重组人胰岛素类似物的HPLC分析
参考文献
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safety of levofloxacin in patients w ith human immunodeciency virus infecti on.Antimicrob Agent Chemoth,1994,38(4):799
(本文于1999年10月29日收到)
Determination of Levofloxacin Hydrochloride in Human Plasma by RP-HPLC
Fu Chunmei,Li Zhangw an,Hong Zheng and Liu Sankang
(S chool of Pharmacy,West China Univ ersity o f M edic al S cience,Chengd u 610041)
Abstract Objective:To determine the concentration of levofloxacin(LVFX)in human plasma after a sing le dose of domestic LVFX capsule or im ported LVFX tablet by RP-HPLC and to study the pharmacokinetics of LVFX.Methods:The prepared sam ple w as injected onto the column of Phenomenex Luna C18(2)(150m m 4 6mm,5 m),with ethanol-0 2mol L-1ammonium acetate buffer(pH2 4)(16!84)as mobile phase,LVFX was detected w ith fluorescene( ex=295nm, em=480nm).Results:The calibration curve w as linear in the range of0 06to3 08mg L-1(r=0 9994),the clean-up recovery of LVFX w as81 58% ~87 76%,the analy tical recovery was96 94%~102 2%,the RSD s of w ithin-day and day-to-day w ere 2 2%~4 6%and1 2%~3 7%respectively.C onclusions:T he method w as simple,sensitive and good e nough to be used in pharmacokinetic study of LVFX.Ethanol used as RP-HPLC mobile phase solvent is of significance for the environmental protection.
Key words RP-H PLC,levofloxacin hy drochloride,pharm acokinetics
重组人胰岛素类似物的HPLC分析
杨化新 张培培 徐康森
(中国药品生物制品检定所 北京 100050)
摘要 目的:探讨HPL C分析在重组人胰岛素类似物鉴别和杂质检测中的适用性。方法:采用反相色谱柱(C18),以硫酸钠-磷酸缓冲液(0 2mol L-1,pH2 3)和乙腈为流动相,流速0 8或1 0mL min-1,柱温40?,检测波长214nm;用分子筛柱(Zorbax GF250)以磷酸铵缓冲液(0 1mol L-1,pH7 5)和乙腈为流动相,流速0 5mL min-1,检测波长214nm;检测重组人胰岛素类似物及其酶解片段。结果:获得胰岛素及其类似物的RP-HPL C图谱,肽图谱和高效体积排阻色谱(HPSEC)图。结论:本文方法能够有效地区别和检测胰岛素类似物及有关物质,为该类药物的质控提供了科学依据。
关键词 重组人胰岛素类似物 肽图谱 反相高效液相色谱 高效体积排阻色谱
重组人胰岛素类似物(rhInsulin lispro)是重组人胰岛素分子B链上第28位的脯氨酸和第29位的赖氨酸位置互换产物。其降血糖作用更迅速。临床上作为快速降糖药物,其制剂的商品名为优泌乐(H umalog T M),该药已被FDA批准上市,并进口我国。在药品检验中,如何区分一级结构仅有微小差别的人胰岛素和人胰岛素类似物,本文试用RP-H PLC法和HPSEC法对其分子或酶解片段进行了分析。
1 仪器与材料
1 1 仪器 岛津LC-10AD泵、CTO-10A柱温箱、SPD-10A检测器、DGU-4A脱气机、C-
R7Ae plus 积分仪。
1 2 材料 重组人胰岛素类似物(rhInsulin lispro)对照品及其注射液(H umalog T M
)、B 30脱苏氨酸重组人胰岛素由美国Elilly 公司提供;重组人胰岛素对照品、重组人胰岛素-A 21脱氨人胰岛素对照品、猪胰岛素-A 21脱氨猪胰岛素对照品、重组人胰岛素类似物单体-二聚体对照品(中国药品生物制品检定所);重组人胰岛素为国产原料;V 8蛋白酶为Sig ma 产品;乙腈为色谱纯试剂,其它试剂均为国产分析纯。2 方法与结果
2 1 肽图谱测定 取重组人胰岛素类似物对照品、重组人胰岛素对照品和B 30脱苏氨酸重组人胰岛素适量,用0 1%的三氟乙酸溶液制成每1m L 中含10mg 的溶液;取20 L,加0 2mol L -1T ris-盐酸缓冲液(pH 7 3)20 L,0 1%V 8蛋白酶溶液20 L,水140 L,混匀,置37?水浴2h 后,加85%的磷酸溶液
3 L 终止反应,作为酶解样品溶液;另取重组人胰岛素类似物对照品、重组人胰岛素对照品和B 30脱苏氨酸重组人胰岛素适量,以水代替V 8蛋白酶同法制备非酶解样品溶液。采用Vydac Protein and Peptide C 18色谱柱(250mm
4 6mm );柱温40?;流速1 0m L min -1;检测波长214nm;以0 2mol L -1硫酸盐缓冲液(pH 2 3)[1]
-乙腈(90!10)为流动相A,乙腈-水(50!50)为流动相B;进行梯度洗脱。初始状态为10%B,5min 时流动相B 增至20%,45m in 时流动相B 增至60%,保持5min 。取上述酶解样品溶液和非酶解样品溶液各20 L 分别注入液相色谱仪,记录色谱图。肽图谱见图1
。
图1 肽图谱
1 重组人胰岛素类似物酶解样品
2 B 30脱苏氨酸重组人胰岛素酶解样品
3 重组人胰岛素酶解样品
4 重组人胰岛素非酶解
样品 5 重组人胰岛素类似物非酶解样品#、?、%、&、?(人胰岛素酶解片段代号
2 2 RP-H PLC 鉴别 取重组人胰岛素-A 21脱
氨人胰岛素对照品、牛胰岛素、猪胰岛素-A 21脱氨猪胰岛素对照品和重组人胰岛素类似物对照品适量,各用0 01mol L -1
盐酸溶液分别制成每1mL 中含2 8mg 的溶液,取上述4种溶液等体积混合,制得混合样品溶液;采用Spherisorb ODS ?(100mm 4 6mm )色谱柱;流速0 8mL min -1;柱温40?;检测波长214nm ;以0 2mol L -1
硫酸盐缓冲液(pH 2 3)-乙腈(75!25)为流动相。分别取各种胰岛素溶液和混合样品溶液各20 L 注入液相色谱仪,记录色谱图,确定不同保留时间对应的成分,各种胰岛素混合物的RP-H PLC 图谱见图2
。
图2 各种胰岛素混合物的RP-H PLC 图谱1 间甲酚 2 牛胰岛素 3 重组人胰岛素类似物4 人胰岛素 5 猪胰岛素 6 A 21脱氨人胰岛素
7 A 21脱氨猪胰岛素
2 3 RP-H PLC 分析重组人胰岛素类似物及有关物质 取A 21脱氨人胰岛素类似物对照品适量,用0 01mol L
-1
盐酸溶液制成每1m L 中含3 5mg
的溶液作为系统适用性样品溶液;取重组人胰岛素类似物注射液,用0 01mol L -1盐酸溶液调pH 约为5 3时,其中重组人胰岛素类似物形成白色沉淀,4000g 离心10m in,取上清液作为空白注射液;采用Vy dac Protein and Peptide C 18色谱柱(250m m 4 6mm);柱温40?;流速1 0mL min
-1
;检测波长214nm ;以0 2mol L
-1
硫酸盐
缓冲液(pH 2 3)-乙腈(82!18)为流动相A;0 2mol L -1硫酸盐缓冲液(pH 2 3)-乙腈(50!50)为流动相B,洗脱梯度初始状态流动相B 为19%,保持60min,在23min 内流动相B 增至
49%,保持5min 。取上述样品溶液和重组人胰岛素类似物制剂空白各20 L 注入液相色谱仪,记录色谱图,重组人胰岛素类似物及有关物质的HPLC 图谱见图3。
2 4 HPSEC 分析 取重组人胰岛素类似物原料、重组人胰岛素类似物制剂、重组人胰岛素类似物单
图3 重组人胰岛素类似物及其相关物质的HPLC 图谱
A 重组人胰岛素类似物空白制剂
B 重组人胰岛素类似物制剂
C A 21脱氨重组人胰岛素类似物1 间甲酚 2 重组人胰岛素类似物 3 A 21脱氨人胰岛素
体-二聚体对照品用流动相制成浓度为每1mL 约含0 7mg (20U )的溶液。采用Zorbax GF250Special (25cm 9 4mm )分析色谱柱;以0 1mol L -1磷酸铵缓冲液(pH 7 5)-乙腈(65!35)为流动相;流速0 5m L min -1
;检测波长214nm 。取上述样品溶液20 L 注入液相色谱仪,记录色谱图。重组人胰岛素类似物及聚合物的HPSEC 图谱见图4
。
图4 重组人胰岛素类似物及其聚合物的HPS EC 图谱
A 重组人胰岛素类似物单体-二聚体对照品
B 重组人胰岛素类似物制剂
1 高分子量蛋白
2 重组人胰岛素类似物
3 间甲酚
3 讨论
3 1 鉴别 重组人胰岛素类似物的分子结构如图5所示。实验中使用的V 8蛋白酶能专一裂解谷氨酸的羧基端肽键。在非还原条件下,用V 8酶水解重组人胰岛素类似物分子,理论上可产生4个片段,即#(A5-17与B1-13)、?(A18-31与B14-21)、%(B22-30)、&(A1-4)。而在本实验条件下,则多了一个中间片段,即?(A1-17与B1-13),这是片段#和&聚合的结果[2]。由图1可见,人胰岛素和B 30脱苏氨酸人胰岛素以及重组人胰岛素类似物的酶解片段#、?、&和?的保留时间是相同的,分别为1460、730、220和1600s,但片段%的保留时间则有差别,分别为660和550以及630s 。由此可见,通过肽图谱分
析鉴别胰岛素类似物是非常有效的。
图5 重组人胰岛素类似物的分子结构
由图2可见,本文的RP-HPLC 方法能有效地区分人、猪、牛胰岛素和重组人胰岛素类似物。此法快速、不受其它成分干扰。
3 2 杂质分析 重组人胰岛素类似物在高温高湿度条件下,易产生高分子量蛋白(H MWP),如在40?,75%相对湿度下,HMWP 的增加速率为每天0 16%;而在酸性条件下,易形成脱氨产物,如其酸性溶液在室温放置时,A 21脱氨重组人胰岛素类似物的增加速率为每天0 6%[3]。本文据此制备系统适用性样品,在RP-H PLC 线性梯度洗脱分析中,重组人胰岛素类似物与其A 21脱氨产物的分离度为2 6,按重组人胰岛素类似物峰计算,其理论塔板数为5350(见图3);而在H PSEC 分析中,分离度以二聚体峰高与单体和二聚体间的峰谷高之比表示,其值应大于2 0,按重组人胰岛素类
似物单体峰计算,其理论塔板数为6200(见图4)。
综上所述,本文方法能有效地区分人、牛、猪
胰岛素与人胰岛素类似物,能检测分离人胰岛素类似物及有关物质和高分子量蛋白。结果为该类药物的质控提供了科学依据。
致谢:本所李慧义同志参加部分实验。
参考文献
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2 Charles L Hershbergeret.Genetics and M olecular Biology of Indus
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3 Insulin lispro 进口注册标准
(本文于1999年11月11日收到)
The Analysis of Insulin Lispro by HPLC
Yang H uax in,Zhang Peipei and Xu Kangsen
(N ational Institu te f or the Control of Pharmaceutical and Biological Prod ucts,Beij ing 100050)
Abstract Objective:To study the suitability of H PLC method for determination of impurities Insulin lispro as w ell as identity of Insulin and Insulin analogs.Methods:Chromatographic conditions included Vydac C18col umn and the mobile phase consisting of a mix ture of acetonitrile-sulfate solution(0 02mol L-1,pH2 3). Gradient program elute isocratically or elute linearly.Detection w aveleng th w as at214nm.T he flow rate w as 0 8or1mL min-1.The temperature of column was40?.The Zorbax GF250column was used,mobile phase:Ammonium phosphate buffer-acetonitrile(65!35),flow rate:0 5mL min-1.Results:The peptide mapping,RP-H PLC and high performance size ex clusive chrom atog raphy(HPSEC)chromatog rams of In sulin and Insulin analogs were obtained.Conclusion:These methods are found to be effective for identity of In sulin and Insulin analogs,suitable for determ ination of impurities Insulin lispro.This paper provides the scien tific basis for the quality control of Insulin analogs products.
Key words rhInsulin lispro,peptide mapping,RP-H PLC,HPSEC
)药物分析杂志?征订启事
)药物分析杂志?为中国药学会主办,中国药品生物制品检定所出版的学术性期刊。主要报道药物分析检定的新理论、新技术及有关展望性述评;中草药药材与制剂的检验技术及质量研究成果经验;新药检验方法的建立与改进;药房及药厂快速检验技术的研究和改进;药品标准的讨论,新药审评问答以及国内外动态等。
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精蛋白重组人胰岛素说明书
精蛋白人胰岛素 【药物名称】 中文通用名称：精蛋白人胰岛素 英文通用名称：Isophane Protamine Human Insulin 其他名称：甘舒霖N、精蛋白重组人胰岛素、苏泌啉恩、万邦林N、重和林N、Isophane Protamine Recombinant Human Insulin、SciLin N。 【组成成分】 本药主要成分为人胰岛素、硫酸鱼精蛋白、氯化锌。 【临床应用】 用于糖尿病治疗。 【药理】 1.药效学本药为利用重组DNA技术生产的人胰岛素，与天然胰岛素有相同的结构和功能。可调节糖代谢，促进肝脏、骨骼和脂肪组织对葡萄糖的摄取和利用，促进葡萄糖转变为糖原贮存于肌肉和肝脏内，并抑制糖原异生，从而降低血糖。 2.药动学本药皮下注射因个体差异，药物的起效和持续时间差异较大，一般注射后起效缓慢，6-9小时达高峰，持续约24小时。 【注意事项】 1.禁忌症 (1)对人胰岛素过敏者。(2)低血糖患者。 2.慎用 (1)孕妇。(2)哺乳期妇女。 3.药物对儿童的影响儿童用药应注意运动量、饮食，便于控制血糖。 4.药物对老人的影响老年患者用药应避免低血糖反应(肾上腺、垂体、甲状腺等疾病患者或肝、肾疾病恶化者及忘记或推迟进餐者等，使用本药可造成低血糖)。 5.药物对妊娠的影响本药不通过胎盘屏障，但怀孕可使糖尿病不易控制，且胰岛素需要量在妊娠前早期通常降低，妊娠后中晚期增加，故孕妇慎用。 6.药物对哺乳的影响哺乳期妇女使用本药对婴儿无危险，但胰岛素需要量可能降低，故慎用。 7.用药前后及用药时应当检查或监测应定期检查血糖或尿糖。 【不良反应】 1.脂质营养不良：少见脂质萎缩或脂质增生。 2.胰岛素过敏：(1)局部过敏反应：偶有注射部位红肿、瘙痒，可在几日或几周内消失。也可能由其他原因引起而与注射胰岛素无关(如皮肤消毒剂的刺激等)。
胰岛素类似物
胰岛素及胰岛素类似物市场分析 2011年6月 一、胰岛素类似物概况 1.速效胰岛素类似物——以赖脯胰岛素为代表 人胰岛素由含21个氨基酸的A链和30个氨基酸的B链构成，B链的20～29位氨基酸是2个胰岛素单体相互作用形成二聚体进而形成六聚体的重要区域。如果改变该区域的氨基酸组成及排列，则有可能降低胰岛素单体间的相互作用力，使之不易形成稳定的六聚体，皮下注射后可快速解离为单体而迅速发挥作用。目前临床上运用的速效胰岛素类似物其一是赖脯胰岛素(lispro)，将人胰岛素B28位与B29位氨基酸互换；其二是门冬胰岛素(诺和锐，aspart)，将人胰岛素B28位的脯氨酸替换为门冬氨酸。 2.长效胰岛素类似物——以甘精胰岛素为代表 长效胰岛素类似物-甘精胰岛素通过胰岛素分子内氨基酸的置换(A21位门冬氨酸被甘氨酸替代)，且在人胰岛素B链末端增加2个精氨酸，从而改变了等电点(pH5.4～6.7)。甘精胰岛素在酸性溶液(pH4.0)中呈溶解状态，能保持结构稳定,注射到皮下组织(中性环境)后，可形成微沉淀物。这种沉淀物的形成使胰岛素的分解、吸收及作用时间延长，可发挥长效作用。但不能很好地预测沉淀及沉淀物再溶解过程，这些皮下的结晶同样会引起胰岛素吸收不均匀而带来的个体吸收变异。另外，由于其制剂为酸性，易导致注射部位疼痛。另一长效胰岛素类似物--地特胰岛素去除了人胰岛素B30位的氨基酸，并在B29位的赖氨酸上增加了一个C14肉豆蔻酸侧链。
在有锌离子存在的药液中，胰岛素分子仍以六聚体形式存在，而C14-脂肪酸链的修饰会使六聚体在皮下组织的扩散和吸收减慢。在单体状态下，含有C14-的脂肪酸链又会与白蛋白结合，进一步减慢吸收入血循环的速度。在血浆中，98%～99%的地特胰岛素与白蛋白结合，向靶组织的扩散较未结合白蛋白的胰岛素要慢，从而发挥长效作用。 表1. 胰岛素类似物概况 二、胰岛素类似物市场情况 1．国外胰岛素产品种类及市场分析 2010年全球胰岛素制剂的销售额为159亿美元（折合原料药超过10吨），比2008年增长27%；诺和诺德、安万特、礼来3家大公司占有全球99%的人胰岛素市场份额，市场占有率分别为45%、30%、24%。诺和诺德公司采用酵母系统生产，礼来、安万特采用重组大肠杆菌系统生产。 目前胰岛素制剂国际市场的99%以上由基因重组人胰岛素所占据，动物来源的胰岛素市场份额低于1%。近年相继成功开发了速效胰岛素和长效胰岛素，满足了不同病人群体的需求，常用重组人胰岛素制剂及作用特点见表2。
巧记胰岛素的名称和分类
巧记胰岛素的名称和分类 注射胰岛素是糖尿病治疗的一种治疗方法，胰岛素种类繁多，用法也不尽不同，且不说很多患者搞不清，更有一些刚入行的临床医生也容易将胰岛素的名称及用法弄混，下面，就胰岛素的结构教大家怎么巧记胰岛素的用法：胰岛素分子为晶体状，由6个胰岛素分子和2个Zn离子形成含锌胰岛素的六聚体，这是胰岛素在B细胞中的储存形式，但真正要被人体吸收它是以单聚体的形式，也就是说胰岛素要发挥作用必须从六聚体经过裂解变成单聚体，才能发挥降糖作用，弄明白这些，就很容易理解不同时效胰岛素的作用了。目前胰岛素主要分动物胰岛素、人胰岛素和人胰岛素类似物，其中动物胰岛素由于剂型较单一，品种不全，且容易发生免疫原性，临床上较少用。（1）超短效胰岛素主要有赖辅胰岛素（商品名：优泌乐）和门冬胰岛素（商品名：诺和锐）。 这两个都是人胰岛素类似物，是通过将人胰岛素的肽链上的氨基酸进行移位、替代、重组等进行新的排列，来改变胰岛素作用时间。赖辅胰岛素是在人胰岛素B28位脯氨酸由带负电荷的赖氨酸取代而形成；而门冬胰岛素则是由人胰岛素 B28位脯氨酸由天门冬氨酸代替形成。之所以它们能在短时间内迅速发挥降糖作用就是因为这些结构的改变使电荷排斥，阻隔了胰岛素单体间的自我聚合。在溶液中胰岛素主要
以单体和双体的混合物形式存在，而单体就是胰岛素作用的结构，所以其作用时间就快了。提醒：这类胰岛素注射后可以马上进食哦（2）短效胰岛素（R）又叫做普通胰岛素或中性胰岛素注射液（动物胰岛素）、重组人胰岛素注射液（如甘舒霖R、诺和灵R、优泌林R），“R”代表短效即Regular 的意思。普通可溶性人胰岛素的基本结构为六聚体，皮下注射后解离成二聚体和单聚体才能被吸收吗，发挥作用。由于这个解离过程延长了胰岛素皮下注射后的起效时间，所以，需在餐前30分钟注射。提醒：凡看到胰岛素后面带“R”字的标志的，记得注射后30分钟才能进食哦！（3）中效胰岛素（NPH）主要包括低精蛋白锌胰岛素和胰岛素锌混悬液，市场上常用的有低精蛋白重组人胰岛素注射液（甘舒霖N）；中性低精蛋白锌人胰岛素（诺和灵N）；精蛋白锌重组人胰岛素注射液（优泌林N）等。中效胰岛素的结构是通过鱼精蛋白将几个六聚体聚集在一起，从而解离为单体的时间需要更长，这样就能延长胰岛素的作用时间。提醒：这类胰岛素需每天定时分一次或二次注射哦！（4）长效胰岛素主要有甘精胰岛素（商品名：来得时）和地特胰岛素（商品名：诺和平）。这两例胰岛素也都属于人胰岛素类似物。其中甘精胰岛素是通过改变氨基酸的排列使胰岛素的等电点发生改变，从原来的PH5.14变为6.17，人体PH值是7.14，这样当它注入到人体内，由于等电点不同，进入人体后就会发生
《中国药典》2020版—重组人胰岛素注射液国家药品标准公示稿
重组人胰岛素注射液 Chongzu Ren Yidaosu Zhusheye Recombinant Human Insulin Injection 本品系将重组人胰岛素原料与适量的抑菌剂、渗透压调节剂等配制而成的无菌水溶液。 1基本要求 生产和检定用设施、原辅料、水、器具等应符合“凡例”的相关要求。 2制造 2.1原料 应符合“重组人胰岛素项下”的规定。 2.2半成品 2.2.1配制与除菌 按照经批准的配方进行稀释、配制，除菌过滤后即为半成品，保存于适宜的温度。 2.2.2半成品检定 按3.1 项进行。 2.3成品 2.3.1分批 应符合“生物制品分批规程”规定。 2.3.2分装 应符合“生物制品分装和冻干规程”及通则 0102 有关规定。 2.3.3规格 3ml：300 单位 10ml：400 单位 2.3.4包装 应符合“生物制品包装规程”及通则 0102 有关规定。 3检定
3.1半成品检定 如需对原液进行稀释或加入其他辅料配制半成品，应确定半成品的质量控制要求，除另有规定外，应按 3.1.1 和 3.1.2 项进行。 3.1.1无菌 按薄膜过滤法处理，依法检查（通则 1101），应符合规定。 3.1.2细菌内毒素 依法检查（通则 1143），每 100 单位重组人胰岛素中含细菌内毒素的量应小于 80 EU。 3.2成品检定 3.2.1性状 本品为无色澄明液体。 3.2.2鉴别 3.2.2.1取本品，照重组人胰岛素项下的鉴别（1）项试验，显相同的结果。 3.2.2.2在苯酚或间甲酚检查项下记录的色谱图中，供试品溶液中苯酚峰 或间甲酚峰的保留时间应与对照溶液中苯酚峰或间甲酚峰的保留时间一致。 3.2.3检查 3.2.3.1 pH 值应为 6.9～7.8(通则 0631)。 3.2.3.2有关物质 取本品，每 1mL 中加9.6mol/L 盐酸溶液3μl ，作为供试品溶液；取供试品溶液适量（约相当于人胰岛素70μg），照重组人胰岛素项下的色谱条件试验，除去苯酚峰或间甲酚峰，按峰面积归一化法计算，A21 脱氨人胰岛素不得过2.0%，其它有关物质总量不得过 6.0%。 3.2.3.3高分子蛋白质 取本品，每1mL 加9.6mol/L 盐酸溶液3μL，作为供试品溶液；取供试品溶液100μL，照重组人胰岛素项下方法检查，除去保留时间大于重组人胰岛素主峰的其它峰面积，按峰面积归一化法计算，规格为3ml：300 单位的产品，保留时间小于重组人胰岛素峰的所有峰面积之和不得大于 1.7%；规格为10ml：400 单位的产品，保留时间小于重组人胰岛素峰的所有峰面积之和不得大于2.0%。
胰岛素的种类和类型
胰岛素种类和剂型 一.超短效(速效)人胰岛素类似物餐前即刻注射 诺和锐门冬胰岛素注射液优泌乐赖脯胰岛素注射液速秀霖赖脯胰岛素注射液 餐前即刻注射皮下注射起效时间10～20分钟，最大作用时间为注射后1～3小时，作用持续3～5小时，和正规胰岛素相比，它更符合胰岛素的生理分泌模式，餐前注射吸收迅速，达峰时间短，能更有效地控制餐后血糖。 二.短效(常规)胰岛素 RI(简写R)代表短效胰岛素黄色 普通胰岛素 (正规胰岛素短效胰岛素胰岛素) 诺和灵R 生物合成人胰岛素注射液优泌林R 重组人胰岛素注射液重和林R 重组人胰岛素注射液甘舒霖R 常规重组人胰岛素注射液 餐前30min注射是唯一可以静脉注射的胰岛素。皮下注射30分钟起效，2～4小时达峰，作用持续6～8小时。短效胰岛素由于在皮下存在一个吸收过程，不如超短效胰岛素峰型尖锐，与人生理性胰岛素分泌模式有一定的差异，进餐时间提前易导致血糖控制不佳，若延后则易发生低血糖。 三.中效胰岛素 NPH(简写N)代表中效胰岛素绿色 诺和灵N 精蛋白生物合成人胰岛素注射液中效优泌林 NPH重组人胰岛素注射液甘舒霖N 低精蛋白重组人胰岛素注射液重和林N 精蛋白重组人胰岛素注射液 缓慢吸收，平均1.5小时起效，4～12小时达峰，作用持续时间18～24小时，中效胰岛素常用于胰岛素强化治疗方案中睡前给药，以控制夜间和清晨空腹血糖。 三.长效胰岛素精蛋白锌胰岛素（动物来源）蓝色 精蛋白锌胰岛素 是在低精蛋白锌胰岛素的基础上加大鱼精蛋白的比例，使吸收更缓慢，作用持续时间更长，皮下注射3～4小时起效，12～20小时达峰，作用维持24～26小时。其缺点是吸收不稳定，导致药效亦不稳定，目前已很少应用。 四. 超长效人胰岛素类似物 诺和平地特胰岛素注射液来得时甘精胰岛素注射液长秀霖重组甘精胰岛素注射液德谷胰岛素
重组人胰岛素与类似物产业化原料项目脚手架
重组人胰岛素及类似物产业化原料 项目（二期） 落 地 脚 手 架 施 工 方 案 编制人：
审核人：审批人：编制单位：编制日期：
目录 目录 ----------------------------------------------------------------------- 2 第一节、工程概况 ------------------------------------------------------------ 3 第二节、编制依据 ------------------------------------------------------------ 6 第三节、施工计划 ------------------------------------------------------------ 7 第四节、施工工艺技术-------------------------------------------------------- 10 第五节、施工安全保证措施---------------------------------------------------- 20 第六节、劳动力计划 --------------------------------------------------------- 31 第七节、计算书及相关图纸---------------------------------------------------- 33
第一节、工程概况 一、工程概况 建设单位：万邦生化医药股份 勘察单位：省第二地质工程勘察院 设计单位：中国医药集团医药 监理单位：华夏建设工程监理 施工单位：集团 重组人胰岛素及类似物产业化原料项目（二期）工程位于经济开发区山路6号万邦医药厂区，总建筑面积10501.08平方米，地上3层。本工程为现浇混凝土框架结构体系，结构合理使用年限50年，建筑结构安全等级二级，建筑抗震设防类别丙类建筑，建筑高度19.5m。 工程基本情况
胰岛素及胰岛素类似物的研究进展
在不改变INS活性前提下制备以多聚体形式存在的INS，内含过量球蛋白，鱼精蛋白，调pH至3，使之成为可溶性溶液，其缺点①刺激性大，加入外源性蛋白具有抗体性。②其起始时间慢，持续时间长而难确定其满意剂量，造成吸收和药效不稳定［4］。 1.4 预混胰岛素 含有标示百分比的速效胰岛素和中效胰岛素。诺和灵30R是含30%的短效Ｒ和70%的中效N胰岛素；诺和50R是含50%的短效R和中效N胰岛素；优泌林70/30是含30%的短效R和70%的中效N胰岛素；缺点：由于是预混，只有有限的混合方案，对于一些比较特殊的混合要求难以达到［5］。 2 非注射胰岛素制剂 长期频繁注射胰岛素给患者带来很大痛苦和不便，同时易导致低血糖，皮下脂肪萎缩等不良反应。多年来，国内外药学家一直致力于胰岛素非注射方式新剂型的研究，其制剂品种有肺部吸入制剂，口服或口腔黏膜吸收给药制剂，透皮制剂、泵、微囊、脂质体等［6］。 2.1 吸入制剂 （1）经肺吸收前吸入胰岛素有2种剂型，干粉状和可溶性液体两种，使用时经雾化由肺泡吸收。肺表面积大且渗透性好，故肺成为胰岛素给药的理想途径。通过吸入给药能有效地释放大分子药物，这些药物可达到肺深部的肺泡，在此可被迅速吸收进入血液循环。多项研究表明，吸收性胰岛素气雾剂能够明显降低空腹及饭后血糖，口服降糖药疗效差的患者联用胰岛素气雾化能够明显的改善血糖。目前主要的吸入胰岛素产品有辉瑞公司的胰岛素干粉制剂，Exubera、诺和诺德公司的吸入型液体配方制剂，NN1998（AERX IDMS）、礼来公司的吸入干粉剂、Alkermes公司的AIR肺部药物输送制剂。Exubera系一作用迅速的胰岛素干粉吸入剂，正在研究应用于1型和2型糖尿病治疗。Bindra等研究发现，使用Exubera 的患者HbA1浓度降至7%（与注射组相比）［7］。AERX系统使用将胰岛素液体雾化后，从具有数以百计激光打孔的喷嘴中喷出，吸入的胰岛素起效非常快［8］。研究表明经AERX. IDMS吸入胰岛素起效时间与皮下注射Aspart虽无明显差异，但明显比皮下注射常规人胰岛素短，而持续时间与皮下注射常规胰岛素无明显差异，但比皮下注射Aspart长。AIR系统采用许多常用的辅料制成微粒，几何粒径为5～30μm，气动力学粒径为1～5μm，AIR的大几何粒径和小气动力学粒径其他普通肺部给药制剂具有以下优点：在相同质量的情况下，大粒子所需分散力较小粒子小得多［9］。 2.2 口服制剂 传统的胰岛素为皮下注射，胰岛素在外周血管滞留较长，不能模拟生理性胰岛素分泌，且具有创伤性，其吸收也因注射部位、深度、皮温、运动甚至烟酒等因素而受影响，此外，使用不方便，病人依从性差。口服胰岛素模拟生理性胰岛素分泌，用药方便，但其存在以下障碍：胰岛素分子过大且为亲水性故不能通过黏膜；胃肠道摄取胰岛素的生物利用度极低，胃肠道内胰岛素被酶分解并发生化学降解。目前有多种措施可克服以上问题，如利用吸收促进剂、黏膜表面活化剂及溶血卵鳞脂等造成肠壁损伤而增加其通透性，有些螯合剂能与肠黏
胰岛素类似物
在胰岛素被发现以前，无数糖尿病患者悲惨地早逝。1921年,Banting和Best制备出胰岛素，被认为是现代医学史上最伟大的成就，从此胰岛素正式用于临床糖尿病的治疗。 胰岛素的发展与存在的问题 八十多年来，胰岛素的发展从早期的动物胰岛素到人胰岛素，直到现在的胰岛素类似物，拯救了无数糖尿病患者的生命。尤其是胰岛素类似物的发现和使用，堪称胰岛素治疗的革命。 动物胰岛素在胰岛素治疗的早期发挥过重要的作用，然而，由于生物种属的不同，动物胰岛素与人体内自然产生的人胰岛素在氨基酸结构上存在着差异，部分患者可能产生胰岛素抗体，需要更多剂量的胰岛素来控制其血糖水平。另外，抗体与胰岛素的结合在时间和数量上无法预料，严重时可能会导致明显的血糖波动。 正由于上述问题的存在，动物胰岛素的生产需要向更安全可靠的人胰岛素转换。由于基因重组技术生物合成的人胰岛素结构与人体内胰岛素的结构完全相同，因而解决了免疫原性问题，减少了胰岛素的不良反应。 但人们并没有停止前进的脚步。虽然人胰岛素给糖尿病的治疗带来巨大的帮助，但现有的人胰岛素注射后并不能模拟正常人的胰岛素分泌。如短效胰岛素皮下注射后，由于吸收缓慢，即使餐前30分钟注射，其胰岛素高峰也可能出现延迟。这就导致了餐后高血糖不能及时控制，以及两餐间有可能发生低血糖反应。另有研究显示，超过3／4的患者由于感觉不方便，无法在餐前30分钟注射胰岛素，从而使其治疗效果不很理想。而中效胰岛素注射后具有峰值，存在不能模拟生理的基础胰岛素分泌模式等问题。上述问题的存在，使得胰岛素临床应用后并不能达到最佳的治疗效果，时常会出现低血糖反应和血糖控制欠佳的情况。 人胰岛素类似物应运而生 为了解决人胰岛素制剂不能很好地模拟生理性胰岛素分泌模式问题，具有更佳作用时间和作用效果的人胰岛素类似物应运而生。20世纪90年代初，大量研究发现，通过改变胰岛素的局部结构，可使其作用时间发生变化，从而更好地控制血糖。Novo Nordisk的速效胰岛素——诺和锐就是将B28位的脯氨酸替换为门冬氨酸形成的。这种速效胰岛素类似物，注射后能较快解聚，因而起效较快(能在10～20分钟迅速起效)，30～60分钟达峰，作用持续时间2～4小时。从而能在餐前即刻注射，很好地模拟餐后胰岛素的分泌模式。与餐前30分钟注射常规人胰岛素相比，控制餐后血糖效果更好。而且由于其作用持续时间的缩短，不易与下餐前或者夜间胰岛素作用发生叠加，显著减少了低血糖的发生率。同时注射时间的灵活性也大大地改善了患者的依从性。 将速效胰岛素类似物与精蛋白结晶的胰岛素类似物预混，分别补充餐时胰岛素和基础胰岛素，保持速效胰岛素类似物起效快的特点，可有效控制餐后血糖；同时还可提供平稳的基础胰岛素补充，以降低空腹血糖。而且
胰岛素种类和剂型
胰岛素种类和剂型 一.超短效（速效）人胰岛素类似物餐前即刻注射 诺和锐门冬胰岛素注射液 优泌乐赖脯胰岛素注射液 速秀霖赖脯胰岛素注射液 餐前即刻注射皮下注射起效时间10?20分钟，最大作用时间为注射后1?3小时，作用持续3 5小时，和正规胰岛素相比，它更符合胰岛素的生理分泌模式，餐前注射吸收迅速，达峰时间短，能更有效地控制餐后血糖。 .短效（常规）胰岛素Rl（简写R）代表短效胰岛素黄色 普通胰岛素（正规胰岛素短效胰岛素胰岛素）诺和灵R 生物合成人胰岛素注射液 优泌林R 重组人胰岛素注射液 重和林R 重组人胰岛素注射液 甘舒霖R 常规重组人胰岛素注射液 餐前30min注射是唯一可以静脉注射的胰岛素。皮下注射30分钟起效，2?4小时达峰，作用 持续6?8小时。短效胰岛素由于在皮下存在一个吸收过程，不如超短效胰岛素峰型尖锐，与人生理性胰岛素分泌模式有一定的差异，进餐时间提前易导致血糖控制不佳，若延后则易发生低血糖。 三.中效胰岛素NPH（简写N）代表中效胰岛素绿色 诺和灵N精蛋白生物合成人胰岛素注射液 中效优泌林NPH重组人胰岛素注射液 甘舒霖N低精蛋白重组人胰岛素注射液 重和林N精蛋白重组人胰岛素注射液| 缓慢吸收，平均1.5小时起效，4?12小时达峰，作用持续时间18?24小时，中效胰岛素常用于胰岛素强化治疗方案中睡前给药，以控制夜间和清晨空腹血糖。 三.长效胰岛素精蛋白锌胰岛素（动物来源）蓝色精蛋白锌胰岛素 是在低精蛋白锌胰岛素的基础上加大鱼精蛋白的比例，使吸收更缓慢，作用持续时间更长，皮下注射3?4小时起效，12?20小时达峰，作用维持24?26小时。其缺点是吸收不稳定，导致药效亦不稳定，目前已很少应用。 四.超长效人胰岛素类似物 诺和平地特胰岛素注射液 来得时甘精胰岛素注射液 长秀霖重组甘精胰岛素注射液 德谷胰岛素 皮下注射后可24小时保持相对恒定浓度，无明显峰值岀现。可在一天当中任何时间注射，起效时间为1.5小时，作用可平稳保持24小时左右，更适合于基础胰岛素治疗，不易发生夜间低血糖, 五.预混胰岛素类
预混胰岛素类似物
---------------------------------------------------------------最新资料推荐------------------------------------------------------ 预混胰岛素类似物 预混胰岛素类似物预混胰岛素类似物糖尿病是全世界危害性最大的慢性病之一。 随着经济水平的持续提高和生活方式的骤变，我国居民患糖尿病的几率正在迅速增高。 据最新的调查数据显示，目前我国糖尿病患者已达到 9200 万人，而且他们具有以下特征： ①血糖的达标率较低。 ②有 80%的Ⅱ 型糖尿病患者出现了并发症。 存在这些问题的根本原因是，我国糖尿病患者进行起始治疗和进行胰岛素治疗的时间常被延误。 以前，使用胰岛素治疗常被看作是治疗糖尿病的最后手段，糖尿病患者只有在进行生活方式干预和联合使用多种口服降糖药治疗无效后才启用这一疗法。 2010年末，中华医学会糖尿病学分会发布了新版的《中国 2 型糖尿病防治指南》。 该指南指出， 2 型糖尿病患者在进行生活方式干预和联合应用降糖药治疗 3 个月后若血糖仍不达标，即可加用预混胰岛素类似物等胰岛素进行治疗。 这一年，预混胰岛素类似物成为我国 2 型糖尿病患者进行个体化治疗的首选药物。 1 / 5
在 2019 年的第 71 届美国糖尿病学会年会上，有史以来规模最大的 2 型糖尿病观察性研究――A1chieve 研究的成果备受人们的关注[1]。 该研究为期 24 周，有 28 个国家的 66726 名 2 型糖尿病患者（其中包括我国的 11020 名2 型糖尿病患者）和 3000 多名专业医师参与研究，是一项国际性、前瞻性、多中心的观察性研究。 A1chieve 研究的成果成为我国糖尿病防治方面最权威、最准确的临床资料，对我国糖尿病临床工作有重大的指导作用。 在这项研究中，糖尿病患者主要是使用预混胰岛素类似物治疗，其用药的有效性、不良反应、发生低血糖的几率及生活质量的改善情况都得到了准确的评估。 A1chieve 研究结果证实，在该研究涉及的所有糖尿病患者中，约有 9%的患者尽管其平均糖化血红蛋白水平高于 10%，但未服用任何降糖药，约有 58%的患者虽然血糖控制不佳，但仍单用口服降糖药进行治疗。 我国参加此项研究的糖尿病患者服用降糖药的比例及使用胰岛素的比例均低于全球平均水平。 A1chieve 研究结果还证明，与预混人胰岛素相比，预混胰岛素类似物控制血糖的能力与其相当，但预混胰岛素类似物在模拟生理性胰岛素分泌和减少发生低血糖几率等方面均较优。 预混胰岛素类似物可同时控制空腹血糖及餐后血糖，可避免胰岛细胞进一步受损，并可减少患者发生慢性并发症的几率。
长秀霖(重甘精胰岛素)和竞争产品的比较
长秀霖?和竞争产品的比较药代动力学参数： 长秀霖和NPH胰岛素的比较：
长秀霖和预混胰岛素的比较： 十、长秀霖?的优势 1、基础血糖是糖尿病患者血糖控制的关键。长秀霖?以生理性供给的方式提供平稳无峰、持续24小时的基础胰岛素，是NPH以及预混的胰岛素难以达到的，是胰岛素治疗的一次飞跃。由于其突破性地生理
性供给方式，更好地解决了糖尿病患者基础血糖高的难题（NPH早餐前注射量与午餐后和晚餐前血糖的关系难于掌握），也使得餐时血糖的控制比原来变得更容易； 2、安全性方面，同等疗效长秀霖?比NPH低血糖风险更小，这意味着：从NPH改用长秀霖?后将有更多的人可以在不增加低血糖风险的前提下，使血糖达标，远离高血糖毒性（glucotoxicity），间接地提高了这部分患者的疗效； 3、顺应性方面，长秀霖?一天一次注射比NPH和预混方便，而预混胰岛素单纯强调患者的顺应性，不惜以损失疗效为代价； 4、药效经济学方面，长秀霖?在品质达到欧洲和美国药典标准的同时，笔芯价格比目前上市的同类产品低38％，瓶装低43％，是目前新一代胰岛素治疗方案中最具成本效益的甘精胰岛素，可谓是“物超所值”； 总结： 长秀霖?作用平稳，无峰值；作用持续24小时；每天只需注射１次；能模拟生理性基础胰岛素分泌；注射时间和部位不会影响药物的疗效；个体间和个体内的变异小；在良好血糖控制的同时减少了低血糖的发生；患者的生活质量得到了提高。 长秀霖?具有卓越的疗效、良好的安全性、更高的顺应性和更合理的价格，决定了长秀霖?是糖尿病治疗的基础用药。
胰岛素类似物 改变胰岛素的分子结构，使其作用方式更接近生理条件的起效方式，这一类由胰岛素改构所生成的分子统称胰岛素类似物（Insulin Analog）。 长效胰岛素类似物 甘精胰岛素（Glargine） Glargine是通过基因重组技术生产的长效胰岛素类似物。它与普通胰岛素的不同之处在于，其A链羧基端的最后一个天门冬酰胺被甘氨酸所取代，B链羧基端的30位点连接了两个精氨酸。经过上述分子改变后的胰岛素，在酸性条件下，呈无色透明溶液状；而在生理条件下，溶解度则很低。其皮下注射后立即聚合、溶解度降低，形成Glargine沉淀物，因此被延迟吸收，作用时间也被延长。临床试验显示，Glargine作用缓慢，可在糖尿病患者体内持续发挥药效24小时，并且无明显的血药高峰。葡萄糖钳夹试验证实，糖尿病患者注射Glargine 后，在24小时内，体内对葡萄糖的利用能保持相对稳定，而且不受注射部位的影响；而糖尿病患者在注射中性鱼精蛋白胰岛素（NPH）后，3～6小时内，体内出现药物峰值并开始下降，16小时内就降至基线水平。临床研究证实，糖尿病患者在应用Glargine控制血糖的过程中，夜间症状性低血糖发生率较应用NPH的发生率明显减低。Glargine很适合用于低基础胰岛素者的替代治疗。它与餐前注射速效胰岛素联合使用能更好地模拟人的生理性血液胰岛素水平变化。因此，有人将这一联合使用方法比喻为“穷人的胰岛素泵”。目前有Avantis 公司的来得时（Lantus）和甘李公司的长秀霖（Basalin）。 Detemir（商品名Levemir） 最近在欧洲上市的的Detemir，是另一个长效胰岛素类似物。它是用化学方法在普通人胰岛素B链第29位点的赖氨酸之ε位上，以共价链连接了一个14碳的游离脂肪酸侧链，
胰岛素类似物
胰岛素更新换代，还看今朝 【再回首】 胰岛素的发现至今已有90年的历史,从第一代动物胰岛素到第二代人胰岛素,再到第三代胰岛素类似物,共经历了3次的更新换代。每一次的更新换代使胰岛素在控“糖”效果和使用方便性上都有一个质的飞跃。 第一代胰岛素——动物胰岛素因为有一些不良反应,现在逐渐退出历史舞台。上世纪80年代初,第二代胰岛素——人胰岛素问世。第二代胰岛素是基因合成的人胰岛素,不良反应减少,作用效果也比动物胰岛素好。但仍会出现一些小问题,如导致血糖容易波动和使用不方便等。 第一代、第二代胰岛素往日的辉煌正在逐渐被新型的胰岛素——第三代胰岛素所取代。第三代胰岛素——胰岛素类似物是目前最为先进的胰岛素,在临床得到广泛应用。 正可谓“风流终被雨打风吹去”,胰岛素更新换代,还看今朝。 【看今朝】 人胰岛素容易出现血糖波动、注射时间不灵活等问题,为了解决这些问题,科学家通过改变人胰岛素的分子局部结构,研发出了获得更佳作用时间和作用效果的第三代胰岛素——胰岛素类似物。 胰岛素类似物的起效时间、作用峰值、作用持续时间更接近自身分泌的胰岛素。临床试验表明:胰岛素类似物在降糖效果和减少低血糖发生的危险性方面优于人胰岛素,可谓是“青出于蓝而胜于蓝”。 第三代胰岛素包括三类: ①速效胰岛素类似物：起效快、作用持续时间短,能够紧邻餐前注射,显著减少了低血糖的发生率,使用更加灵活便，如诺和锐。 ②长效胰岛素类似物：作用时间更长,更平稳,只需每日注射1次就可实现24小时平稳降低空腹血糖,减少体重增加，如诺和平。 ③预混胰岛素类似物：可以同时补充餐时胰岛素和基础胰岛素,全面控制餐后血糖和空腹血糖，如诺和锐30。 预混胰岛素类似物——餐前餐后全兼顾
利用重组酵母菌生产人胰岛素
利用重组酵母菌生产人胰岛素 摘要：利用重组酵母菌生成人胰岛素为以下流程：获得目的基因→构建重组质粒→构建基因工程菌→工程菌发酵→产物分离纯化→产品检验。其中前三个流程为产人胰岛素酵母工程菌的构建，根据人胰岛素的氨基酸序列和酵母偏爱的密码子，采用基因半合成技术合成人胰岛素基因。将合成的胰岛素基因克隆到pPIC9质粒，构建了毕赤(Pichia)酵母重组表达载体pPINS319，用BglII线性化后用电转化法导入毕赤酵母GSll5菌株，经过营养筛选和PCR 复筛，得到含人胰岛素基因的毕赤酵母工程菌株。后三个流程为胰岛素的大规模发酵生产，通过补料-分批发酵获得发酵液，分离纯化后获得人胰岛素。纯化后的重组人胰岛素产品经SDS-PAGE检测，氨基酸组成分析及小鼠惊厥实验证明制得产品为有生物活性的人胰岛素。 关键词：重组酵母；人胰岛素；发酵；纯化；鉴定 Using recombinant yeast to produce human insulin HuSheng 1142043040 Abstract：The proceedings of produce human insulin by recombinant yeast show as follow:get purpose gene→c onstruct the recombinant plasmid→construct the genetic engineering bacteria→fermentation of e ngineering bacterium→separation and purification of the product→identification of the product. The front three processes is building engineering bacteria of human insulin yeasts . Insulin gene was synthesized according to the amino acid sequence of human insulin and yeast preferential codons. The insulin gene was cloned in to pPIC9 vector and expression vector pPINS319 was constructed. The expression vector was digested with BgllI and then used to transform Pichia Pastoris GSll5 by electroporation. The expression analysis showed that the insulin gene w s able to expressed efficiently in Pichia Pastoris. The posterior three processes is large-scale production by fermentation.Through fed - batch fermentation getting fermentation liquor, separation and purification the fermentation liquor getting human insulin.The final products purified by supedrex 75showed one band by SDS-PAGE analysis and were identical with the native human insulin by all critetia employed.(SDS-PAGE analysis,amin acid composition analysis and bioidentity assay) Keywords：recombinant yeast;human insulin; fermentation;purification;identification 胰岛素是FDA批准的第一个用于人类的基因重组药物。最初的重组表达是通过大肠杆菌分别表达出胰岛素的A链和B链。现在，胰岛素作为重组蛋白产品，主要有两条途径获得。一条途径是在大肠杆菌中表达胰岛素前体的包涵体，通过溶解和复性等过程获得胰岛素。另外一条途径是通过酵母表达系统，分泌表达可溶性的胰岛素前体进入培养液。由于对酿酒酵母大规模培养有丰富的经验，使其成为了第一个分泌表达胰岛素前体的酵母系统。虽然酿酒酵母仍然是主要的胰岛素产品表达系统，近些年几个备选的表达系统也提供了可能性。其中，毕赤酵母是一种非常有用并且优势明显的表达宿主。尤其是它强有力的醇氧化酶启动子，受甲醇严格诱导调控，通过简单培养可以达到较高的细胞密度，能够稳定且高水平表达外源蛋白。
带你认识各种类型的胰岛素
带你认识各种类型的胰岛素 胰岛素由胰岛B细胞分泌，是体内惟一可以降低血糖的激素。胰岛素有许多剂型，按生产来源分动物胰岛素、半合成胰岛素和DNA重组生物合成胰岛素。在临床上，根据各种胰岛素作用时间特点，将品种繁多的胰岛素制剂分为六类。 一、速效（超短效）胰岛素：有赖脯胰岛素、门冬胰岛素。赖脯胰岛素其特点是注射后能很快分解，皮下吸收迅速，起效快，作用时间短，餐前、餐中、餐后都可注射，并能减少低血糖的发生。门冬胰岛素与胰岛素的亲和力与人胰岛素相似，可迅速解离为单体，皮下注射10～20分钟起效，45分钟达高峰，持续4～6小时。 二、短效胰岛素：（1）天然胰岛素，如：普通胰岛素、猪胰岛素；（2）DNA 重组生物合成胰岛素，如：重组人胰岛素、常规优泌林、诺和灵R、优泌林R等。普通胰岛素、结晶胰岛素CZI的pH值均为2.5～3.5，这样可使其保持在溶解状态，因此吸收快，作用开始时间及持续时间较短，皮下注射30分钟起效，4～8小时达峰，持续4～12小时。Actrapid是高精纯度猪胰岛素的中性溶液，其作用比CZI快，皮下注射15分钟起效，2～4小时达峰，持续6～8小时。 三、中效胰岛素：中性蛋白锌胰岛素、低精蛋白锌胰岛素、诺和灵N、优泌林N。中效胰岛素只能皮下注射，吸收缓慢，注射60分钟起效，6～12小时达峰，持续18～24小时。 四、长效胰岛素：如精蛋白锌胰岛素、中性精蛋白锌胰岛素、甘精胰岛素（来得时）、地特胰岛素（ID）。长效胰岛素与中效胰岛素不同在于内含过量的鱼精蛋白，因此结晶胰岛素与鱼精蛋白结合时作用时间延长，皮下注射后在酶的作用下逐步释放游离胰岛素而被吸收，注射3～4小时起效，16～24小时达峰，持续24～36小时。若与普通胰岛素合用则普通胰岛素必须多于长效胰岛素，方可显出普通胰岛素的作用，注射时先抽普通或结晶胰岛素，后抽长效胰岛素，反之则变质。 五、预混胰岛素：为双时相胰岛素，是将短效与长效胰岛素混合注射，使注射的胰岛素不仅有短效，而且同时也具有中长效的作用。主要有诺和灵30R、优泌林70／30R、诺和灵30R特充、混合重组人胰岛素诺和灵50R、优泌林50R。 六、胰岛素类似物：有赖脯胰岛素、门冬胰岛素、IG、ID、甘精胰岛素。胰岛素类似物指用基因工程的方法对人胰岛素的两条肽链进行修饰，从而改变胰岛素的药代动力学，或吸收更快，或吸收更缓慢平稳，但并没改变人胰岛素主要生物学功能，并较重组人胰岛素更好模拟内源性胰岛素的分泌模式。甘精胰岛素目前没有进入我国药品市场。 临床上，医生会根据患者各个时段的血糖情况，选择合适的治疗方案。
6129.未来10年(2020-2030)重组人胰岛素行业生存之路及发展报告
未来10年（2020-2030）重组人胰岛素行业生存之路及发展报告 2020年10月
目录 2 近五年行业政策环境....................................... 2.1政策将会持续利好行业发展........................... 2.2行业政策体系趋千完善............................... 2.3一级市场火热,国内专利不断攀升...................... 2.4宏观环境下行业的定位............................... 3产业未来十年发展前景..................................... 3.1中国行业市场规模前景预测........................... 3.2行业进入大面积推广应用阶段......................... 3.3中国行业市场增长点................................. 3.4细分化产品将会最具优势............................. 3.5产业与互联网等产业融合发展机遇..................... 3.6人才培养市场大、国际合作前景广阔................... 3.7行业发展需突破创新瓶颈............................. 4 2020-2030年行业发展战略分析............................. 4.1树立战略突围理念...................................
胰岛素类似物研究进展
胰岛素类似物研究进展 来源：创新医学网 作者：曹蕾1 李素梅2 作者单位：1蒙城县第一人民医院内科安徽蒙城233500;2安徽省立医院内分泌科安徽合肥230001) 【摘要】严格的血糖控制对于糖尿病患者预防并发症的发生与发展是十分重要的。由于重组人胰岛素尚不能很好地在糖尿病患者中重建生理性胰岛素分泌，低血糖发生率较高，因此影响了其临床广泛应用。胰岛素类似物较重组人胰岛素能更好地模拟内源性胰岛素的分泌模式。本文就目前临床应用的胰岛素类似物的特点及其安全性作简要综述。 【关键词】糖尿病胰岛素类似物 胰岛素于1921年由加拿大学者F.G.班廷和C.H.贝斯特首先发现，1922 年开始用于临床，使过去不治的糖尿病患者得到挽救。胰岛素制剂经历了动物胰岛素和人胰岛素阶段,为更好控制血糖和模拟人体内胰岛素的生理分泌模式, 并随血糖波动产生生理性调节。近年来又开发出了胰岛素类似物，这使糖尿病的治疗大为改观。 1 胰岛素类似物 不论普通胰岛素或低精蛋白锌胰岛素(NPH)和特慢胰岛素因注射吸收起效较慢，吸收变异程度大，需要高峰时不能足够高，因此不能满意地降低餐后高血糖，同时，注射后不能象生理胰岛素释放那样，在餐后血糖下降的时候，胰岛素的曲线跟随着足够下降，从而易发生下餐前的低血糖。为改善传统胰岛素不能很好地模拟胰岛素生理分泌的缺点, 近10年来开发出了胰岛素类似物克服了这些不足之处。 胰岛素类似物是利用重组DNA技术,通过对人胰岛素的氨基酸序列进行修饰生成的一类物质,具有与普通胰岛素不同的结构、理化性质和药动学特征,可以更好地模拟胰岛素的生理分泌和作用。 1.1 胰岛素类似物结构特点 1.1.1 速效胰岛素类似物 赖脯胰岛素(insulin lispro,IL)第一个用于临床的胰岛素类似物，商品名有优泌乐、速秀霖。是将人胰岛素B链C端28位脯氨酸和29位的赖氨酸进行顺序交换，由此减弱了单体间的相互作用使之不易形成六聚体，皮下注射后主要以单体形式存在，易于解离，注射后能较快分解，从而在皮下注射后吸收迅速、起效快、消除更快、作用持续时间短，模拟胰岛素第一时相的分泌。赖脯胰岛素达峰时间与餐后血糖同步，可在餐前、餐时、餐后注射，并可减少低血糖的发生。近年来，有大量的研究证实IL在控制糖尿病患者的血糖方面有更大的优势，IL可用于皮下注射也可用于胰岛素泵持续皮下输注。丁娟等[1]对57例糖尿病患者由重组人胰岛素改换赖脯胰岛素治疗3个月后显示，患者的空腹血糖、餐后2h血糖、糖化血红蛋白(HbAlc)分别下降1.15mmol/l、1.89mmol/l、1.43%，较治疗前差异有显著性，但赖脯
2016-2020年中国重组人胰岛素市场深度调研及投资战略咨询报告
重组人胰岛素 市场深度调研及投资战略咨询报告 2016-2020
核心内容提要 产业链（Industry Chain） 狭义产业链是指从原材料一直到终端产品制造的各生产部门的完整链条，主要面向具体生产制造环节； 广义产业链则是在面向生产的狭义产业链基础上尽可能地向上下游拓展延伸。产业链向上游延伸一般使得产业链进入到基础产业环节和技术研发环节，向下游拓展则进入到市场拓展环节。产业链的实质就是不同产业的企业之间的关联，而这种产业关联的实质则是各产业中的企业之间的供给与需求的关系。 市场规模（Market Size） 市场规模（Market Size），即市场容量，本报告里，指的是目标产品或行业的整体规模，通常用产值、产量、消费量、消费额等指标来体现市场规模。千讯咨询对市场规模的研究，不仅要对过去五年的市场规模进行调研摸底，同时还要对未来五年行业市场规模进行预测分析，市场规模大小可能直接决定企业对新产品设计开发的投资规模；此外，市场规模的同比增长速度，能够充分反应行业的成长性，如果一个产品或行业处在高速成长期，是非常值得企业关注和投资的。本报告的第三章对手工工具行业的市场规模和同比增速有非常详细数据和文字描述。 消费结构（consumption structure） 消费结构是指被消费的产品或服务的构成成份，本报告主要从三个角度来研究消费结构，即：产品结构、用户结构、区域结构。1、产品结构，主要研究各类细分产品或服务的消费情况，以及细分产品或服务的规模在整个市场规模中的占比；2、用户结构，主要研究产品或服务都销售给哪些用户群体了，以及各类用户群体的消费规模在整个市场规模中的占比；3、区域结构，主要研究产品或服务都销售到哪些重点地区了，以及某些重点区域市场的消费规模在整个市场规模中的占比。对消费结构的研究，有助于企业更为精准的把握目标客户和细分市场，从而调整产品结构，更好地服务客户和应对市场竞争。