胃肠道肿瘤分子分型与靶向治疗进展

８０％以上的晚期、复发、转移性间质瘤患者获益，但是ｉｍａｔｉｎｉｂ只能提高患者的ＯＳ（总生存期）及ＰＦＳ（无进展生存期），并不能治愈肿瘤。研究发现，间质瘤基因类型的检测，有助于疾病的诊断，治疗方案的选择，及判断预后以及ｉｍａｔｉｎｉｂ耐药。

ｃ．ｋｉｔ不同基因类型，对药物反应不同。ｃ－ｋｉｔ突变发生于约８０％的ＧＩＳＴ患者，其中约ｅｘｏｎｌｌ突变占６０．７０％，ｅｘｏｎ９突变占５—１０％，较少见ｅｘｏｎｌ３，ｅｘｏｎｌ７突变。约５－７％患者发生ＰＤＧＦＲＡ突变。其余为野生型。文献报道ｅｘｏｎｌｌ点突变和缺失突变对疾病危险度分级、预后的关系影响差异不大。缺失突变最常见５５７．５５８密码子缺失，ｅｘｏｎｌｌ密码子５５７．５５８缺失和／或插入突变增加了肿瘤的恶性程度，预后差。因此，需要进一步研究确定基因型是否可以参与肿瘤的危险度分级，指导ｉｍａｔｉｎｉｂ用药。ｅｘｏｎｌｌ密码子５５９．５６０缺失及Ｖ５６０Ｄ突变意味对格列卫较敏感，发生在５６５、５７９密码子的点突变或缺失突变预后差。ｅｘｏｎ９，ｅｘｏｎｌ３，ｅｘｏｎｌ７８２０密码子突变及野生型对ｉｍａｔｉｎｉｂ不敏感，易发生耐药。ＰＤＧＦＲＡ突变常见于胃，其受体激活途径与ＫＩＴ相似但不相同，ＰＤＧＦＲＡｅｘｏｎｌ２对ＩＭ敏感，ＰＤＧＦＲＡｅｘｏｎｌ８对ＩＭ不敏感。

北美一项三期临床试验ＳＷＯＧＳ００３３／ＣＡＬＧＢ１５０１０５表明ｅｘｏｎｌｌ突变的患者的客观有效率（ＣＲ／ＰＲ）ＶＳｅｘｏｎ９ＶＳＷＴ为７１．７％ｖ４４．４％［Ｐ＝．００７］；ａｎｄ４４．６％【Ｐ＝．０００２］，中位疾病进展时间ＴＴＰ为２４．７月ｖ１６．７月ａｎｄ１２．８月，中位生存时间为ｍｅｄｉａｎ６０．０月ｖ３８．４月ａｎｄ４９．０月。

不同基因型所需ｉｍａｔｉｎｉｂ治疗剂量不同，ｅｘｏｎｌｌ的患者４００ｍｇ／ｄ与８００ｍｇ／ｄ差别不大，通常４００ｍｇ／ｄ已经可以达到较好疗效，若疾病进展，可以将剂量提高到８００ｍｇ／ｄ。对于ｅｘｏｎ９突变的患者，则８００ｍｇ／ｄ较４００ｍｇ／ｄ疗效好，推荐在疾病早期即服用８００ｍｇ／ｄ的剂量以延长ＰＦＳ。对于野生型的患者，则对药物的敏感性较差，且易发生耐药，推荐服用４００ｍｇ／ｄ即可。但中国人群较难耐受８００ｍｇ／ｄ的剂量，常出现严重的不良反应。

继发突变（－－次突变）是最常见的导致继发耐药的机制，目前发现的二次突变均为点突变。一般认为，原发突变在ｃ．ｋｉｔ基因，继发耐药亦发生于ｃ．ｋｉｔ基因；原发耐药在ＰＤＧＦＲＡ，继发耐药亦发生于ＰＤＧＦＲＡ。继发耐药多发生于原发突

胃肠道肿瘤分子分型与靶向治疗进展

作者：沈琳

作者单位：北京大学临床肿瘤学院 北京肿瘤医院暨肿瘤研究所 消化内科

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引用本文格式：沈琳胃肠道肿瘤分子分型与靶向治疗进展[会议论文] 2009