碳青霉烯类抗生素的发展与展望_董耘婷----

·医药综述·

1 发展史

碳青霉烯类抗生素（carbapenems）是20世纪70年代开始研究的一类具有特定分子结构的β-内酰胺类抗生素。1976年，默克公司的科学家从卡特利链霉菌（Streptomyces cattleya ）发酵液中分离得到一种具有广谱、强力抗菌活性的碳青霉烯类抗生素硫霉素（thienamycin）。随后，越来越多的碳青霉烯类抗生素被开发上市，包括亚胺培南（imipenem）、美罗培南（meropenem）和比阿培南（biapenem）等（表1）。需说明的是，法罗培南属青霉烯类抗生素，但常被混淆为碳青霉烯类抗生素。

碳青霉烯类抗生素的发展与展望

董耘婷1* 张永信2**

（1. 复旦大学附属公共卫生临床中心 上海 201508；2. 复旦大学附属华山医院 上海 200040）摘 要 碳青霉烯类抗生素为一组具有特定分子结构的β-内酰胺类抗生素，对β-内酰胺酶相当稳定，杀菌活性优于头孢菌素类抗生素，是治疗产超广谱β-内酰胺酶和头孢菌素酶等多重耐药菌所致院内严重感染的首选药物。本文简述碳青霉烯类抗生素的发展史，着重介绍亚胺培南、美罗培南、比阿培南、帕尼培南、多利培南和泰吡培南酯等药物的特点及临床地位。

关键词 碳青霉烯类抗生素 亚胺培南 美罗培南 比阿培南 帕尼培南 厄他培南 多利培南 泰吡培南酯

中图分类号：R978.11 文献标识码：A 文章编号：1006-1533(2011)07-0316-04

The current development and prospects of carbapenems

DONG Yun-ting 1*，ZHANG Yong-xin 2**

（1. Shanghai Public Health Clinical Center affiliated to Fudan University，Shanghai，201508；

2. Huashan Hospital affiliated to Fudan University，Shanghai，200040）

ABSTRACT Carbapenems with a special β-lactam structure are stable to most clinically finding β-lactamases. They have potent bactericidal activity against a wide range of Gram-positive and Gram-negative aerobic bacteria，which is superior to that of cephalosporins in safety，efficacy and tolerability. Carbapenems have been used to treat the bacterial infections caused by extended-spectrum-β-lactamase-producing Escherichia coli and Klebsiella species and multidrug-resistant nosocomial infections. The development history and unique advantages of carbapenems are briefly introduced in this review with focus on the specificity and clinical position of those products including imipenem，meropenem，biapenem，panipenem，doripenem and tibipenem pivoxil.

KEY WORDS carbapanems ；imipenem ；meropenem ；biapenem ；panipenem ；ertapenem ；doripenem ； tebipenem pivoxil

*

作者简介：董耘婷，药师，主要从事处方调配审核工作。E-mail ：yuntingdong@https://www.360docs.net/doc/634467408.html,

**

通讯作者：张永信，教授

表1 碳青霉烯类抗生素发展史

药名

商品名

开始研发年份

上市年份研发公司

亚胺培南/西司他丁 Tienamv, 泰能19791985 默克

美罗培南 Merrem 19871994 日本住友和阿斯利康 比阿培南

Omegacin 19882002 日本Lederle 和惠氏制药 帕尼培南/倍他米隆 Carbenin,克倍宁19901994 日本三共 多利培南 Finibax 19942005 日本盐野义 厄他培南 Invanz 19962001 默克 泰吡培南酯

Orapenem

2005

2009

日本明治制药

2 常用品种2.1 亚胺培南

亚胺培南是第一个获准用于临床的碳青霉烯类抗生素，能与细菌的多种青霉素结合蛋白（PBPs），尤其是

医 药 综 述

PBP-1a、PBP-1b和PBP-2结合，但因易被人肾脏上皮细胞的脱氢肽酶Ⅰ（DHP-I）代谢失活，故须与DHP-I 抑制剂西司他丁（cilastain）联用（通常为l：1）。

2.2 美罗培南

与临床广泛使用的亚胺培南/西司他丁相比，美罗培南的临床疗效更好、不良反应更少，尤其是美罗培南对超广谱β-内酰胺酶（ESBLs）和AmpC酶稳定，而ESBLs和AmpC酶水解β-内酰胺类抗生素是革兰阴性杆菌耐药的主要机制。由于美罗培南对β-内酰胺酶具有高度的稳定性且对大多数病原菌呈现强力抗菌作用，故成为治疗产ESBLs和AmpC酶菌株所致感染的优选药物之一。

此外，美罗培南易透过血脑屏障，能有效治疗脑膜炎，对耐药菌和产β-内酰胺酶细菌所引起的脑膜炎治疗有重要临床价值[1]。美罗培南对γ-氨基丁酸（GABA)受体没有亲和性，中枢神经系统的安全性优于亚胺培南，更适用于老年人和儿童以及中枢神经系统感染或重症感染伴有中枢神经精神症状患者的治疗[2]。

2.3 比阿培南

比阿培南对革兰阴性和阳性需氧菌和厌氧菌等均具有超广谱的强力抗菌作用，且较少发生其它β-内酰胺类抗生素常见的细菌耐药性问题[3~5]。比阿培南抑制铜绿假单胞菌和厌氧菌的体外活性较亚胺培南强2～4倍、抑制耐药铜绿假单胞菌的活性较美罗培南强4～8倍，对不动杆菌和厌氧菌等的活性也优于头孢他啶[6]。

比阿培南对DHP-I稳定，不需与DHP-I抑制剂联用。Hiraishi等[7]比较了比阿培南、亚胺培南、帕尼培南（panipenem）、美罗培南和头孢甲肟（cefmenoxime）对金黄色葡萄球菌、大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌和黏质沙雷菌的杀菌作用，结果表明比阿培南对金黄色葡萄球菌的杀菌活性与亚胺培南、美罗培南和帕尼培南相当，对大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌的杀菌活性较亚胺培南和帕尼培南强，对铜绿假单胞菌的杀菌活性与亚胺培南相当。此外，比阿培南和亚胺培南的杀菌速度明显快于其它碳青霉烯类抗生素。

2.4 帕尼培南

帕尼培南对大多数革兰阳性和阴性需氧菌和厌氧菌都有较好的抗菌活性[8]，特别是对革兰阳性菌的活性较为突出。近年来，一些院内感染流行菌株如阴沟肠杆菌、肺炎克雷伯菌等革兰阴性杆菌对第二、第三代头孢菌素类抗生素的敏感性下降，但帕尼培南/倍他米隆因对β-内酰胺酶稳定且与青霉素类和头孢菌素类抗生素没有交叉耐药性，故对这些菌株仍具强力抗菌活性[9]。

帕尼培南有肾毒性，故需与肾保护剂倍他米隆以重量比1∶1联用[10]。帕尼培南/倍他米隆的中枢神经系统不良反应发生率低、患者耐受性好，是多重耐药菌（尤其是产β-内酰胺酶耐药菌）所致院内感染以及重症需氧菌与脆弱拟杆菌等厌氧菌混合感染的重要治疗药物。帕尼培南/倍他米隆对呼吸系统感染患者也有较好的疗效[11]。

2.5 多利培南（doripenem）

多利培南是一个较新进入临床应用的碳青霉烯类抗生素，化学结构与美罗培南相似，含有一个1β-甲基链。多利培南抗菌谱广、抗菌活性强，对各种需氧菌和厌氧菌都有很强的抗菌活性，其中对革兰阳性菌如对甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌的抗菌活性优于美罗培南和比阿培南而与亚胺培南相当；对多种革兰阴性菌如大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、奥克西托克雷伯菌、奇异变形杆菌、普通变形杆菌、雷氏普罗威登斯菌、摩氏摩根菌、弗氏枸橼酸杆菌、阴沟肠杆菌和黏质沙雷菌的MIC在0.063～0.500 μg/mL间，抗菌活性是亚胺培南和比阿培南的2～8倍，略逊于美罗培南；对黏膜炎莫拉菌的抗菌活性较亚胺培南和比阿培南强2～4倍，但不及美罗培南；对铜绿假单胞菌也有较好的活性，对从糖尿病足感染者分离出的铜绿假单胞菌菌株的抗菌活性是亚胺培南的4倍、美罗培南的2倍[12]。

数项多国、多中心临床试验结果表明，多利培南对复杂性尿道感染的治愈率与左氧氟沙星相当，对复杂性腹腔内感染的治愈率与美罗培南相当[12]。多利培南治疗院内获得性肺炎的补充申请也已处在美国FDA的审批阶段。

不少碳青霉烯类抗生素存在神经毒性，可导致癫痫发作。但多利培南已经体外试验显示，其对GABA受体的亲和性低，故较少引起惊厥[13]。

2.6 厄他培南（ertapenem）

一项药敏试验比较了厄他培南与亚胺培南、阿莫西林/克拉维酸、环丙沙星对由11个北美国家医学中心分离出的5 558株临床病原菌株的抗菌活性，结果发现厄他培南对肠杆菌科细菌的活性较亚胺培南强，而亚胺培南对假单胞菌和革兰阳性菌的活性更强[14]。另一研究显示，厄他培南对嗜麦芽窄食单胞菌和洋葱伯克霍尔德菌等的抗菌活性与亚胺培南和环丙沙星相当，对革兰阴性需氧菌（除不动杆菌属和铜绿假单胞菌外）的抗菌活性则优于亚胺培南[15]。

厄他培南在临床上主要用于除非发酵菌之外的各种敏感细菌引起的复杂性腹腔感染、复杂性皮肤和皮下组织感染、社区获得性肺炎、复杂性尿路感染及急性盆腔感染（包括产后子宫内膜炎、流产相关感染和妇产科术后感染）。

2.7 泰吡培南酯（tebipenem pivoxil）

泰吡培南酯是第一个口服碳青霉烯类抗生素，对革兰阳性和阴性菌均具有较强的抗菌活性。因大多数金黄色葡萄球菌、链球菌属、黏膜炎莫拉菌（布兰汉球菌属）和流感嗜血杆菌等对泰吡培南敏感，故其治疗对青霉素

医 药 综 述

敏感或耐药肺炎链球菌和流感嗜血杆菌所致感染的疗效较好，可用于儿科患者耳、鼻、喉和上呼吸道感染，包括持续性中耳炎和细菌性肺炎治疗[16]。

3 主要在研品种

3.1 托莫培南（tomopenem）

托莫培南是一个旨在用于院内感染的注射用碳青霉烯类抗生素，对革兰阳性和阴性菌有极广谱的抗菌作用，其中对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）和铜绿假单胞菌的抗菌活性与亚胺培南/西司他丁和美罗培南相当。托莫培南抗MRSA的活性与其对PBP-2a的高亲和性有关，而抗铜绿假单胞菌的活性主要取决于对变异的铜绿假单胞菌有活性。这些变异铜绿假单胞菌株表现为：1）过量地产染色体编码的AmpC β-内酰胺酶；2）过量地产多药流出通道（multidrug efflux pumps）MexAB-OprM、MexCD-OprJ和MexEF-OprN，但缺乏外膜膜孔蛋白OprD[17]。

托莫培南对DHP-I稳定，在肾小管分泌少，血浆半衰期较其它常用的碳青霉烯类抗生素如亚胺培南/西司他丁和美罗培南长。托莫培南独特的抗菌活性和药动学特点可能对治疗一些由耐药菌、包括铜绿假单胞菌所致感染有益。托莫培南目前还未获准临床应用。

3.2 阿祖培南（razupenem）

阿祖培南对革兰阳性菌有广谱的抗菌活性，覆盖范围包括MRSA、对万古霉素中度耐药的金黄色葡萄球菌（VISA）和耐万古霉素的粪肠球菌（VREF）等，对铜绿假单胞菌等革兰阴性菌也具抗菌作用。阿祖培南对铜绿假单胞菌的作用机理是减少药物从细胞外膜膜孔蛋白和从MexAB-OprM系统的流出。阿祖培南对MRSA的PBP-2a和耐氨苄西林VREF的PBP-5有高亲和性。阿祖培南现尚处在临床Ⅱ期试验阶段。

4 开发方向及展望

目前，碳青霉烯类抗生素的开发方向可归纳为以下几点：

1）增强对铜绿假单胞菌和MRSA的活性。1990年后，碳青霉烯类抗生素中具抗MRSA活性的品种受到关注。在现研发中的碳青霉烯类抗生素中，托莫培南和阿祖培南的体外抗MRSA效果显著，主要与对MRSA的PBP-2a有高亲和性有关。比阿培南的抗铜绿假单胞菌活性优于亚胺培南、美罗培南和托莫培南。

2）开发口服品种。口服碳青霉烯抗生素都是酯型前体药物，口服吸收好，能在体内迅速被酯酶水解成原药而发挥作用。泰吡培南酯是获准临床应用的第一个口服碳青霉烯类抗生素。

3）寻找对革兰阳性菌（包括MRSA）、阴性菌（包括铜绿假单胞菌）和脆弱拟杆菌等都有很强作用的碳青霉烯类抗生素。现已上市的碳青霉烯类抗生素虽大多都有广谱的抗革兰阳性和阴性菌活性，但目前还缺抗MRSA和抗铜绿假单胞菌作用均很强的品种。

4）降低药物的中枢神经系统毒性。某些碳青霉烯类抗生素有一定的中枢神经系统毒性，有中枢神经系统损伤基础疾病的患者在使用这些药物期间易于发生癫痫发作等中枢神经系统毒性反应。在已上市的碳青霉烯类抗生素中，亚胺培南与癫痫发作的相关性较高，而多利培南、美罗培南、厄他培南和比阿培南的相关性较低。在今后的新药开发中，药物的中枢神经系统毒性不容忽视。

5）延长药物的半衰期。药物半衰期长可减少给药次数，保证药效。到目前为止，碳青霉烯类抗生素中数厄他培南的半衰期最长，可一日给药1～2次。

5 结语

碳青霉烯类抗生素是迄今已知抗菌药物中抗菌谱最广、抗菌作用最强的一类抗生素。通过对这类抗生素的发展以及抗菌活性、特点和不良反应的描述可以看出，今后碳青霉烯类抗生素的开发方向是寻找对多重耐药菌株有效且兼顾抗铜绿假单胞菌和抗MRSA活性、兼有注射和口服剂型及神经系统毒性低的新品种。相信随着科学的发展和研究的深入，未来一定会有更多优异的碳青霉烯类抗生素相继问世。

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（收稿日期：2011-05-03）

大环内酯类抗生素是一类具有大环内酯环这一基本化学结构和相似抗菌谱的抗菌药物，可按组成大环内酯环的碳原子数进一步分为14、15和16元环大环内酯类抗生素。该类抗生素是快速抑菌剂，通过与核糖核蛋白体的50S亚单位结合而抑制肽酰基转移酶，由此影响核糖核蛋白体的移位过程、阻碍肽链增长、抑制细菌蛋白质的合成，最终起到抑菌作用。大环内酯类抗生素的抗菌谱广，不仅对革兰阳性菌有一定活性，而且对耐青霉素的金黄色葡萄球菌、部分革兰阴性菌、部分厌氧菌以及支原体、衣原体和军团菌等胞内病原体、螺旋体和立克次体等均有活性，副作用和不良反应比四环素类、氨基糖苷类和多肽类抗生素小，且无β-内酰胺类抗生素

大环内酯类抗生素的发展和研究近况

姚晓英1 张永信2

（1. 复旦大学附属公共卫生临床中心 上海 201508；2. 复旦大学附属华山医院 上海 200040）

摘 要 大环内酯类抗生素因疗效好、安全性高，是临床应用广泛的一类抗菌药物，用于感染性疾病治疗已有50多年的历史。随着耐药菌的日趋常见，医药研究人员加快了对各类新抗微生物药物的研发。其中，通过对大环内酯类抗生素的结构修饰，获得了第三代大环内酯类抗生素——酮内酯类抗生素，已上市的泰利霉素和正在研发的赛红霉素等均显示出良好的应用前景。本文简要回顾大环内酯类抗生素的发展史，着重介绍酮内酯类抗生素的构效关系及其代表性药物的研究近况。

关键词 大环内酯类抗生素 酮内酯类抗生素 桥酮类抗生素

中图分类号：R978.15 文献标识码：A 文章编号：1006-1533(2011)07-0319-04

History and recent progress of macrolides

YAO Xiao-ying1，ZHANG Yong-xin2

(1. Shanghai Public Health Clinical Center affiliated to Fudan University，Shanghai，201508；

2. Huashan Hospital affiliated to Fudan University，Shanghai，200040)

ABSTRACT As one group of the most widely used antimicrobial agents，macrolides have been applied to the treatment of infectious diseases for more than 50 years owing to their good efficacy and high safety. The research and development for all kinds of new antimicrobial drugs have been accelerated with the rapid increase of drug-resistant pathogenic bacteria. Ketolides the third generation macrolides were obtained by structural modification，in which telithromycin in the market and cethromycin in research and developmenthave shown good prospects in clinic application. History of macrolide development is briefly reviewed. The structure-function relationship of ketolides，the recent progress of the representatives and the other third generation macrolides are mainly introduced in this article.

KEY WORDS macrolides；ketolides；bicyclolides