果及其对免疫功能的
甲磺酸伊马替尼治疗慢性粒细胞白血病的临床效果及其对免疫功能的影响分析 发表时间：2019-07-22T11:57:54.823Z 来源：《健康世界》2019年第06期作者：岳雪，刘易其[导读] 甲磺酸伊马替尼对治疗慢性粒细胞白血病有显著的临床疗效，可有效缓解患者的临床症状，并帮助患者改善其免疫功能。 西昌市人民医院四川西昌 615000 【摘要】：目的：研究甲磺酸伊马替尼治疗慢性粒细胞白血病的临床效果，并分析其对免疫功能的影响。方法：选取2017年1月-2019年1月我院收治的68例慢性粒细胞白血病患者作为本次的研究对照，按照随机原则分为对照组（n=34）与观察组（n=34），其中对照组患者采取常规的化疗治疗，观察组患者在常规化疗基础上给予甲磺酸伊马替尼口服治疗，比较两组患者的临床疗效以及治疗前后 T细胞免疫功能的变化情况。结果：观察组患者的临床缓解率（97.1%）明显大于对照组患者（82.4%）（P＜0.05）；观察组患者在治疗后的CD3+、CD4+以及CD4+ /CD8+指标均高于对照组患者，并且差异较大（P＜0.05）。结论：甲磺酸伊马替尼对治疗慢性粒细胞白血病有显著的临床疗效，可有效缓解患者的临床症状，并帮助患者改善其免疫功能。 【关键词】：甲磺酸伊马替尼；慢性粒细胞白血病；临床效果；免疫功能 慢性粒细胞白血病（CML）属于临床较为少见的恶性肿瘤，可产生大量不成熟的白细胞来抑制骨髓的造血功能，并能通过血液在患者的全身进行扩散，极易导致病人出现贫血、反复感染以出血倾向等不良症状[1]，多发于50岁以上老年人群体当中。甲磺酸伊马替尼作为临床常用的抗肿瘤药物，在慢性粒细胞白血病的临床治疗中也发挥着一定的作用。在此，本文对甲磺酸伊马替尼治疗慢性粒细胞白血病的临床效果进行了探讨与分析，全文如下。 1 资料及方法 1.1资料 选取2017年1月-2019年1月我院收治的68例慢性粒细胞白血病患者作为本次的研究对照，按照随机原则分为对照组（n=34）与观察组（n=34）。对照组中，男性患者24例，女性患者10例；年龄50-78岁，平均年龄（58.5±3.5）岁。观察组中，男性患者25例，女性患者9例；年龄51-79岁，平均年龄（59.6±3.6）岁。两组患者各项组间资料对比均不存在统计学意义，p值＞0.05。 1.2 方法 对照组：采取常规化疗治疗，根据患者病情分期的不同，采取不同的化疗药物进行治疗。慢性期可选用干扰素等药物进行干预，加速期以及急变期可针对性地提供IA、VMP以及DA等化疗方案，同时根据患者的实际情况进行抗感染、输血等基本操作。观察组：在常规化疗的基础上，给予甲磺酸伊马替尼片（Imatinib Mesylate Tablets (Glivec)；注册证号：H20100264，2010-04-16）进行口服，其中慢性期患者的用量为1 次/d，0.4 g/次，于早餐后半小时进行口服；加速期及急变期患者用量为1 次/d，其初始剂量为0.4g，若患者在用药后无明显不良反应，则于1周内调整剂量至0.6g/d。在治疗过程中，根据患者的血常规检验以及耐药性试验结果，对用药剂量进行合理的调整，并对患者的肝肾功能以及骨髓等指标进行密切的监测。两组患者的治疗周期均为半年。 1.3 观察指标 （1）对比两组患者的临床疗效 （2）对比两组患者治疗前后T淋巴细胞指标 1.4 统计学 将本文68例慢性粒细胞白血病患者的数据资料全部采用SPSS20.0软件进行处理，文中计数（卡方检验）、计量（t检验），P＜0.05表示对比数据有很大差别。 2 结果 2.1对比两组慢性粒细胞白血病患者的临床疗效可知，观察组患者的临床缓解率（97.1%）明显大于对照组患者（82.4%）（P＜0.05），见表1。 表1：两组慢性粒细胞白血病患者的临床疗效对比 [n（%）] 2.2通过观察两组患者治疗前后的T淋巴细胞指标发现，观察组患者在治疗后的CD3+、CD4+以及CD4+ /CD8+指标均高于对照组患者，并且差异较大（P＜0.05），可见下表。 表2：两组慢性粒细胞白血病患者治疗前后T淋巴细胞指标的对比（x±s）
抗肿瘤新药伊马替尼获国内首家生产批件―格列卫国产药终于到来
抗肿瘤新药伊马替尼获国内首家生产批件—格列卫国 产药终于到来 近日，从国家药监局传来消息，由江苏正大天晴药业自主研发的伊马替尼及胶囊（商品名： 格尼可）通过审评，获得生产批件，正大天晴成为国内首家获得生产批件的企业。 甲磺酸伊马替尼（imatinib mesylate）是一种口服的酪氨酸激酶抑制剂类药物，用于治疗慢性髓性白血病（CML）的急变期、加速期或α-干扰素治疗失败的慢性期患者。甲磺酸伊马替尼胶囊于 2001年5月在美国上市，同年11月在欧洲上市，并于 2002年4月在中国上市。是治疗慢性髓性白血病（CML）的一线用药，能使CML患者的10年生存率达85%~90%，大大延长了患者的生命周期。 公司于2007年开始此产品的立项开发，历时6年完成申报，经过科研人员的不懈努力，不断探索新的工艺路线，最终成功攻克技术壁垒，突破了原研厂家β、ε、δ等8种晶型的专利保护，研发出拥有自主知识产权的α晶型（申请专利号： CN1256.5）。 在研发的过程中，科研人员严格质量控制，采用HPL C、LC-MS、GS-MS、离子色谱等多种手段进行检测，按照欧洲药品审评署（EMEA）的技术要求对全部杂质，尤其对微量杂质进行严格控制，从而使总杂质含量不足0.1%，微量杂质含量不足百万分之二。2011年底，公司对自制产品进行了人体生物等效性研究临床实验，同时与原研产品进行比较。研究结果表明，两种制剂各项药动学参数均为一致，自制制剂相对原研制剂的生物利用度为102.5%，正大天晴产品与进口制剂的疗效相当，安全性指标完全一致。 甲磺酸伊马替尼目前仅有原研厂家的进口制剂在国内销售，在国内大部分省市尚未纳入医保的情况下，2万多元一盒的昂贵价格非一般家庭所能承受，国
衍生气相色谱法测定甲磺酸伊马替尼中甲磺酸烷基酯类
衍生气相色谱法测定甲磺酸伊马替尼中甲磺酸烷基酯类 目的建立衍生气相色谱法同时检测甲磺酸伊马替尼中的甲磺酸甲酯、甲磺酸乙酯、甲磺酸异丙酯三种甲磺酸烷基酯。方法采用NaI-H2O碘化衍生，利用ZB-WAX石英毛细管柱（30m×0.53mm，1.0μm）分离，氢火焰离子化（FID）检测器。结果方法在0.070～13.0 μg/mL具有良好的线性（r>0.999），检出限0.2ppm，回收率94.1%～111.3%。结论该方法可用于甲磺酸伊马替尼中甲磺酸甲酯、甲磺酸乙酯、甲磺酸异丙酯三种甲磺酸烷基酯成分的同时碘化衍生分离分析，方法简便，结果可靠、重现性好。 标签：甲磺酸伊马替尼；衍生化；气相色谱；甲磺酸甲酯；甲磺酸乙酯；甲磺酸异丙酯 甲磺酸伊马替尼（imatinib mesylate）化学名称为4-[（4-甲基-1-哌嗪）甲基]-N-[4-甲基-3-[4-（3-吡啶）-2-嘧啶]氨基]苯基]-苯胺甲磺酸盐，是一种高效特异的酪氨酸激酶抑制剂[1]。在合成工艺中用到甲醇、异丙醇，片剂生产中用到乙醇溶剂，在生产过程中，有可能与甲磺酸产生具有基因毒性的甲磺酸烷基酯类：甲磺酸甲酯、甲磺酸乙酯、甲磺酸异丙酯[2-3]。 近几年基因毒性杂质成为人们关注的焦点[4]，甲磺酸、苯甲磺酸等磺酸类物质与微量的低级醇在合成反应中生成烷基磺酸酯如甲磺酸甲酯（MMS）、甲磺酸乙酯（EMS）、异丙基甲磺酸酯（IMS）、正丁基甲磺酸酯（NBMS）[5]，以及芳基磺酸酯如苯磺酸甲酯（MBS）、苯磺酸乙酯（EBS）、对甲苯磺酸酯（MP-TS），这些物质可与DNA发生烷基化反应[6-7]，从而可能成为引发癌症的诱因，因此控制药物中该类杂质的毒理学关注阈值（TTC）水平非常重要[8-9]，欧洲医药评价署（EMEA），美国食品和药物管理局（FDA）及国际药品注册协调会议（ICH）先后对基因毒性杂质做出限度规定。 由于本品中甲磺酸烷基酯类的限度在中国药典没有规定，有必要对样品中的甲磺酸甲酯、甲磺酸乙酯和甲磺酸异丙酯的残留量进行检测，本方法参考欧洲药典，采用衍生化的方法[10]，通过检测碘甲烷、碘乙烷和2-碘丙烷来确定甲磺酸甲酯、甲磺酸乙酯和甲磺酸异丙酯的量。 1 仪器与试剂 仪器：电子分析天平，梅特勒XS105；Agilent 7890 GC气相色谱仪，顶空进样器G1888；安捷伦色谱工作站；色谱柱：ZB-WAX（30m×0.53mm×1.0μm）。试剂：甲醇、丙酮、乙酸乙酯、甲苯、异丙醇均为分析纯是国药集团化学试剂股份有限公司。 2 试验过程与结果 2.1 色谱条件
格列卫 (甲磺酸伊马替尼)说明书
格列卫(甲磺酸伊马替尼)说明书 【格列卫药品名称】 通用名：甲磺酸伊马替尼胶囊 英文名：Imatinib Mesylate Capsules 汉语拼音：Jiahuangsuan Yimatini Jiaonang 【格列卫成分】 甲磺酸伊马替尼 【格列卫性状】 格列卫为胶囊，内容物为白色至类白色粉末. 【格列卫药理作用】 作用机制/ 药效学特性:伊马替尼在体内外均可在细胞水平上抑制Bcr-Abl 酪氨酸激酶，能选择性抑制Bcr-Abl 阳性细胞系细胞、费城染色体阳性（Ph +）的慢性髓性白血病（CML）和急性淋巴细胞白血病病人的新鲜细胞的增殖和诱导其凋亡。此外，伊马替尼还可抑制血小板衍化生长因子（PDGF）受体、干细胞因子(SCF) ，c-Kit 受体的酪氨酸激酶，从而抑制由PDGF 和干细胞因子介导的细胞行为。胃肠道间质肿瘤（GIST）细胞表达活性kit 突变，体外实验显示伊马替尼抑制GIST 细胞的增殖并诱导其凋亡。临床前和临床资料提示，某些病人可能通过不同的机制产生耐药性。慢性粒细胞白血病临床研究（见表1）对费城染色体阳性的慢性髓性白血病急变期（髓性原始细胞危象）、加速期和经α- 干扰素治疗失败的慢性期患者进行了三组开放、非对照性的II期临床研究。在一项大规模、开放、对照的III 期临床试验中，病人为新诊断的费城染色体阳性的慢性白血病（费城+CML）。对儿童和青少年的治疗在两项I 期研究中进行。临床研究病例中，38%-40％患者的年龄≥60 岁，10～12 ％≥70岁。 新诊断的慢性期：一项在之前6个内首次诊断为CML的1106名患者入组的III期临床试验中，比较甲磺酸伊马替尼400毫克/天和α-干扰素（INF）5百万IU/m2/天+阿糖胞苷（Ara-C）20毫克/m2/天（10天/月）的疗效。80%的病人在服用试验药物前曾接受羟基脲的治疗，在试验的最初6 个月，50% 服用甲磺酸伊马替尼的病人和75%服用IFN-Ara-C的病人也同时继续服用羟基脲（平均分别为15 和30 天）。在12 个月后的中期分析，甲磺酸伊马替尼组和IFN-Ara-C 组的完全血液学反应（CHR）分别为94.4%和54.6%，主要细胞遗传学反应为82.6%和20.3%，完全细胞遗传学反应为67.8%和7.4% 。采用经验证的FACT-BRM 问卷评价生活质量,甲磺酸伊马替尼组所有方面的评分均高于IFN-Ara-C组,生活质量数据表明,接受甲磺酸伊马替尼治疗的病人够保持心情愉快。 a -干扰素治疗失败的慢性期患者：（532例，起始剂量400毫克，每日一次）60％的患者获得了主要细胞遗传学反应，42％获得了完全缓解，93％获得了完全血液学反应。加速期：（235例，其中63％患者在加速期已接受过其他治疗，235例患者中77例接受甲磺酸伊马替尼400毫克，每日一次；158例接受600毫克，每日一次）。结果70％患者获得确切的血液学反应，28％患者获得完全血液学反应，25％患者获得相应的细胞遗传学反应患者获得主要的细胞遗传学反应（即分裂中费城染色体阳性细胞减少到＜35％）18%获得完全细胞遗传学缓解。以血液学缓解为主要终点的分析，发现400毫克和600毫克剂量组之间无明显差异，但600毫克剂量组的细胞遗传学反应改善更明显，其持续时间更长。本研究中，600毫克剂量组的
关于甲磺酸伊马替尼口服制剂人体生物等效性试验设计的几点考虑
发布日 20130416 期 栏目化药药物评价>>临床安全性和有效性评价 标题关于甲磺酸伊马替尼口服制剂人体生物等效性试验设计的几点考虑 作者杨劲陈晓媛 部门化药临床一部 正文内 杨劲1陈晓媛2 容 （1.中国药科大学；2.国家食品药品监督管理局药品审评中心） 前言 甲磺酸伊马替尼（Imatinib Mesylate，Glivec）是一种针对BCR-ABL靶点的小分子的酪氨酸激酶抑制剂（Tyrosine Kinases Inhibitors,TKI），通过抑制 细胞增殖的信号传导发挥作用。该产品最早由瑞士诺华制药公司研制开发，于 2001年首次获准在美国上市，也是首个批准上市的TKI类药物，目前已经在全 球多个国家批准上市。剂型包括：胶囊剂（50、100mg）、片剂（0.1g和0.4g）， 适应症包括血液肿瘤和实体瘤等多种疾病，临床最主要用于慢性髓细胞性白血病 （CML）、胃肠道间质瘤（GIST）的治疗，并已成为上述疾病的标准治疗。 诺华公司的甲磺酸伊马替尼胶囊（100mg）于2002年4月获准进口中国，甲磺酸伊马替尼片（0.1g和0.4g）于2005年1月获准进口，商品名：格列卫。
因该化合物专利保护期至2013年4月2日，近期备受业界关注，目前国内已经有十余家企业申报仿制。 对于注册分类6口服固体制剂，人体生物等效性试验是支持仿制药和被仿制药“一致性”评价的主要临床依据。由于抗肿瘤药物自身特点，其生物等效性研究设计在某些方面不同于其它适应症领域的药物。本文结合实际审评中遇到的问题及国外相关指导原则，阐述了当前审评中对伊马替尼人体生物等效性试验设计中一些问题的考虑，期望能为该产品相关研发人员提供参考。 1.受试人群的选择 抗肿瘤药物通常具有较为明显的不良反应，故多以患者为受试对象。近年来上市的小分子靶向药物作用机制与传统细胞毒类药物不同，毒性相对较轻，故采用健康志愿者进行低剂量单次给药的生物等效性也并非不可接受。目前对于伊马替尼的受试人群选择存在不同意见，FDA指南强调以CML或GIST患者为试验对象[1]，EMA审评部门则可以接受健康志愿者[2]。诺华公司在格列卫研发过程中，也采用健康志愿者进行了药代方面的研究，例如物料平衡研究、不同剂型的生物等效性研究（片剂和胶囊剂）、药物相互作用研究等[3,4]。伊马替尼之类的小分子靶向药物毒性相对较轻，但每日重复给药情况下依然存在较高发生率的消化道反应、液体潴留、皮疹、中性粒细胞减少等常见毒性，即使是治疗剂量下单次给药也可观察轻度的恶心、呕吐不良反应。而且，伊马替尼临床前致突变、致畸性、致癌研究中均观察到阳性结果，尽管是长期大剂量使用情况下出现。为避免健康受试者遭受不必要的损害以及相关的伦理问题，审评建议尽可能选择患者作为受试对象，这也有利于收集临床疗效信息，进行PK/PD分析，进行临床疗效
格列卫-甲磺酸伊马替尼片黑龙江医保
在黑龙江省人力资源和社会保障厅可以查到： 关于印发《黑龙江省基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2017年版）》的通知 各市（地）人力资源和社会保障局，省农垦总局人力资源和社会保障局，省森工总局劳动和社会保障局，绥芬河市、抚远市人力资源和社会保障局： 根据《中华人民共和国社会保险法》、《工伤保险条例》、人力资源社会保障部《关于印发国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2017年版）的通知》（人社部发〔2017〕15号）和《关于将36种药品纳入国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录乙类范围的通知》（人社部发〔2017〕54号）规定，结合我省实际，经组织专家评审、论证，制定了《黑龙江省基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2017年版）》（以下简称《药品目录》）。经报人力资源社会保障部备案，现印发给你们，并提出以下要求，请一并抓好贯彻落实。 一、充分认识《药品目录》调整的重要性 《药品目录》的调整、制定，是贯彻落实全国卫生与健康大会精神，建立更加公平可持续的社会保障制度，稳步提高基本医疗保障水平，逐步建立完善基本医疗保险用药范围动态调整机制的具体举措。各市（地）要高度重视，进一步统一思想，提高认识，认真做好组织实施工作，不得以任何名义调整或另行制定药品目录。 二、严格执行《药品目录》的支付政策 （一）《药品目录》分为凡例、西药、中成药、中药饮片四部分。凡例是对《药品目录》的编排格式、名称剂型规范、限定支付范围等内容的解释和说明，西药部分包括了化学药和生物制品，中成药部分包括了中成药和民族药。西药部分和中成药部分采用准入法规定基金准予支付费用的药品，中药饮片部分采用排除法规定了基金不予支付费用的饮片。 （二）全省基本医疗保险、工伤保险和生育保险统一执行《药品目录》。基本医疗保险参保人员使用目录内西药、中成药及目录外中药饮片发生的费用，支付时区分甲、乙类；甲类药品按照基本医疗保险规定全额纳入基金支付，各地不得另行设定个人自付比例。乙类药品可根据基金承受能力，先设定一定的个人自付比例，再按基本医疗保险政策规定支付。其中，对乙类药品中主要起辅助治疗作用的药品，可适当加大个人自付比例，拉开与其他乙类药品支付比例差距。工伤保险和生育保险支付时不分甲、乙类。 （三）国家免费提供的抗艾滋病病毒药物和国家公共卫生项目涉及的抗结核病药物、抗疟药物和抗血吸虫病药物，参保人员使用且在公共卫生支付范围的，基本医疗保险、工伤保险和生育保险基金不予支付。 三、进一步完善《药品目录》使用管理 （一）全省使用统一的《药品目录》数据库，省级医保经办机构负责维护《药品目录》数据库，按照《社会保险药品分类代码》对目录药品进行对码，省级医保行政部门进行确认。省级医保经办机构要指导各市（地）做好目录内药品对码工作，并及时根据国家更新情况完善我省信息系统药品分类代码数据库；要尽快实行商品名信息更新材料的网上申报工作，简化办事流程。各市（地）经办机构要认真做好组织实施工作，抓紧组织定点医疗机构和零售药店做好药品信息库更新切换工作，确保新版药品目录顺利实施。 （二）各级人社部门要加强定点医疗机构和零售药店使用《药品目录》的管理，要将定点医疗机构和定点零售药店执行使用《药品目录》的情况，纳入定点服务协议管理和定点服务考核范围，严格药品费用支付管理，加大监督检查力度。医师开具西药处方须符合西医疾病诊治原则，开具中药处方须遵循中医辨证施治原则和理法方药，对于每一最小分类下的同类药品原则上不宜叠加使用。对按西医诊断开具中成药、按中医诊断开具西药等不合理用药、重复用药和药物滥用等，要明确相应的处罚措施并纳入定点协议管理。要采取措施鼓励医师
甲磺酸伊马替尼合成路线工艺
合成路线一: 以 4-甲基-3-硝基苯胺为起始原料, 经过缩合、还原、环合等反应制得抗肿瘤药物甲磺酸伊马替尼。并分别讨论了采用无水碳酸钾代替二异丙基乙胺、水合肼与普通催化剂代替铂炭催化剂以及采用异戊醇作为溶剂的优点。最终反应总收率超过 50%, 用高效液相色谱分析产品纯度在 99、5%以上。 合成路线二: 用3- 乙酰吡啶(2) 与N,N- 二甲基甲酰胺二甲缩醛(3) 反应得3- 二甲胺基 -1-(3- 吡啶基 )-2- 丙烯-1- 酮 (4),4 与2- 甲基-5- 硝基苯基胍硝酸盐(6) 经成环、还原、由 4- 氯甲基苯甲酰氯酰化后与N- 甲基哌嗪反应,所得伊马替尼再成盐即得甲磺酸伊马替尼,总收率约 58％。 合成路线:为研究与改进甲磺酸伊马替尼的合成工艺,以２－甲基－５－硝基苯胺为原料,先后经历加成、环合、还原、酰化等反应制备甲磺酸伊马替尼,并对其中的加成、环合、还原、酰化等反应与工艺过程进行了改进。采用经改进的工艺制备甲磺酸伊马替尼,反应总收率为４１.９％,产品纯度可达 ９９．７５％(高效液相色谱法)。
合成路线三: 以 3-乙酰吡啶、 2-甲基-5-硝基苯胺等为原料, 经缩合、成环、氢化、酰化, 进而与甲磺酸成盐得到甲磺酸伊马替尼。结果中间体及目标化合物经质谱、核磁共振氢谱、红外光谱等确证, 总收率 27、0%。本路线操作简单, 成本较低, 适合工业化生产。 合成路线四: 改进甲磺酸伊马替尼的合成工艺。方法以 4-［( 4-甲基哌嗪-1-基) 甲基］苯甲酰氯二盐酸盐与 4-甲基-N3 -［4-( 3-吡啶基) 嘧啶-2-基］-1,3 苯二胺为起始原料,进行水相缩合反应得到伊马替尼游离碱,再与甲磺酸成盐,两步反应合成新型酪氨酸酶抑制剂类抗肿瘤药物伊马替尼。结果优化后的工艺成本低廉、后处理简便、产品纯度高、收率高,并且对环境污染小。纯度可达 99、7% ,且单一杂质＜ 0、1% 。结论新工艺的总收率达 81、5% ,可工业化生产,前景广阔。
甲磺酸伊马替尼
甲磺酸伊马替尼 Imatinib mesylate 格列卫?（甲磺酸伊马替尼）是世界上第一个分子靶向治疗药物。既往最好的Ph+ CML治疗方法――骨髓移植5年生存率62%，而根据大型国际临床研究（IRIS）结果显示：使用格列卫治疗慢性初诊的CML患者因CML疾病而导致的5 年死亡率<5%。目前格列卫已经成为国际上一线治疗慢性期成人Ph+ CML的首选治疗方法。 【适应症】 费城染色体阳性的慢性髓性白血病(Ph+ CML)的慢性期、加速期或急变期；不能切除和/或发生转移的恶性胃肠道间质瘤（GIST）的成人患者。国外研究资料证实，本药也适用于成人复发或难治的费城染色体阳性的急性淋巴细胞白血病(Ph+ ALL)和其他一些少见的适应症（参见产品说明书）。 【剂型规格】片：0.1g， 0.4g 胶囊：0.1g 【用法用量】 CML成人慢性期：400 mg qd，急变期和加速期：600 mg qd ；3岁以上儿童和青少年慢性期：260 mg/m2/日（最大剂量400 mg/日），急变期和加速期：340 mg/m2/日（最大剂量600 mg/日）。GIST患者 400 mg qd，治疗后未能获得满意反应者如果没有严重药物不良反应，剂量可增加到600 mg/日。其他适应症：参见产品说明书。 【药理作用】 伊马替尼是一种酪氨酸激酶抑制剂，能抑制慢性粒细胞白血病患者因费城染色体异常而产生的Bcr-Abl酪氨酸激酶。该药能阻断BCR-ABL阳性细胞株和费城染色体阳性的慢性粒细胞白血病患者的新生白血病细胞的增殖并诱导其凋亡。 【专利保护情况】 甲磺酸伊马替尼在中国申请的化合物发明专利号为93103566.X，该专利的申请日为1993年4月2日，发明名称为“嘧啶衍生物及其制备方法和用途”，于1999年6月2日由中华人民共和国国家知识产权局公告授权，专利到期日为2013年。
格列卫(甲磺酸伊马替尼胶囊)
格列卫(甲磺酸伊马替尼胶囊) 【药品名称】 商品名称：格列卫 通用名称：甲磺酸伊马替尼胶囊 英文名称：Imatinib Mesylate Capsules 【成份】 本品活性成份为甲磺酸伊马替尼。 【适应症】 用于治疗费城染色体阳性的慢性髓性白血病（Ph+CML）的慢性期、加速期或急变期；用于治疗不能切除和/或发生转移的恶性胃肠道间质瘤（GIST）的成人患者。用于以下... 【用法用量】 治疗应由对恶性肿瘤患者有治疗经验的医师进行。甲磺酸伊马替尼应在进餐时服用，并饮一大杯水。通常成人每口一次，每次400mg或600mg，以及口服用量800mg即400mg 剂量每天2次(在早上及晚上)。儿童和青少年每日一次或分两次服用(早晨和晚上)。不能吞咽胶囊的患者(包括儿童)，可以将胶囊内药物分散于水或苹果汁中。建议怀孕期和哺乳期妇女在打开胶囊时，避免药物与皮肤或眼睛接触，或者吸入(见【孕妇及哺乳期妇女用药】)，接触打开的胶囊后应立即洗手。 开始剂量：对慢性粒细胞白血病急变期和加速期患者，甲磺酸伊马替尼的推荐剂量为600 mg/日;对干扰素治疗失败的慢性期患者，以及不能手术切除或发生转移的恶性胃肠道间质肿瘤(GIST)患者，推荐剂量为400 mg/日，均为每日1次口服，宜在进餐时服药，并饮一大杯水，只要有效，就应持续服用。 如果血象许可，没有严重药物不良反应，在下列情况下剂量可考虑从400 mg/日增加到600
mg/日，或从600 mg/日增加到800 mg/日(400 mg，分2次服用)：疾病进展、治疗至少3个月后未能获得满意的血液学反应，已取得的血液学反应重新消失。 下列情况中必须调整剂量：如治疗过程中出现严重非血液学不良反应(如严重水潴留)，宜停药，直到不良反应消失，随后再根据该不良反应的严重程度调整剂量。 严重肝脏毒副作用时剂量的调整：如胆红质升高超过正常范围上限3倍或转氨酶升高超过正常范围上限5倍，宜停药，直到上述指标分别降到正常范围上限的1.5或2.5倍以下。中性粒细胞减少或血小板减少时剂量的调整：加速期或急变期：如果出现严重中性粒细胞和血小板减少(中性粒细胞 【不良反应】 晚期恶性肿瘤患者可能会出现相互混杂的临床症状，但由于它们与潜在疾病、疾病本身进展、以及同时服用多种药物有关，因此常难以明确它们的因果关系。一般来说，包括儿科在内的CML患者长期每日口服本品的耐受性较好。大多数成年患者在治疗的某一时间点会发生不良事件，但绝大多数为轻至中度，且临床试验中仅2.4%的新诊断患者、4%干扰素治疗失败的晚期慢性期患者、4%干扰素治疗失败的加速期患者以及5%干扰素治疗失败的急变期患者因药物相关性不良事件导致治疗中断。GIST研究中，4%的患者因药物相关性不良事件而中断本品治疗。所 【禁忌】 对本药活性物质或任何赋形剂成份过敏者禁用。 【注意事项】 已有报道，本品治疗的患者有明显的左心室射血分数（LVEF）减少，以及充血性心力衰竭的症状。在动物实验中显示，c-Abl酶抑制剂能引起心肌细胞的强烈反应，大鼠的致癌性试验中，已有心肌疾病的报道。因此，对有心血管疾病危险或有心脏疾病的患者应严密监测，
甲磺酸伊马替尼合成作业
关键词：4-甲基-3-硝基苯胺；母核；甲磺酸伊马替尼；全合成 Synthesis of Imatimib Mesylate Abstract:Induction of four synthesis methods of imatinib nuclear parent and eight kinds of total synthesis of imatinib mesylate. Key words: 4-methyl-3-nitroaniline; nuclear parent ; imatinib mesylate; total synthesis 甲磺酸伊马替尼（lmatinib Mesylate），商品名“格列卫”，是瑞士诺华公司研发的酪氨酸激酶抑制剂类药物，是第一个根据肿瘤细胞活动原理设计的药物。 临床主要用于治疗慢性髓性白血病（CML）急变期、加速器或α-干扰素治疗失败后的慢性期患者和治疗不能切除和发生转移的恶性胃肠道间质肿瘤（GLST）的成人患者。格列卫作为一类新型分子靶向型治疗药物，因其起效迅速（特别是遗传学疗效）、专一性强、副作用小等优点，成为最有前景的抗肿瘤药物之一。 2001年5月,甲磺酸伊马替尼以其具有突破性的抗肿瘤机制获得美国FDA特快审批,用于A-干扰素治疗失败后的慢性期、急变期及加速期的慢性粒细胞白血病的治疗。2002年2月,美国FDA又批准该药用于治疗不能手术切除或发生转移的恶性胃肠道间质细胞瘤。该药对其他肿瘤的临床试验也在进行中甲磺酸伊马替尼于2002年在我国上市[1]。 一．甲磺酸伊马替尼基本信息 甲磺酸伊马替尼，商品名为格列卫，分子式为C 29H 31 N 7 O·CH 4 O 3 S，分子量为， 中文别名4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-N-[4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-苯基]苯甲酰胺甲磺酸盐，淡黄色或类白固体。 二．伊马替尼母核的合成[2] 以2-甲基-5-硝基苯胺为起始原料，首先苯环上氨基氮上孤对电子进攻NH 2 CN中氰基，然后经加成缩合、成环反应合成2-[N-(2-甲基-5-硝基苯基)氨基]-4-(3-吡啶基）嘧啶 ,再进行硝基的还原反应，得到伊马替尼母核[3-4]。
格列卫常见副作用及应对方法
第一部分 一、很常见的副作用 A 水潴留（10%）和周身浮肿（两者共51%）----老年病人及有心脏、肾脏基础病的尤为明显！ 1、浮肿。苡米30克煮粥代早餐，生姜片10克煎水代茶饮。多吃橙、香蕉，清谈饮食，减少盐的摄入量，特别严重的应考虑使用利尿剂，最常用的方法静滴速尿！ B 中性粒细胞减少（14%）、血小板减少（14%）和贫血（11%）----血液学缓解前一定要加强监测，注意防护（白细胞低——防感染；血小板低——防出血） 1、中性粒细胞轻度减少。（低于正常值但高于1。5*10E9） 口服益元口服液，玉屏饮（主要成分黄芪30克，白术15克，防风10克）或黄芪30克，枸杞子30克，吉林生晒人参5克，煎水代茶饮。（此项针仅对cml患者，其中玉屏饮对表虚自汗，预防感冒效果亦佳） 2、血小板轻度减少。（低于正常值但高于50*10E9） 减少运动，避免碰撞，防止出血，不吃煎炸食物。用黄芪30克，枸杞子30克，吉林生晒人参5克，煎水烊化阿胶10克，代茶饮。或单用花生衣汤。 3、贫血。可以吃一些猪肝、鹅血、红豆、花生等辅助。根据情况可以使用促红细胞生成素。 C 很常见：头痛（11%）。 D 常见：恶心（56%）、呕吐（33%）、腹泻（24%）、消化不良（12%）----极为常见，随着用药时间的推移会逐渐好转，应特别注意用药方法：一半饭，4粒药，一杯水，另一半饭，同时两小时之内别睡觉！ 1、胃肠道反应。临证时，嘱患者鼻嗅鲜柠檬或鲜荠橙，以芳香化浊，并及时口服四君子合剂20毫升，藿香正气丸6克。饮食宜清淡，嘱其用苡米30克，山药30克，粳米50克，煮粥服用。 2、每天正餐时服用，并饮一大杯水，服药后两小时内不宜入睡。这样胃肠道的影响要小一些。实在恶心就在医院用格拉斯琼，可以缓解恶心状况。 3、拉肚子是比较常见的副作用，一天三次以内的话可以不采取措施；眼圈浮肿是比较正常的副作用，不用采取治疗措施。如果脸部及身体浮肿，但不严重，用薏米煮粥喝比较有效，喝薏米粥也有预防作用。如果浮肿比较严重，需要使用一些利尿剂（速尿或咨询医生）。 4、如果胃不舒服的话，轻的可以含服九制陈皮，重的可用香砂养胃丸，也有建议用可乐送药。 E 很常见：皮炎湿疹皮疹（共25%）。 1、局部痒发热可以试着用含有冰片一类的止痒擦剂
甲磺酸伊马替尼合成路线工艺
合成路线一： 以 4-甲基-3-硝基苯胺为起始原料, 经过缩合、还原、环合等反应制得抗肿瘤药物甲磺酸伊马替尼。并分别讨论了采用无水碳酸钾代替二异丙基乙胺、水合肼和普通催化剂代替铂炭催化剂以及采用异戊醇作为溶剂的优点。最终反应总收率超过 50%, 用高效液相色谱分析产品纯度在 99.5%以上。 合成路线二： 用 3- 乙酰吡啶 (2) 和 N,N- 二甲基甲酰胺二甲缩醛 (3) 反应得 3- 二甲胺
基 -1-(3- 吡啶基 )-2- 丙烯 -1- 酮 (4)，4 与2- 甲基 -5- 硝基苯基胍硝酸盐 (6) 经成环、还原、由 4- 氯甲基苯甲酰氯酰化后与 N- 甲基哌嗪反应，所得伊马替尼再成盐即得甲磺酸伊马替尼，总收率约 58％。 合成路线：为研究和改进甲磺酸伊马替尼的合成工艺，以２－甲基－５－硝基苯胺为原料，先后经历加成、环合、还原、酰化等反应制备甲磺酸伊马替尼，并对其中的加成、环合、还原、酰化等反应与工艺过程进行了改进。采用经改进的工艺制备甲磺酸伊马替尼，反应总收率为４１．９％，产品纯度可达 ９９．７５％（高效液相色谱法）。 合成路线三: 以 3-乙酰吡啶、 2-甲基-5-硝基苯胺等为原料, 经缩合、成环、氢化、酰化, 进而与甲磺酸成盐得到甲磺酸伊马替尼。结果中间体及目标化合物经质谱、核磁共振氢谱、红外光谱等确证, 总收率 27.0%。本路线操作简单, 成本较低, 适合工业化生产。 合成路线四: 改进甲磺酸伊马替尼的合成工艺。方法以 4-［( 4-甲基哌嗪-1-基) 甲基］苯甲酰氯二盐酸盐与 4-甲基-N3 -［4-( 3-吡啶基) 嘧啶-2-基］-1，3 苯二胺为起始原料，进行水相缩合反应得到伊马替尼游离碱，再与甲磺酸成盐，两步反应合成新型酪氨酸酶抑制剂类抗肿瘤药物伊马替尼。结果优化后的工艺成本低