吸烟导致肺癌的机制和维生素E干预研究的现状
[收稿日期] 2005-03-11
[作者简介] 杨 杰(1965-),男,副教授,在读博士生,研究
方向为被动吸烟导致肺癌机理,Te l :0251-55339或55418,E -m ail :jlccyangjie @yahoo .co https://www.360docs.net/doc/6210457689.html, 。
吸烟导致肺癌的机制和维生素E 干预研究的现状
杨 杰
1,2
,袁振丽2,姜丽娜2,李君文
1
(1.军事医学科学院卫生学环境医学研究所,天津 300050;2.吉林大学公共卫生学院,长春 130021)
[摘要] 从自由基氧化应激学说、分子遗传学研究、肺癌的基因易感性的角度介绍了吸烟导致肺癌的机制。分别从流行病学调查和实验室研究两方面阐述了维生素E 预防吸烟导致肺癌的研究现状,以及维生素E 干预机制的研究进展。
[关键词] 吸烟;肺癌;维生素E ;干预;机理[中图分类号] R734.2
[文献标识码] A
[文章编号] 1000-5501(2005)04-0396-03
The m echanis m of s m oking -induced l u ng cancer and present status of research on v it a m i n E i n terference
YA NG J ie 1,2
,YUA N Zhen -Li 2
,J I A NG Li -Na 2
,LI Jun -Wen
1
(1.Instit u t e o fH yg i ene and Env iron m entalM edicine ,A cade m y o fM ilit a ry M edica l Science s ,T ian jin 300050,Chi na ;2.Schoo l o f Public H ealt h ,Jilin Unive rsit y ,Chang chun 130021,Ch i na )
[Abstract ] The mechanis m of s m oking -i nduced l ung cance r is discussed acco rding t o the t heory of free radica l ox i da ti ve stress ,m o l ecular g enetics and gene susceptibilit y o f l ung cance r .The present sta t us o f research on p reven tion o f s moking -induced l ung cancer by v it am in E on t he basis of epidem io l og i ca l s u rvey and l abo ra tory resea rch is introduced .The progress o f research on m echanis m of v ita m i n E interfe rence is a lso discussed .[K ey w ord s ] s m oking ;l ung cancer ;v it am in E ;interference ;m echan is m 在世界范围内,肺癌不仅是最常见的肿瘤,而且是所有恶性肿瘤中发病率和死亡率最高的肿瘤。吸烟是公认的肺癌最主要的致病因素[1],非吸烟者中发生肺癌仅占所有肺癌的5%～10%
[2]
。世界卫生组织的研究表明,全球目前有烟
民约13亿人,每年有近500万人因吸烟而死亡,烟草已成为继高血压之后的第二号杀手[3]。在我国,肺癌是近20多年来死亡率上升幅度最大的恶性肿瘤,死因顺位由原来的第4位上升为第一位[4]。2002年的调查结果显示[5],我国男性吸烟率为66%,吸烟的流行水平已达到高峰,目前处于平台期,还没有明显的下降趋势;有51.9%的非吸烟者受到被动吸烟的危害;同时既往吸烟者发生肺癌的危险性仍然很大,烟草工业巨大的经济利益也决定了短时间内禁止吸烟几乎是不可能的。因此,探讨肺癌发病的原因及寻求对吸烟者和被动吸烟者有效及明确的保护措施就显得非常重要和迫切。
1 吸烟导致肺癌的机制研究现状
1.1 自由基氧化应激学说
很多专家认为,吸烟为肺癌发生的独立危险因素。自由基氧化损伤是吸烟有害健康的主要机制之一。现已证明,几乎所有化学致癌物都可由酶作用生成自由基[6]。吸烟吸入的大量自由基造成机体长期处于过度氧负荷,消耗体内的抗氧化物质和抗氧化酶类,使其耗竭或失代偿。过量自由基及诱发的连锁反应产生更多的自由基,均可造成对生物大分子
如DNA 、RNA 、蛋白质和脂肪的损伤,是恶性肿瘤启动和促进的基础[7]。1.2 分子遗传学研究
与其他肿瘤类似,肺癌也是按一定顺序发生的特定的遗传学改变积累的结果。这些改变包括:3号染色体短臂(3P )的缺失,肿瘤抑制基因p53、CD -KN 2及RB 失活,肿瘤基因EGER 和HER2/neu 表达下调,凋亡调控蛋白如bcl 2的表达变化,以及K RA S2点突变和m yc 家族基因扩増[8]。越来越多的证据表明,支气管组织中特定的基因改变与接触烟草烟雾致癌相关。尤其突出的是,肺癌发生早期的3号染色体短臂缺失,似乎是烟草致癌物的主要作用靶点[9]。So zzi 等[10]认为,染色体3p14.2上的FH IT 基因在肺癌发生早期起关键作用。吸烟导致FH IT 基因功能丧失,烟雾中的致癌物导致FH I T 等位基因缺失,使FH IT 不表达,FH IT 改变及随后的p16、p53和其他位点的突变导致癌前病变(支气管不典型增生),以后其中某些病变可能进展为真正的肿瘤。1.3 肺癌的基因易感性
长期以来,一直认为肺癌是一种完全由环境接触因素所
决定的疾病。据估计,80%～90%的肺癌发病率可归因于吸烟[11]。然而,吸烟者中仅有10%～15%发生肺癌,而有10%～15%的肺癌发生于非吸烟者中[12]。显然,对肺癌致癌物的易感性存在个体差异。
科学家已经研究了在微粒体混合功能氧化酶(细胞色素P450/Ⅰ相和Ⅱ相酶)的几个遗传决定性基因多态性。Ⅰ
相酶代谢性地将原癌物激活为能结合DNA 的基因毒性嗜电子介质。DNA 加合物如果没有被修复或清除,将导致癌基因或抑癌基因突变而引发肿瘤形成。Ⅱ相酶通过基因毒性介质交联形成可被细胞排泄的水溶性化合物而使其解毒,见图1
。
图1 Ⅰ相酶和Ⅱ相酶以及DNA 修复在肺癌发生过程中的作用[13]
汪保国等[14]研究结果表明,具有CYP1A1突变型基因以及G ST M 1缺失的吸烟者,较CYP1A1野生型基因以及G ST M 1缺失的吸烟者患肺癌的风险大,O R 为6.33。具有CYP1A 1突变型基因以及G ST M 1缺失的吸烟者,与具有CYP1A 1突变型基因而GSTM 1正常的不吸烟者比较,前者患肺癌的风险是后者的4.75(1.08～22.37)倍。此结果充分说明两种以上多态性和环境致癌物联合作用的重要性。
2 肺癌的抗氧化剂预防
在过去几十年中,人们在肿瘤的治疗方面做了大量工作。然而,最近的统计显示,肿瘤的发病率和死亡率不但没有降低,反而还增高了
[15]
。尽管对很多患者来说合理的治疗可能
会得到相当可观的结果,但是现在更多关注于肿瘤的化学预防。致癌的氧化应激学说认为,抗氧化剂可以通过清除活性氧;对DNA 损伤的正确修复;调控癌基因,促使细胞凋亡及促使癌细胞再分化,从而逆转为正常细胞来预防肿瘤[16]。2.1 流行病学研究结果
大量摄入富含抗氧化剂的水果和蔬菜能够降低患肿瘤的危险性,因此,人们开始关注来自天然食物中的具有潜在的化学预防活性的抗氧化维生素和酚类物质[17]。Bu rr 等[18]认为,每天水果的消费量与肿瘤的死亡率成反比;W oodson 等[19]通过维生素E 和胡萝卜素干预队列研究(ATBC )得出结果,血清中高维生素浓度与低的肺癌危险性相关,尤其在比较年轻的人群(<60岁)和吸烟史少于40年的人群中。H e m il a [20]对大量严密设计的试验结果进行分析,认为维生素E 有益于吸烟开始年龄较晚者。2.2 实验室研究结果
F iala 等[21]通过豚鼠进行吸烟和抗氧化剂干预实验,得出结论:摄入低剂量维生素C (50pp m )和维生素E (15pp m )组,导致癌前的肺损伤(支气管增生、发育不良和鳞状化生等)发病率降低,而摄入高剂量维生素C (4000pp m )和维生素E (40pp m )组使得这些损伤的发病率显著增高。因此,间接提供了
附加证据证明,在烟草导致肺癌的过程中,高剂量的特定抗氧化剂的摄入具有协同致癌的活性。2.3 抗氧化剂抗癌机制研究
维生素E 的研究一直是人们关心的热点问题,关于维生素E 预防肿瘤发生的机制研究目前还没有明确的结论。Schne i der [22]认为,我们所理解的维生素E 在人类营养、健康和疾病中所起的作用在过去的20多年中已经发生了转变,现在已经认识到维生素E 在更多的方面发挥作用,它既是一种抗氧化剂,还有促氧化剂的功能;甚至有非氧化剂的功能如信号调节、调节基因表达等。在临床试验中,当分析食物中维生素E 的生理效果时(主要是α生育酚异构体)主要是考虑某一个异构体特定的有益的效果。Hacqueba rd 等[23]认为,研究维生素E 通过血浆运输进入细胞中的途径已经取得了实质性的进展,维生素E 在细胞内交换、运输时,特定的结合蛋白扮演着重要的角色,将这些新知识应用于临床研究将有助于确定维生素E 未来的定位及明确维生素E 防治肿瘤的机制。在吸烟者中,B (a )P -DNA 加合物的增高将使吸烟导致肺癌的危险性增加3倍[24]。M ooney [25]认为,维生素E 可能有减轻暴露于B (a )P 的前致癌剂的作用,对G ST M 1空白基因型女性的影响暗示特定亚组可能更多地受益于维生素E 和维生素C ,这一结论与Pa lli 等[24]的结论相同。Bruno 等[26]根据氧化应激的理论研究表明,吸烟者和被动吸烟者对维生素E 、C 的需求高于非吸烟者。G ackow s k i 等[27]认为,白细胞DNA 中高水平的8-羟基-2-脱氧鸟苷(8-oxod G uo )和血液中低浓度的维生素E 可能增加发生肺癌的危险性。
综上所述,有关吸烟导致肺癌的机制和抗氧化剂及维生素E 的抗肿瘤机制目前还没有明确的结论,特别在基因水平和蛋白质水平目前国内外还没有明确的答案。应用先进的基因组学和蛋白质组学研究的方法,从吸烟或被动吸烟导致肺癌及维生素E 抑制吸烟导致肺癌这一角度,将有利于探讨肺癌致病机制和维生素抑制吸烟导致肺癌的机制。
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(本文编辑 杨兆弘)
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读者作者编者
外国人名的正确书写
在我们编辑稿件时,发现不少作者在参考文献中著录英、美人的姓名时常常发生错误,现将常见的几种错误及正确的著录格式列出,供参考。①不了解英、美人名前姓后的习惯,把第一个名字当作姓,而把姓当作名并且缩写,如将S teven A.Leadon,写成Steven A L,正确的著录应该是L eadon S A。②把教名当作姓,而把真正的姓完全舍弃不写,如将John E.B iag l ow错误地著录为John E,正确的著录应该是B iag lo w JE。③把表示父子间晚辈的缩写词Jr.,以及表示几代人晚辈的Ⅲ等不正确地省略,如将Earl F. W a l bo rg Jr.著录为W a l borg EF,正确的写法应该是W a l borg EF Jr.。
(本刊编辑部)