2012第一版NCCN结肠癌指南更新解读

2012 V1版NCCN结肠癌指南更新解读

陈功，万德森

中山大学肿瘤防治中心结直肠科

NCCN肿瘤学实践指南是目前全球最富盛名的癌症诊疗指南，在我国也得到了广泛认可，并成为现今临床肿瘤学实践的重要指引，得到了广泛应用。2011年8月30日，NCCN发布了其2012年第一版的结肠癌指南，和2011年的V3版比较，尽管变动不多，但从影响临床实践标准的角度看，今年的更新，无疑就像几颗重磅炸弹，在业界掀起了很大的震动。本文将所涉及的更新做一概述。

1.具有MSI-H特征的Ⅱ期结肠癌，肿瘤细胞分化差（3/4级分化）不再列为“高危因素”。

这个更新涉及到Ⅱ期结肠癌术后辅助化疗决策中“高危因素”以及MMR（错配修复）的意义。

Ⅱ期结肠癌包含了异质性很大的一个群体，预后迥异，从5年生存率来说，好的80%以上，差的不到60%，比Ⅲa期还差，因此造成Ⅱ期结肠癌对辅助化疗的获益很不一致。理论上说，预后越差的肠癌，从化疗的获益可能越大。比如，一般Ⅱ期获益在3-5%，而Ⅲ期则在10%左右。为了明确哪些Ⅱ期结肠癌更能从术后辅助化疗获益，近年来出现了一个新名词，即“高危Ⅱ期结肠癌”，顾名思义，这个群体较其他的Ⅱ期患者预后更差。目前指南及各大机构公认的高危因素包括：分化差（3/4级分化，比如低分化、印戒细胞癌、粘液腺癌等），脉管（血管/淋巴管）浸润，神经周围浸润，T4（穿透肠壁全层或浸润周围脏器/结构），梗阻，穿孔，切缘阳性或不确定，以及送检淋巴结<12枚，迄今之前，把具有上述任一因素的患者列为“高危Ⅱ期结肠癌”，指南不但推荐术后辅助化疗，而且还推荐含奥沙利铂的联合化疗，因为MOSAIC试验的亚组分析已经证实高危Ⅱ期患者使用FOLFOX化疗后较5-FU/LV比具有较长DFS的趋势（HR=0.72, 95%CI 0.50-1.02），而没有高危因素的Ⅱ期患者则没有从奥沙利铂的化疗中额外获益（Andre, JCO 2009），因此，在2011年之前，临床已经有共识，基于上述临床病理因素判断的“高危Ⅱ期”结肠癌，建议含奥沙利铂的辅助化疗，而没有高危因素的Ⅱ期患者，如要辅助化疗，无需奥沙利铂，氟尿嘧啶类单药即可。

2009年以后，关于Ⅱ期结肠癌化疗获益的研究又有重大斩获，首先是发现dMMR是预后良好的标志，单纯手术后其5年生存率高达80%，其次是发现dMMR（错配修复蛋白缺失）的Ⅱ期结肠癌不但不能从5-FU的辅助化疗中获益，可能还有相反的作用（Sargent, JCO 2010），因此，从2010年以来，指南推荐拟行氟尿嘧啶类单药化疗的Ⅱ期结肠患者均应接受MMR 检测，如属于dMMR，则无需化疗，单纯观察即可。而dMMR的另外一个代名词就是众所周知的MSI-H（微卫星高度不稳定性），因为MMR基因突变，DNA重复单元的插入或缺失而导致MSI高度不稳定及MMR蛋白缺失。病理学界一直以来就发现MSI-H结肠癌具有相类似的临床病理特征，被称之为MSI-H样病理特征，具体包括：肿瘤内淋巴细胞浸润（每个高倍视野超过3个淋巴细胞），瘤周Crohn样淋巴细胞浸润（肿瘤边缘淋巴组织/滤泡形成），粘液腺癌/印戒细胞癌分化（高级别组织学分化），隋样生长方式（预后好），右侧结肠多见等。MSI-H肿瘤总体预后良好。

一般而言，癌细胞分化差（高级别）是预后不良的特征，但在MSI-H特性肿瘤中需除外，在依据组织学分化的高危因素来判断Ⅱ期结肠癌是否需要辅助化疗时，应除外MSI-H群体。这就是2012版NCCN指南对“Ⅱ期结肠癌高危因素”更新的主要依据所在。

2.mCRC（转移性结直肠癌）的靶向治疗中，FOLFOX与西妥昔单抗的联合被删除。

抗EGFR（表皮生长因子受体）生物制剂西妥昔单抗，从一开始就是和含伊立替康的方案一起被研究，最早也被批准单药或与含伊立替康的方案联合使用。直到Ⅱ期临床试验OPUS 研究（FOLFOX±西妥昔单抗一线治疗mCRC）结果显示，与单纯FOLFOX对比，联合西妥昔单抗显著提高了KRAS野生型患者的客观缓解率（ORR）（61% 对37%，OR=2.54；P=0.011），延长了无进展生存期（PFS）（7.7对7.2月；HR=0.57；95%CI 0.358-0.907；P=0.0163）（Bokemeyer, JCO 2009），（注：增加了KRAS检测人群后于2010年ASCO更新数据，结果显示PFS为8.3个月对7.2个月；HR=0.567,P=0.0064）。也许是基于此试验的研究结果，NCCN指南在2009年第二版更新时首次将FOLFOX/XELOX联合西妥昔单抗推荐用于mCRC的一线治疗。

然而，2009年ESMO（欧洲肿瘤学会）年会报道的英国大型Ⅲ期随机对照试验COIN研究结果却在业界掀起轩然大波，XELOX/FOLFOX±西妥昔单抗一线治疗KRAS野生型mCRC，联合西妥昔单抗并未带来OS（17.0对单纯化疗的17.9个月,p=0.67）或PFS（两组均为8.6个月，p=0.60）获益（Maughan, et al. ECCO-ESMO 2009，摘要：6LBA），之后的亚组分析表明，化疗方案为FOLFOX时，西妥昔单抗带来了额外的生存获益（HR 0.72，95%CI 0.53,

0.98,p=0.037），而化疗方案为XELOX时，则不但没有生存获益（HR 1.02，95%CI 0.82,

1.26,p=0.88）（Maughan, et al. ASCO 2010摘要号3502），还明显增加毒性，尤其是3/4度腹泻明显增加（17% vs 30%），从而使得大部分患者需要减量；因此，研究者建议，在使用西妥昔单抗时，要谨慎选择配伍的化疗方案。基于此原因，2010年第一版指南更新时，将XELOX 联合西妥昔单抗的治疗推荐删除，COIN试验的最终研究结果也进一步证实了上述发现（Maughan, et al. Lancet 2011）。但2010版的指南仍然保留了FOLFOX与西妥昔单抗的联合，当时业界普遍认为可能是卡培他滨与西妥昔单抗存在某种拮抗。

时隔一年，另一项来自北欧的大型Ⅲ期随机对照研究NORDIC Ⅶ试验结果在2010年ESMO年会公布，西妥昔单抗加入Nordic FLOX方案（静脉推注5-FU/LV/奥沙利铂）一线治疗KRAS野生型mCRC不但没有带来PFS的获益，可能还有伤害（7.9个月对单纯化疗的8.7个月,HR=1.07，p=0.66）（Tveit, et al. ECCO-ESMO 2010. 摘要LBA20），研究者在结论中认为可能奥沙利铂不是西妥昔单抗的理想化疗配伍，其联合可能存在拮抗。此时业界开始思考西妥昔单抗与奥沙利铂的配伍拮抗问题，其中一种广泛猜测的可能性认为，奥沙利铂能快速持续地激活Src基因，而后者可激活EGFR通路，从而绕开了西妥昔单抗对EGFR通路的抑制效应。

从上述资料可以看出，西妥昔单抗与奥沙利铂联合的研究数据很不一致，只有Ⅱ期试验OPUS是一个阳性结果的试验，但西妥昔单抗带来的PFS额外获益也很微小（7.7个月对7.2个月，仅15天），而且，最终的OS并没获益；而另外两个大型Ⅲ期试验COIN和NORDIC Ⅶ结果更是出乎意料。综合这些因素，疗效没有提高，毒性增加，这可能就是NCCN指南删除FOLFOX联合西妥昔单抗用于mCRC治疗的主要原因。

另一方面，指南仍然保留了FOLFOX与另一个抗EGFR生物制剂帕尼单抗的联合方案，因为大型Ⅲ期临床试验PRIME（FOLFOX±帕尼单抗一线治疗mCRC）研究结果表明，与单纯化疗相比尽管OS没有显著获益，但PFS显著延长（HR=0.80，95%CI 0.66-0.97.P=0.02）（Douillard. 2011 ASCO，摘要号3510）。因此，FOLFOX+帕尼单抗仍然是mCRC一线治疗的一个选择。但目前帕尼单抗尚未在中国上市。

总之，关于抗EGFR生物制剂西妥昔单抗与含奥沙利铂化疗方案的配伍，尽管NCCN指南已经删除了这一治疗组合，但科学上还有很多悬而未决的问题无法回答，相信也将是近几年业界研究的热点，值得关注。

3.转移瘤可切除的mCRC，R0切除后的术后化疗完全参照Ⅲ期结肠癌的术后辅助化疗进行.

由于治疗理念、技术手段以及有效药物的更新，包含转移瘤（例如肝、肺）在内可以完全切除（R0）的mCRC，其疗效越来越好，治愈率明显提高，已经属于“可治愈”的疾病，治疗应该与没有根治机会的广泛性mCRC不同，但由于很少或没有大型Ⅲ期随机对照试验结果作为循证医学依据，因此，其治疗模式与策略越来越向Ⅲ期结肠癌看齐，根治性切除+围手术期（术前新辅助+术后辅助）化/放疗，已经是得到公认的治疗模式。目前已经达成共识的是围手术期化疗疗程，完全采用Ⅲ期结肠癌的模式，一共6个月。但关于Ⅳ期R0切除术后辅助化疗的药物和方案问题，则一直以来存有争议。主要有两派观点，一种认为，尽管转移瘤可以R0切除，但毕竟已经发生转移，疾病本质属于Ⅳ期，这是改变不了，因此，所有适用于Ⅳ期疾病的药物和方案均可用于这类情况的化疗；而另外一种观点则认为，Ⅳ期疾病R0切除后的术后化疗应该按照Ⅲ期疾病的术后辅助化疗来执行。因为全球已经有多个临床试验结果一致表明，加入奥沙利铂能在Ⅲ期结肠癌的术后辅助化疗中额外获益，而伊立替康则不能。所以，常规来说，奥沙利铂是目前Ⅲ期结肠癌辅助化疗的标准药物，而伊立替康不能用于辅助化疗。因此，对Ⅳ期mCRC肿瘤R0切除术后的辅助化疗，药物及方案选择的争论焦点在于是否只能使用含奥沙利铂的方案（即FOLFOX或XELOX）而不能使用含伊立替康的方案（即如FOLFIRI）。

一直以来，第一类观点占主流，从NCCN指南的推荐里就可以很好的体现出来，在2010年以前的指南里，关于转移瘤R0切除后的药物/方案推荐，一直采用“晚期转移性疾病的有效化疗方案”（Active chemotherapy regimen for advanced disease）；但近年来情况发生了变化，首先是在EORTC的Ⅲ期临床试验EPOC证明可切除肝转移患者围手术期化疗加手术（术前术后各6周期FOLFOX4化疗）与单纯手术相比，患者3年无瘤生存率提高了9.2%（P=0.025）（Nordlinger 2008 Lancet），证实和Ⅲ期结肠癌一样，奥沙利铂能给Ⅳ期疾病R0切除术后的辅助化疗带来额外获益，肯定了其在这类疾病辅助治疗中的地位及价值；而另一项Ⅲ期试验则比较了FOLFIRI和5-FU/LV在mCRC患者肝转移瘤R0切除术后的辅助化疗的疗效，结果发现伊立替康并未带来额外生存获益（中位DFS，FOLFIRI组24.7月，5-FU/LV组21.6月，HR=0.89,p=0.44）（Ychou M, Ann Oncol 2009），似乎又重复了伊立替康在Ⅲ期结肠癌术后辅助化疗中的发现：无法带来生存获益。

综上资料，让业界渐渐觉得Ⅳ期mCRC肿瘤R0切除术后的辅助化疗，似乎应参照Ⅲ期结肠癌来进行。因此，指南也进行了相应的更新：2011年指南推荐如果接受了新辅助化疗并证明有效者重复新辅助化疗，否则推荐FOLFOX；2012年第一版进一步更新为，转移瘤直接手术切除者（含同时性的原发瘤切除）术后辅助化疗“完全参照Ⅲ期结肠癌术后辅助化疗进行”，如果接受了术前新辅助化疗并证明有效者，重复术前化疗方案。

其实，和上述的另外两点更新相比，关于Ⅳ期mCRC肿瘤R0切除术后的辅助化疗的更新是循证医学证据最不充分的，也说明了这个领域目前尚缺乏大规模Ⅲ期临床随机对照试验数据，更多的是经验的外推，争议仍存。

结语

以上三点即为2012第一版NCCN结肠癌指南的最重要更新，而且，对日常临床实践带来治疗标准的改变，必将产生深远影响。由于近5年来结直肠癌的临床治疗水平进入一个平台期，没有新的重大突破和发现，在一次指南的更新中能同时包含如此多的改变临床标准的推荐，实为近几年所罕见，值得从事结直肠癌诊治的肿瘤工作者在自己的临床工作中去探索和验证，以最终让患者获益。