肿瘤干细胞的发现及研究进展

干细胞和肿瘤干细胞

干细胞和肿瘤干细胞：干细胞和肿瘤干细胞的相同点：肿瘤干细胞和干细胞在生物学特性和生长调控机制等诸多方面有着极其相似的生物学行为，主要相似之处有：①二者具有相似的调节生长的机制。有证据表明许多与肿瘤有关的调节途径也调节正常干细胞的发展，例如：凋亡抑制基因bcl-2可在体外增加HSC的数量。其他与癌变有关的信号途径如Wnt，Notch，Shh，Bmi-1等在调节干细胞自我更新的同时也在肿瘤中起作用[10-11]。②干细胞具有迁移的特性，而癌细胞有转移的能力。Tu等[12]认为干细胞的迁移和癌细胞的转移，皆受特异化学因子及其受体的调节。干细胞迁移到特定的组织和器官，而这可以解释肿瘤转移也有一定器官和组织特异性。③干细胞与癌细胞在一定的条件下是可以转化的，如生殖嵴或胚胎植入体内可以诱导成畸胎瘤，而畸胎瘤细胞注入鼠囊胚内细胞团可以形成正常胚胎。④肿瘤干细胞与HSC一样，可以分为肿瘤干细胞、短期增生细胞、分化细胞。⑤肿瘤起源于干细胞。有人认为单一细胞获得4~7次突变将发生恶性转化[13]。组织更新快的上皮组织、造血系统是肿瘤高发部位，组织自我更新越快，复制、转录过程中基因发生突变的概率越高。尽管大多数肿瘤转化突变的靶细胞并不清楚，但是已有相当多的证据表明某些结肠癌和白血病产生于积累多次突变的干细胞。⑥干细胞与肿瘤干细胞都具有端粒酶活性以及扩增的端粒重复序列，而人类终末分化体细胞不具有端粒酶活性。⑦二者均具有自我更新和无限增殖能力。⑧自我更新能力。⑨组织特异分化能力，肿瘤干细胞能够产生不同表型的肿瘤细胞，并在体内形成新的肿瘤。⑩不对称分裂能力。干细胞和肿瘤干细胞的不同点：但肿瘤干细胞也具有不同于干细胞的特点：①自我更新信号传导途径的负反馈调节机制被破坏，肿瘤干细胞具有无限增殖和无自稳定性，而正常干细胞的增殖具有自稳性，其数目保持恒定。②缺乏分纯成熟能力，晚期肿瘤细胞没有分化为成熟细胞的能力，说明其分化程序异常，这与有着正常分化程序的干细胞不同。③肿瘤细胞倾向于积累复制错误，而正常干细胞的

肿瘤干细胞的动态演进及干预研究

项目名称：肿瘤干细胞的动态演进及干预研究首席科学家：刘强中山大学起止年限：2012.1至2016.8 依托部门：教育部

一、关键科学问题及研究内容拟解决的关键科学问题：肿瘤干细胞的动态演进及干预研究。本项目将围绕“肿瘤干细胞的动态演进及干预研究”这一关键科学问题，选择造血和消化系统恶性肿瘤为研究对象，以肿瘤干细胞动态演进过程为切入点，通过体内外功能实验及临床标本验证“干性”及转移潜能调控中的关键基因，明确肿瘤干细胞演进的分子机制、关键调控分子和信号通路，探索靶向肿瘤干细胞演进过程的干预方法和手段，阐明肿瘤干细胞的演进过程及靶向干预肿瘤细胞动态演进过程的干预新模式。本研究将为肿瘤干细胞的动态演进模型及创新性靶标药物的临床应用提供充实的理论和实验依据，为攻克肿瘤开创新的突破口。围绕拟解决的关键科学问题，本项目的主要研究内容是： 1. 肿瘤干细胞的起始与动态演进机制：本课题组将运用TEL-AML1及PML-RARα白血病相关模型，探索白血病干细胞的动态演进过程（白血病起源细胞→白血病前癌干细胞→白血病干细胞）：（1）TEL-AML1 相关白血病起始和发展过程中起源细胞、Pre-LSC和LSC的鉴定，以及这些干细胞动态演进的遗传和表观遗传调控机制；（2）PML-RARα相关白血病起始和发展过程中不同阶段的干细胞鉴定和动态演进机制。另一方面，本课题组还将探讨肝癌干细胞在肝癌发生发展过程（原发、复发及转移）中的动态演进过程。 2. 肿瘤干细胞“干性”的分子调控及临床意义：（1）应用新一代高通量测序技术，系统分析全基因组、全外显子组、转录组、表观遗传组、代谢组等变化，绘制造血和消化系统肿瘤干细胞异质性相关基因序列谱、表达谱和表观遗传学图谱，分析肿瘤干细胞“干性”相关的调控分子及关键信号通路；（2）运用小鼠模型等体内外功能实验对候选分子在肿瘤干细胞动态演进过程中的功能进行鉴定，并通过临床标本检验肿瘤干细胞动态演进模型的临床意义；（3）结合本课题组已有工作基础，展开肿瘤干细胞细胞周期、非对称分裂等分子调控方面的细致研究。 3. 肿瘤干细胞转移潜能获得的分子机制：肿瘤干细胞的“干性”决定着其转移潜能，EMT作为肿瘤转移的重要机制，与肿瘤干细胞的动态演进过程紧密关联，剖析二者之间的相互作用，将为寻找肿瘤发生及转移的靶点提供有力的理论基础：（1）

肿瘤干细胞的研究进展

课程考核论文课程名称：肿瘤干细胞的研究进展成绩：

肿瘤干细胞的研究进展摘要：肿瘤干细胞是肿瘤中具有自我更新能力和分化潜能，能产生异质性细胞的细胞。本文简要阐述了肿瘤干细胞的来源、分离技术及鉴定，并对以肿瘤干细胞分化、临床应用前景和问题进行了综述。关键词：肿瘤、干细胞、应用肿瘤干细胞(cancer stem cells，CSC)理论认为，肿瘤组织中绝大多数细胞增殖能力有限，不能自我更新，不会导致肿瘤的复发、转移；CSC只占肿瘤细胞中的极少部分，却是肿瘤发生、发展的关键。CSC研究有可能阐明肿瘤的发生机制，使肿瘤治愈，从而引发肿瘤学领域的革命性变革，意义重大。本文拟就CSC 的起源和鉴定等作一简要综述。一、肿瘤干细胞的来源肿瘤干细胞起源目前有两种学说：(1)由于正常干细胞突变形成肿瘤干细胞；(2)一些已经开始分化的原始细胞或成熟细胞去分化变为幼稚细胞并具有分裂能力。Sell 认为恶性肿瘤的产生和发展是由于干细胞的分化受阻，而不是成熟细胞的去分化；干细胞是起始事件或“第一次打击”(即获得永生性)突变的靶标，干细胞本身具有永生性，只需获得异常增殖的突变即可；体细胞的突变不会形成肿瘤，是因为成熟细胞的半衰期短，一个正常细胞形成转化细胞至少需要几年至几十年，在促进事件或”第二次打击”(即获得异常增殖能力)，细胞通常早已死亡。尽管缺乏直接的实验证据，但也有研究人员认为CSC是正常SC同其他细胞融合的结果。因为骨髓细胞容易与其他类型的细胞发生融合，Marx等_6认为，Houghton等在胃上皮细胞观察到的骨髓细胞是骨髓细胞与上皮细胞融合所形成的。细胞融合因子CD 是乳腺癌干细胞的阳性标记，暗示CSC可能具有与其它细胞融合的能力。Bjerkvij等观察到在病理条件下，SC和已经出现肿瘤相关基因突变的细胞发生融合，这种融合后的细胞具有sC的特性。胚胎干细胞是指胚胎内细胞团或原始生殖细胞，具有发育全能性，在理论上可以诱导分化为机体内所有类型的细胞，在体外可以大量扩增、筛选、冻存和复苏而不会丧失其原有的特性。有研究人员认为肿瘤中存在一些具有增殖和分化潜能的细胞，该细胞与正常组织细胞有着相似的自我更新途径，可能是正常SC分化停滞的结果。Karoubi[8 研究证实肺腺癌与正常肺组织均表达共同的胚胎SC标记物OCT4A和OCT4B，提示CSC是胚胎SC起源的可能。二、肿瘤干细胞的分离与培养肿瘤干细胞的分离及体外培养是进行肿瘤干细胞生物特性研究的首要步骤。目前还没有很成熟或经典的分离方法，不少实验室通过各种不同的途径完成了这一工作，归纳起来主要是利用肿瘤干细胞表面分子标记物和生物特性实现

肿瘤干细胞研究进展

肿瘤干细胞的研究进展 Researchprogressintumorstemcells 摘要：肿瘤干细胞具有高度增殖和分化能力，但又不同于普通干细胞，此类干细胞还具有发展成为肿瘤的特性，已经成为抗肿瘤研究的靶细胞,肿瘤干细胞研究进展迅速,深入研究肿瘤干细胞的特性,对恶性肿瘤的诊断,治疗和预后评估具有重要意义。本文对肿瘤干细胞的起源、表面标志、肿瘤干细胞生长的微环境及其临床意义进行了阐述。关键词：肿瘤干细胞干细胞肿瘤综述文献 Abstract: Cancer stem cells have the ability to proliferate and differentiate, but they are also different from common stem cells. This kind of stem cells also have the characteristics of tumor development. In this paper, we describe the origin of tumor stem cells, the surface markers, the micro environment of tumor stem cells and their clinical significance . Keywords:Tumor stem cellsStem cellsTumorOverview 一、前言肿瘤干细胞是肿瘤中具有干细胞特性的一类细胞，既具备高度增殖能力与自我更新能力，也具备多向分化潜能的细胞，这部分细胞虽只占少部分，但却是肿瘤发生、发展的关键。肿瘤干细胞增殖过程中，通过不均一分裂，一个肿瘤干细胞分裂形成一个新的肿瘤干细胞和另一个可最终分化为包括肿瘤细胞在内的各种细胞的子细胞，其结果是维持肿瘤干细胞数目稳定并产生肿瘤。近几年来，肿瘤干细胞的研究已经成为热点，在多种肿瘤组织中发现并鉴定了肿瘤干细胞。目前国内肿瘤干细胞还处于基础研究阶段，国外肿瘤干细胞在实验研究方面已经取得了一定的进展，而且也在临床应用研究方面有一定的突破[1]。文章对肿瘤干细胞的起源、表面标志、与干细胞及肿瘤的关系及其临床意义进行了阐述。二、肿瘤干细胞的起源

肿瘤干细胞培养技术

肿瘤干细胞培养技术随着干细胞生物学以及肿瘤学研究的不断深入，肿瘤干细胞已成为当前肿瘤研究的热点。肿瘤干细胞的体外培养在肿瘤干细胞研究领域具有不可替代的重要地位，通过分离、纯化及培养肿瘤干细胞可以对其生物学特性如异质性、肿瘤的演化、转移和抗药性等进行研究，为肿瘤的早期诊断与治疗提供了新的思路和策略。肿瘤干细胞的体外培养多采用无血清培养基(serum free medium, SFM)，根据不同的细胞类型加入适当的细胞因子联合培养以防止其分化。肿瘤细胞系或者是临床肿瘤组织联合采用机械和胶原酶消化肿瘤组织得到单细胞悬液，经过流式细胞仪或者免疫磁珠分选的方法得到肿瘤干细胞使用无血清培养基在37℃，5％CO2饱和湿度的条件下进行体外培养，但值得注意的是临床肿瘤组织的获取应该越新鲜越好，最好是在外科手术后1小时内进行处理否则将影响肿瘤干细胞细胞的活性，不利于体外培养。无血清培养基有很多种，针对不同的细胞类型有专门的无血清营养液出售。无血清培养基具有以下的优点：各批产品之间成分相对明确、质量相对一致；便于控制培养的生理环境；特殊细胞类型的优化配方有利于提高细胞的稳定性，使不同类型的细胞能在最有利于各自生长的环境中持续传代培养；依据不同类型的细胞、甚至不同的细胞系(株)都可能有各自的无血清培养基。总的来说可以分为基础营养基及附加成分两大部分[1]。基础培养基一般采用人工合成的培养基主要有DMEM、DMEM/F12、UltraCULTURETM、神经干细胞专用无血清培养基、黑色素瘤专用培养基等其中以DMEM/F12(1:1，Invitrogen)最为常用。附加成分是指在基础培养基中加入各种不同细胞生长所需的营养成分，包括①营养因子：胰岛素、转铁蛋白和亚硒酸钠、牛血清白蛋白、B27、L－谷氨酰胺；②细胞因子：白血病抑制因子、表皮生长因子、成纤维细胞生长因子、神经生长因子、血小板衍化生长因子等。使用无血清培养基培养的细胞经胰酶消化传代后不使用血清终止胰酶的作用，可使用0.1％－0.5%大豆胰酶抑制剂(soybean trypsin inhibitor)。一、肿瘤干细胞培养中几种常见的细胞因子 (一)白血病抑制因子LIF(leukemin inhibitory factor,LIF) 是白介素6(IL-6)细胞因子家族中的一员，是典型的多功能生长因子，具有多种生物学功能：对细胞生长、增殖与分化有着广泛的作用，抑制分化促进干细胞增殖。胚胎干细胞的体外培养需要添加LIF以抑制其分化，维持其多能性。LIF可抑制成纤维细胞生长因子(Fibroblast Growth Factor ,FGF)、β转移生长因子(β-transforming Growth

干细胞研究发展历程.

1950：将骨髓细胞移植到遭受致死剂量辐射的动物，发现能够挽救生命，重建骨髓造血免疫系统 1960：真正认识和了解人和哺乳动物干细胞始于20世纪60年代 1961：Till 和Mc Culloch 提出多能干细胞概念 1967：多纳尔–托马斯完成第一例骨髓移植，后于1990年获得诺贝尔医学和生理学奖 1980：造血干细胞移植成为治疗多种疾病的重要手段 1981：Evans等首次成功建立小鼠胚胎干细胞系 1981：胚胎干细胞（embryonic stem cell，ES细胞）的分离和培养首先在小鼠中获得成功 1988：美国科学家James Thomson分离出人类胚胎干细胞 1998：美国两个科研小组分别报告从胚胎和生殖脊成功建立人类胚胎干细胞系，使人类胚胎干细胞能在体外生长和增殖同年，美国科学家在《美国科学院院刊》上报告：小鼠肌肉组织的成体干细胞可以“横向分化为血液细胞”。此后，世界各国科学家相继证实，包括人类的成体干细胞具有可塑性，从而掀起了全球成体干细胞研究高潮。干细胞研究进展被《科学》杂志评选为该年度世界十大科学成就之首。人类ES (hES)细胞建系获得成功，由此推动了干细胞研究的兴起。 2000：日本把以干细胞工程为核心技术的再生医疗列为“千年世纪工程”之一，当年投资108亿日元；同年，全世界有10622例造血干细胞移植。成体干细胞移植使糖尿病大鼠恢复正常神经干细胞能够进入脑组织并修复脑损伤角膜干细胞有助于恢复视力发现成人骨髓干细胞形成肝细胞成人骨髓干细胞可以在合适的条件下转化为神经细胞成人骨髓干细胞可以在体外大规模培养证实成人骨髓干细胞可以形成多种类型组织

肿瘤干细胞研究进展 (1)

中国生物工程杂志 Ch i n a Biotechnology ,2010,30(1):80284 肿瘤干细胞研究进展于欣乔守怡 * (复旦大学生命科学学院遗传学研究所遗传工程国家重点实验室上海200433) 摘要肿瘤干细胞(cancer ste m ce l,l CS C)假说是近年来提出的关于肿瘤发生的新理论,在所有的肿瘤细胞中,可能只有一小部分细胞具有产生肿瘤并维持肿瘤生长和异质性的能力,目前已经在白血病、乳腺癌、脑癌等肿瘤组织中成功分离出了肿瘤干细胞,深入了解肿瘤干细胞的生物学特性、发展相应的鉴别方法以及特殊的治疗手段对癌症的临床治疗有着重要的意义。主要从肿瘤干细胞的概念、起源、鉴定分离方法、与正常干细胞的比较、比率以及与肿瘤转移的关系等方面进行了综述。关键词肿瘤干细胞干细胞起源比率肿瘤转移中图分类号 Q813 收稿日期:2009209214 修回日期:2009210229*通讯作者,电子信箱:s yqiao @fudan .edu .c n 治疗癌症的传统方法是通过手术切除、化疗、放疗等方法尽量去除已经存在的肿瘤细胞,但是在常规治疗后癌症的复发与转移仍然是在现今需要面对的严峻问题。肿瘤干细胞假说是近年来提出的一种新理论,为癌症的治疗方法提供了新的思路。肿瘤干细胞假说认为只有很小一部分细胞具有引起肿瘤发生、维持肿瘤生长、保持肿瘤异质性的能力。如果传统治疗忽略了这部分细胞,即使其他大部分肿瘤细胞都被消灭,但肿瘤仍然会面临着复发的可能。目前在这方面的研究还很少,深入了解肿瘤干细胞的生物学特性,发展出针对肿瘤干细胞的特殊治疗方法,对于癌症的治愈具有重大的临床意义。 1 肿瘤干细胞假说肿瘤发生的原因普遍被认为是内在遗传物质与外在环境相互作用的结果,细胞生长的过程中,DNA 发生突变,可能会造成原癌基因激活,抑癌基因沉默,与凋亡相关的基因异常表达或沉默,导致细胞的生长、增殖或凋亡失去调控,从而生成肿瘤,进一步恶化后会发生癌变 [1] 。传统的观点认为所有的细胞都有可能积累这样的突变,形成肿瘤细胞,这种可能性发生的概率是相同的。但近几年关于此问题研究人员提出了肿瘤干细胞假说:在所有的细胞中,只有很小一部分细胞具有形成并维持肿瘤生长和异质性的能力,这一小部分细胞被称作肿瘤干细胞。肿瘤干细胞假说最先是由M ac k ill op [2] 于1983年提出,他认为在所有的肿瘤中都可能存在着一小部分细胞具有类似干细胞的特殊功能。1997年Bonnet [3] 第一次在急性髓性白血病(acute myel oi d l eukae m ia ,A ML)中分离出了一类细胞表面抗原标记是C D34 +CD382 的细胞,数量约占AML 总细胞数量的0.2%,将这部分细胞移植至非肥胖型糖尿病/重症联合免疫缺陷小鼠(NOD /S CI D)后,会引起A ML 的发生,而将其他的A ML 细胞以更大的数量移植入NOD /S C I D 小鼠体内却不能引起A ML 的发生。以上结果表明这部分拥有CD34+CD382细胞表面抗原标记的AML 细胞可能是肿瘤干细胞,它们的细胞表面抗原标记与正常的造血干细胞类似,也暗示了A ML 中的肿瘤干细胞可能是来源于正常的造血干细胞。在此之后,研究人员使用了类似的实验方法,在乳腺癌[4] 、中枢神经系统癌症[5] 、结肠癌 [627] 、前列腺癌 [8] 、胰腺癌[9] 、肝癌[10] 等实体瘤中也鉴定出了肿瘤干细胞的存在,进一步证实了肿瘤干细胞假说。 2 正常干细胞同肿瘤干细胞的比较 2.1 正常干细胞正常的干细胞是一类具有自我更新能力,并可以分化成为多种子代细胞的一类具有较长生命周期的特

国内外干细胞研究进展

国内外干细胞的研究进展摘要：干细胞研究是近年来生物医学领域的热门方向之一，干细胞产业具有巨大的社会效益和市场前景，受到世界各国的高度重视。美国、欧盟、日本、韩国和中国在干细胞领域投入重金支持基础和临床研究，大力推动干细胞产业化发展。本文通过对比世界干细胞研究的热点领域，分析了中国在该学科取得的成绩和存在的差距，进一步提出了针对中国干细胞研究发展的政策建议。关键词：干细胞，研究现状，前景与展望 Abstract: Stem cell research is one of the hot research fields in biomedicine nowada ys. Many countries attach importance to the stem cell industry because of the great s ocial benefits and market potential. USA,EU,Japan,Korea and China have increased the input of capital dramatically to promote the basic and clinical research of stem cel l as well as stem cell industry. By comparing the situation of stem cell research at ho me and abroad,we found that,in recent years,an obvious progress has been made in stem cell research, however, the gap between China andthe developed countries still exists. And further puts forward the policy suggestions in the development of stem c ell research in China. Key words：stem cells，research status，prospect 1、前言 20世纪90年代以来，随着细胞生物学技术的发展及体外分离、培养人胚胎干细胞的成功，干细胞经适当诱导分化可发育为不同类型的细胞、组织和器官，成为移植供体的新来源，作为“种子细胞”的干细胞可以通过细胞工程的方法在体外发育为各种特异性的细胞供移植和细胞替代所需，并可作为基因疗法的靶细胞用于治疗和研究。由于干细胞有广泛的应用前景，它已成为近年来医学和生物学领域研究的热点。干细胞（stem cells）是人体及其各种组织细胞的最初来源，是一类具有自我更新、

简述干细胞的形态特征及其研究进展

简述干细胞的形态特征及其研究进展干细胞是一类具有自我复制能力的原始的未分化细胞，是形成哺乳类各组织器官的原始的多潜能的细胞。在一定条件下，它可以分化成多种功能细胞。干细胞在形态上具有共性，通常呈圆形或椭圆形，细胞体积小，核相对较大，细胞核多为常染色质，并具有较高的端粒酶活性。根据它所处的发育阶段可以分为胚胎干细胞和成体干细胞。胚胎干细胞的发育等级较高，是全能干细胞，而成体干细胞的发育等级较低，是多能干细胞或单能干细胞。干细胞的发育受多种内在机制和微环境因素的影响。目前人类胚胎干细胞已可成功地在体外培养。干细胞的形态特征：干细胞具有自我更新复制的能力，能够产生高度分化的功能细胞。 1 胚胎干细胞：胚胎干细胞当受精卵分裂发育成囊胚时，内层细胞团的细胞即为胚胎干细胞。具有全能性，可以自我更新并具有分化为体内所有组织的能力。进一步说，胚胎干细胞是一种高度未分化细胞。它具有发育的全能性，能分化出成体动物的所有组织和器官，包括生殖细胞。 2 成体干细胞：成年动物的许多组织和器官，比如表皮和造血系统，具有修复和再生的能力。成体干细胞在其中起着关键的作用。在特定条件下，成体干细胞或者产生新的干细胞，或者按一定的程序分化，形成新的功能细胞，从而使组织和器官保持生长和衰退的动态平衡。 3 造血干细胞：造血干细胞是体内各种血细胞的唯一来源，它主要存在于骨髓、外周血、脐带血中。造血干细胞的移植是治疗血液系统疾病、先天性遗传疾病以及多发性和转移性恶性肿瘤疾病的最有效方法。 4 神经干细胞:理论上讲，任何一种中枢神经系统疾病都可归结为神经干细胞功能的紊乱。脑和脊髓由于血脑屏障的存在使之在干细胞移植到中枢神经系统后不会产生免疫排斥反应。除此之外，神经干细胞的功能还可延伸到药物检测方面，对判断药物有效性、毒性有一定的作用。 5 肌肉干细胞:可发育分化为成肌细胞，可互相融合成为多核的肌纤维，形成骨骼肌最基本的结构。

干细胞的突变与肿瘤

干细胞的突变与肿瘤干细胞是一类具有自我更新和增殖分化能力的细胞，肿瘤干细胞是存在于肿瘤组织中的一小部分具有干细胞性质的细胞群体，能够驱使肿瘤的形成。不同的是，干细胞的增殖具有相对稳定性，其数目保持相对恒定，而肿瘤细胞虽可以无限增殖，但却失去了自稳定性的特点。其机制可能是由于干细胞基因突变及突变累积、非整倍体扩增、不对称分裂、端粒酶作用以及信号转导途径和微环境异常导致干细胞增殖分化机制失调1。早期的研究表明，单一细胞获得4~7次基因突变将发生恶性转化2。组织更新快的上皮组织、造血系统是肿瘤高发部位，组织自我更新越快，复制、转录过程中基因发生突变的概率越高。由于干细胞具有无限增生能力，在体内可长期存在，这使基因突变更容易在干细胞中发生和积累。已有报道指出某些结肠癌和白血病产生于积累了多次突变的干细胞3, 4。结直肠上皮所有的细胞来源于隐窝底部4~6个干细胞，干细胞不断向表面增生，干细胞增生形成分化细胞的数量和分化细胞死亡或脱落的数量维持平衡。用放射线诱导突变人类肠隐窝细胞发生表型变化大约需1年时间，分化细胞仅有2天的寿命，而1年正好是单一突变的干细胞增生形成肿瘤的时间。越来越多的证据表明，肿瘤产生于积累了多次突变的组织特异性干细胞或骨髓衍生的间充质干细胞（MSC）的恶性转化5-7。如果人体内存在积累了多次突变或恶性转化的干细胞8，它们是可能通过遗传传递给后代的,这也许是存在高癌发病家族的一种可能的原因和解释9。最近，Nat Cell Biol发表的1篇文章阐述了老化过程中积累的基因组损伤对干细胞功能的影响10。干细胞和体细胞中年龄依赖的DNA损伤积累可能是老化的干细胞功能障碍的原因。干细胞具有长期的自我更新能力，然而这种能力同

干细胞研究进展综述

干细胞研究进展(综述) Advances in the research of stem cells（LR）【摘要】：干细胞是人体及其各种组织细胞的最初来源,具有高度自我复制、高度增殖和多向分化的潜能。干细胞技术是生物技术领域最具有发展前景和后劲的前沿技术，其已成为世界高新技术的新亮点，势将导致一场医学和生物学革命。干细胞研究正在向现代生命科学和医学的各个领域交叉渗透,干细胞技术也从一种实验室概念逐渐转变成能够看得见的现实。干细胞研究作为一门新兴学科已成为生命科学中的热点。本文对近几年来国内外对干细胞的研究现况作一综述。【关键词】：干细胞因子帕金森病神经干细胞糖尿病 ABSTRACT：Stem cells are the body and cells of various tissues of origin, has high self replication, high proliferation and multilineage differentiation potential. Stem cell technology is the field of biotechnology has the most development prospect and potential of cutting-edge technology, it has become a new bright spot in the world of high-tech, will lead to a revolution in medicine and biology. The research of stem cell is to modern life science and medical fields intersection, stem cell technology from a laboratory concept gradually transformed to be able to see the reality. Stem cell research as a new discipline has become the hotspot of life science. Based on the domestic and abroad in recent years on stem cell research summarizes. Keywords:Stem cell factor Parkinson disease Neural stem cells Diabetes mellitus 干细胞技术最显著的特征就是能再造一种全新的、正常的甚至更年轻的细胞、组织或器官。由此人们可以用自身或他人的干细胞和干细胞衍生组织、器官替代病变或衰老的组织、器官，并可以广泛涉及用于治疗传统医学方法难以医治的多种顽症。干细胞研究是一门新兴的学科,干细胞生物学研究与应用几乎涉及所有的生命科学和生物医学领域。一、目前干细胞的主要研究热点

肿瘤干细胞的研究进展200904.

[18]Herbst RS,Mullani NA,Davis DW ,et al .Devel opment of bi ol ogic markers of res ponse and assess ment of antiangi ogenic activity in a clinical trial of human recombinant endostatin [J ].Clin Oncol,2002,20:3804. [19]Batchel or TT,Sorencen AG,Tomas o E,et al .AZ D2171,a Pan - VEGF recep t or tyr osine kinase inhibit or,nor malizes tumor vascula 2ture and alleviates ede ma in gli oblast oma patients [J ].Cancer Cell,2007,11:83-95. (编校:张志明肿瘤干细胞的研究进展时岚,赵玫,黄常志 Advances of cancer stem cells SH ILan,Z HAO Mei,HUANG Chang -zhi D epart m ent of

E tiology and Carcinogenesis,Cancer Institute /Hospital,Chinese A cade m y of M edical Science,B eijing 100021,China . 【Abstract 】More and more evidences show the cl ose relati onshi p bet w een tu mor genesis and abnor mal devel opment of stem cell .This ne w model f or cancer will have significant revelati on f or the way we study and treat cancer .Thr ough targeting the cancer ste m cell,the therap ies f or treating cancer are likely t o i m p r ove .【Key words 】cancer;ste m cell;therapy Modern Oncol ogy 2009,17(04:0785-0787【指示性摘要】近年来随着对肿瘤研究的不断深入,以及对干细胞了解的日益加深,越来越多的证据显示肿瘤与干细胞有着密切的关系,肿瘤可能是干细胞在异常微环境中差异分化的结果,并提出了肿瘤干细胞(tu mor stem cell,TSC 的学说。本文综述了肿瘤干细胞的发现、特点,以及在肿瘤的诊断、治疗和预后判断中的作用,旨在为肿瘤发生发展研究及干细胞在肿瘤治疗方面的应用提供理论依据。【关键词】肿瘤;干细胞;治疗【中图分类号】 R730.231【文献标识码】A 【文章编号】1672-4992-(200904-0785-03 20世纪后半叶,分子生物学的飞速发展大大深化了人们对生命本质的理解,也把对肿瘤的认识推进到了前所未有的高度。尽管如此,人们对癌症的本质以及如何控制这一恶疾的认识却仍未产生质的飞跃,若干推论仍属假想。在肿瘤研究的历史中,肿瘤细胞的起源问题已经成为一个争论激烈的话题。越来越多的研究表明肿瘤可能通常起源于正常干细胞的转化,因此,近年来一种“肿瘤干细胞(tu m or ste m cell,TSC ”或“肿瘤起始细胞(tu mor -initiating cell,TI C ”的全新概念被提出,并引起人们的广泛关注。对肿瘤干细胞的研究将会对肿瘤的研究领域和肿瘤的治疗产生深远的影响,本文对近年来肿瘤干细胞的研究情况做一综述。1肿瘤干细胞的概念对于肿瘤干细胞的名称现在有许多不同的说法,如肿瘤干细胞、致瘤细胞、致瘤癌细胞、肿瘤起源细胞等,不过随着

国内近期干细胞研究进展

干细胞研究进展消息干细胞是人体及其各种组织细胞的最初来源, 具有高度自我复制、高度增殖和多向分化的潜能。干细胞研究正在向现代生命科学和医学的各个领域交叉渗透, 干细胞技术也从一种实验室概念逐渐转变成能够看得见的现实。干细胞研究已成为生命科学中的热点。介于此, 本刊将就干细胞的最新研究进展情况设立专栏, 为广大读者提供了解干细胞研究的平台。干细胞专题近期国外干细胞研究进展 Geron抗癌药GRN163L选择性瞄准癌症干细胞据美国BussinessWire 1月10日报道称, 杰隆(Ge-ron)发表临床前研究数据显示, 其端粒酶抑制剂药物imetelstat (GRN163L)在小儿科神经肿瘤当中可选择性瞄准癌症干细胞, 这一发现为儿童肿瘤的临床试验提供了支持。该研究发表于2011年1月1日的Clinical Cancer Research杂志上。近年来有关端粒酶抑制的研究日益增多, 成为癌症治疗的一个热点方向, GRN163L是此类药物开发中最前沿的一个候选药物。2002年3月, Geron从Lynx Therapcutics获得了用GRN163和GRN163L两种化合物的核心专利。早期研究显示, GRN163对十四种不同癌症细胞均表现出有意义的端粒酶活性抑制作用, 它可以抑制黑色素瘤等细胞的生长。因脂质修饰物GRN163L更易进入细胞发挥端粒酶抑制作用, 后续临床前及临床试验均为GRN163L。2005年, FDA同意GRN163L在患慢性淋巴细胞白血病患者的临床实验。2007年, Geron公司开始GRN163L单独治疗多发性骨髓瘤的I期临床试验。2008年开始了GRN163L治疗乳腺癌的I期临床试验。同年12月, Geron发布了有关GRN163L治疗再发的和难治的多发性骨髓瘤的暂时性临床试验数据。2009年, Geron发布了Geron163L对抗癌症干细胞的实验活动, 包括非小型细胞肺癌、乳癌、胰脏炎、前列腺癌、小儿科神经肿瘤。公司发表Geron163L治疗乳癌的假定癌症干细胞与胰脏炎症系数据。数据显示, 在以Geron163L治疗后, 人类乳癌细胞MCF7的假定干细胞数量与自我再生的能力大幅减弱。目前Geron163L正处于临床II期试验中。(来源: 生物谷2011-01-11)Cell Stem Cell: iPS细胞具更高基因畸变频率加州大学圣地亚哥分校医学院及斯克里普斯研究所的干细胞科学家领导的跨国研究团队, 记录了在人类胚胎干细胞(hESC)和诱导功能干细胞(iPSC)系中特殊的基因畸变, 研究结果在1月7日的Cell Stem Cell上发表。该公布的发现强调了需要对多能干细胞进行频繁的基因检测以保证其稳定性和临床安全性。该研究的第一作者, 加州大学圣地亚哥分校再生医学系的路易斯·劳伦特博士认为, 人类多能干细胞(hESC和iPSC)比其他类型细胞有更高的基因畸变频率。最令人吃惊的是, 与其他非多能干细胞样本相比较, 观察到hESC的基因扩增和iPSC的缺失方面出现的频率更高。人类多能干细胞在人体内具有发展成其他类型细胞的能力, 可成为细胞替换治疗的潜在来源。斯克里普斯研究员再生医学中心主任珍妮·罗伦教授谈到, 由于基因畸变常常与癌症相关联, 免受癌症相关的基因突变对于临床使用的细胞系来说至关重要。研究团队确认了在多能干细胞系中可能发生突变的基因区域。对于hESC而言, 可观察到的畸变大多是靠近多潜能相关基因区域的基因扩增; 对于iPSC而言, 扩增主要涉及细胞增殖基因及与肿瘤抑制基因相关的缺失。传统的显微技术, 如染色体组型分析可能无法检测到这些变化。研究组使用一种高分辨率的分子技术, 称为“单核苷酸多态性(SNP)”, 能观察到人类基因组里一百多万个位点里的基因变化。劳伦特说, 我们惊喜地发现在较短时间培养中的基因变化, 例如在体细胞重编程为多能干细胞的343过程以及在培养中细胞的分化过程。我们不知道这会有怎样的影响, 如果有的话, 这些基因畸变都会对基础研究或者临床应用的结果产生影响, 对此应当深究。劳伦特总结到, 该研究结果解释了有必要对多能干细胞培养进行经常性的基因监控, SNP分析仍不失为人类胚胎干细胞和多能干细胞日常监控的一部分, 但是这一结果提醒我们应当予以重视。(来源: 中国干细胞网2011-01-12)美用胚胎干细胞制造出血小板美国先进细胞技术公司的实验证明, 使用人类胚胎干细胞研制出的血小板可修复实验鼠的受损组织, 人类未来有望源源不断地

干细胞与癌症

干细胞、癌症和肿瘤干细胞干细胞生物学已经成熟。证明造血系统中存在干细胞的研究已让位于对一些组织特异性干细胞和祖细胞的分离与研究、对它们的特征和基因表达程序的阐述，以及在再生医学中对它们应用的研究。也许干细胞最重要和最有用的特征是它的自我更新能力。通过这一特征能够发现干细胞和癌细胞之间有惊人的相似：肿瘤可能通常起源于正常干细胞的转化，相似的信号通路可能既调节干细胞也调节癌细胞的自我更新，且癌细胞中可能包含有“肿瘤干细胞”（cancer stem cells）----它们是一些极少的具有自我更新不定潜能的驱使肿瘤形成的细胞。干细胞被定义为永存的细胞，能通过自我更新和在特异组织中分化产生成熟细胞。在多数组织中特异性干细胞是极少的。为了研究干细胞的特征，干细胞需经过仔细纯化和预期的鉴定。尽管有理由认为每种组织来自于一种组织特异性干细胞，但对这些干细胞的严格的鉴定和分离仅在极少的组织中成功的完成。例如已自小鼠和人体中分离出造血干细胞（HSCs），并已显示它们负责血细胞和免疫系统的形成（图1）。来自于多种器官的干细胞可能被用于未来的治疗，而 HSCs -----是骨髓移植中重要的成分，已广泛地用于临床治疗图1 造血干细胞的发育最近的研究发现骨髓和造血干细胞（HSCs）可产生非造血组织，提示这些细胞可能具有较以前设想的更为广泛的分化潜能。这一过程尚需进一步用实验来证实。骨髓细胞是否可产生不同的非造血组织，这些非造血组织是否真是来自于HSCs或来自于其它细胞。如果进一步的研究支持造血干细胞具有可塑性，这无

疑将开创对HSCs的发展潜能的了解，并进一步为临床治疗开辟新的途径。作为HSCs的特征，在较早的综述中已涵盖了关于它们的分化潜能和临床的应用，在此我们只讨论干细胞生物学中出现的能够提供对肿瘤生物学新认识的证据。我们将特别聚焦于干细胞与癌细胞相关的三个方面进行讨论。第一，干细胞与癌细胞在自我更新时有相似的调节机制；第二，瘤细胞有可能来源于正常干细胞的可能性；第三，肿瘤中可能含有“肿瘤干细胞”的观念。“肿瘤干细胞”是一些极少的具有不定的增殖潜能的可驱使肿瘤形成和生长的细胞。贯穿于该综述我们聚焦于造血系统，因为来自造血系统的正常干细胞和癌细胞均已被充分地研究。而且，血癌（也就是白血病）提供了正常干细胞是转化突变的靶细胞和癌细胞增殖是源自肿瘤干细胞的最好的证据。造血干细胞的自我更新在干细胞生物学中，最重要的问题之一是理解自我更新的机理。自我更新是至关重要的干细胞功能，因为多种类型的干细胞在动物的生命中持续存在需要有自我更新。此外，来自于不同器官的干细胞可能有不同的发育潜能，所有的干细胞都需要自我更新和调节自我更新与分化之间的相对平衡。了解正常干细胞自我更新的调节机理也是理解癌细胞增殖的基础。因为癌症可被视作未调节的自我更新引起的疾病。造血系统中，就造血干细胞而言，其自我更新能力是多相的不均匀的。多能祖细胞（MultipotentProgenitors）占小鼠骨髓细胞的0.05%，可被分为三群：长期自我更新HSCs；短期自我更新HSCs；和未检出有自我更新潜能的多能祖细胞。这三群细胞形成由长期HSCs至短期HSCs，由短期HSCs至多能祖细胞的过程。如HSCs 的自长期自我更新HSCs至多能祖细胞的成熟过程。这一成熟过程使它们逐渐失去自我更新的潜能而变得更具有丝分裂活性。尽管在小鼠体内是由长期HSCs产生成熟的造血细胞，在致死性辐射小鼠体内短期HSCs 和多能祖细胞的重建只需不到8周时间。尽管HSCs的表型和功能性特征已被广泛的研究，最基本的问题自我更新是怎样被调节的仍未被回答。在很多研究中发现重组生长因子能引起HSCs有效的增殖，而不能防止HSCs在长期培养中的分化。虽然用确定培养条件来维持培养HSCs的活性已有进展，但该研究也证明了要确定生长因子的结合与引起细胞培养中由HSCs产生祖细胞扩增的数量是极度困难的。干细胞自我更新调节通路与肿瘤的形成因为正常干细胞与癌细胞均具有自我更新的能力，似乎有理由提出新生的癌细胞也适用于在干细胞中正常表达的自我更新细胞分裂机制。有证据表明许多与癌细胞相关的经典调节通路可能也调节正常干细胞的发育（图2）。例如，癌基因 bcl-2增强表达防止了细胞的凋亡，结果导致活体内HSCs数量的增加，这表明细胞的死亡在调节HSCs的动态平衡中起作用a

牙髓干细胞研究进展综述

牙髓干细胞 1牙髓干细胞概念牙髓组织位于牙齿内部的牙髓腔内，是牙体组织中唯一的软组织。2000年Gronthos[1]等通过对人牙髓细胞的研究，发现了一种与骨髓间充质干细胞有着极其相似的免疫表型及形成矿化结节能力的细胞，细胞中形态呈梭形，可自我更新和多向分化，有着较强的克隆能力。这些由牙髓组织中分离出的成纤维状细胞就称为牙髓干细胞(Dental Pulp Stem Cells,DPSCs)。现在普遍认为牙髓组织中具有形成细胞克隆能力和较强增殖能力的未分化间充质细胞即DPSCs[2]。 2牙源性干细胞至今，已从人类牙齿相关组织中分离和鉴定出7种干细胞: (1)牙髓干细胞(dental pulp stem cell,DPSC)[1]，来自恒牙牙髓；张巍巍等[3]以人牙髓干细胞为种子细胞与PLGA支架材料在体外进行复合培养，表明PLGA 有利于于牙髓干细胞的粘附与增值。Lindroos等[4]得到DPSC与其他间充质源性干细胞具有相似的表面标志物和骨相关性的标志物的结论，支持DPSC在硬组织再生方面的可能性。从成人第三磨牙牙髓中分离的DPSC在适宜的条件下可诱导分化为有功能活性的神经细胞，并在基因和蛋白水平表达神经组织专有的标志物[5]，为治疗神经系统方面的疾病提供了新的途径。DPSCs不表达成牙本质细胞特征性蛋白DSP、DMP，则表明DP-SCs尚处于未分化状态[6]。我国学者通过对根髓和冠髓进行比较时发现：DPSCs 存在于全部牙髓之中,在根髓中的密度更高[7]。 (2)人类脱落乳牙牙髓干细胞(stem cell from the pulp of human exfoliated deciduous teeth, SHED),来自儿童脱落乳牙的牙髓;Miura等[8]研究发现，正常脱落的乳牙牙髓中的细胞经培养会表现出成纤维细胞样生长，其增殖率和群体倍增数均比骨髓基质干细胞(BMMSC)、DPSCs高，于是首次提出了SHED的概念。Shen YY等[9]发现SHED在体外培养过程中可以表达成骨细胞的标志，如RUNX-2、OCN、BSP，表明SHED在体外可以分化为成骨细胞;将SHED与人类牙齿切片复合后，在体外培养或是植入免疫缺陷小鼠皮下，均表达成牙本质细胞分化的标志( DSPP，DMP-1，MEPE)[10]。一系列实验表明SHED在体内只能诱导宿主细胞分化为成骨细胞[11]，而其自身无法分化为成骨细胞，但在体外培养过程中却可以分化为成骨细胞。SHED 可能还具有参与机体的免疫调节等功能[12]。李丽文[13]等用不同密度接种培养DPSCs,计算细胞产量、倍增次数, 观察细胞形态、检查克隆形成率和钙结节形成能力的方法得到，1.5～3cells/cm2低密度接种培养DPSCs 有利于细胞快速扩增,扩增后的细胞保持较高的增殖和分化潜能。SHED 的增殖能力、克隆形成效率和钙结节形成能力均优于DPSCs。 (3)根尖乳头干细胞(stem cell from the apical papilla,SCAP)[14,15]，来自牙根发育未完成的根尖乳头；Abe等[16]从人年轻第三磨牙根末端分离根尖周牙乳头，并采用酶消化法从中分离出细胞进行研究，结果发现这种细胞在低密度下培养时，