阿昔洛韦片在健康人体内的药代动力学及相对生物利用度

河南职Ｉ医学院学艟

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响与摄人酒精量有关，脑血流速度随着摄人酒精量的增大而增快。

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—３９３

［责任编校：扬红梅】

洛韦片在健康人体内的药代

动力学及相对生物利用度

赵利萍１，宋建伟２

（１．何南职工医学院实验中心，河南郑州４５０００３；２．郑州大学医学院医学实验中心．河南郑州４５００５２）

［摘要］目的测定阿昔洛韦片在健康人体内的药代动力学参数及相对生物利用度。方法１８名健康男性志愿者单剂量随机交叉口服５００ｍｇ阿昔洛韦片后，用高效液相色谱法测定血浆药物浓度。结果口服海南金晓制药有限公司或天津药业集团新郑股份有限公司生产的阿昔洛韦片后的药代动力学参数分别为：Ｔ。（４５３±ｏ．５９）ｈ和。（４．６５±Ｏ．５５）ｈ，ｃｍ“分别为（４５１．０８±７７１９）ｐｇ?Ｌ“和（４５４．８８±７２６２）斗ｇ?Ｌ～，Ｔ。。分别为（１．６７±ｏ．２４）ｈ和（１．７２±０．３１）ｈ．ＡｕＧ。Ｉ（２３１２．１±３７２．２）叫?ｈ?Ｌ一和（２２４９．８±２５８９）咄．ｈ?Ｌ－。。Ａｕｃ¨．分别为（２５１６．６±３９，．Ｏ）恤ｇ－ｈ?Ｌ一和（２４４６．１±２７２．５）斗ｇ．ｈ．?Ｌ～。两种阿昔洛韦片主要药动学参数问均无统计学意义（Ｐ）０．０５），受试阿昔洛韦片的相对生物利用度Ｆ为１０３．０１％。结论两种制剂具有生物等效性。可确保临床用药的安全有效。

【关键词］阿昔洛韦片；药代动力学；高效液相色谱法；生物利用度；生物等效性

【中围分类号］Ｒ９６９．１［文献标识码】Ａ［文章缩号］１００８—９２７６（２００７）０５一０４０８一０４ＰｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓａｎｄＢｉｏａＶａｉｌａｂｉｌｉｔｙｏｆＡｃｉｃｌｏｖｉｒｉｎＨｅａｌｔｈｙＶＯｌｕｎｔｅｅｒｓ

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（１．肌Ｍｎ村ｅｄｋ脚ｃ０‰扩扣ｒ＆彬‘ｄ蒯％＾ｂ＂，ｚ船ｎ础蛐肌船ｎ４５０００３．血ｉ帕

２．肌如讲岛ｚ妇ｅ矿Ｚｈ懈ｂｕｕ“僧Ｈ毋，踟咿知Ⅱ胁胁ｎ４５００５２，嘶鼬）［Ａｂｓｔｎｃｔ］ｏｂｊｅｃｄＶｅＴｏｍｅａｓｕ船ｔｈｅｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉ。Ｐａｒ且ｍｅｔｅｒ８ｎｄｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ０ｆ８ｃｉｃｌｏｖｉｒｉｎｈｅａｌｌｈｙｈｕｍａｎｂｏｄｙ，ＭｅｔｈｏｄｓＴｈｅｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓａｎｄｒｅｌａｔｉｖｅｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙｏｆＡｃｉｃｌｏｖｉｒｔａｂｌｅｔｓ收稿日期：２唧一０４—１０

作者简介：赵利萍（１９砧一）．女．河南省长垣县人，学士，宴验师，从事医学教学实验工作。

第５期赵利萍，等阿昔洛韦片在健康人体内的药代动力学度相时生物利用度

ｗｅｒｅｄｅｔｅ瑚ｉｎｅｄａｎｅｒａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎｉｎａ８ｉｎｇｌｅｏｒａｌｄｏｅｓｏｆ５００ｍｇｔｏｅａｃｈｏｆ１８ｃｈｉｎｅｓｅｈｅａｌｔｈｙｍａｌｅＶｏｌｕｎｔｅｅｒ８ｉｎａｎｏｐｅｎ．砌ｄｏｍｉｚｅｄｃｒ０８ｓｏｖｅｒｓｔｕｄｙ．Ｔｈｅｄｒｌｌｇｃｏｎｃｅｎｔｍｔｉｏｎｉ“ｐｌａｓｍａｗ鹊ａｓｓ８ｙｅｄｂｙＨＰＬｃ．Ｒｅｓ．１ｌｔｓＴｈｅＰｈａ珊ａｃｏｋｉｎｅｔｉ。ｐａｒａｍｅｔｅ糟ｏｆｔｗｏｂｒａｎｄｓＡｃｉｃｌｏｖｉｒｄａｔａｂｌｅｗｅｒｅ：Ｔ１２（４．５３±０．５９）ｈａｎｄ（４．６５±０．５５）ｈ，ｃ砷ａｘ（４５１．０８±７７．１９）¨ｇ?Ｌ－。蛐ｄ（４５４．８８±７２．６２）斗ｇ?Ｌ～，Ｔｍ缸（１．６７±０．２４）ｈａｎｄ（１．７２±Ｏ．３１）ｈ，Ａｕｃ。。（２３１２．１±３７２．２）卜ｇ?ｈ?Ｌ－。ａｎｄ（２２４９．８士２５８．９）扯ｇ?ｈ?Ｌ。。．ＡｕｃＤ＿。（２５１６．６±３９３．０）斗ｇ?ｈ?Ｌ一’ａｎｄ（２４４６．１±２７２．５）“ｇ?ｈ?Ｌ’１．ｃｏｎｃｌｕ?ｓｉｏｎＴｈｅｒｅｉｓｎｏｓ培ｎｉ矗ｃａｎｔｄｉ如ｒｅｎｃｅｂｅｔｗｅｅｎｔｈｅｔｗｏｐｒｏｄｕｃｔｓ．Ｔｈｅｒｅｌａｔｉｖｅｂｉａｏｖａｉｌａｂｉｌ而ｏｆｔｗｏｂｒａｎｄｓＧＩｉｐｉｚｉｉｓ１０３．０１％，Ｔｈｅｒｅｓｕｌｔｄｅｍｏｎｓｔｒａｔｅｓｔｈａｔｔｈｅｔｗｏｐｒ。ｐａｒａｔｉｏｎｓａｒｅｂｉｏｅｑｕｉｖａｌｅｎｔ．

［Ｋｅｙｗｏｒｄｓ］ａｃｉｃｌｏｖ吨ｐｈａ珊ａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ．ｈ培ｈｐｅ由硼ａｎｃｅｌｉｑｕｉｄｃｈｒ０啪ｔｏｇｒａｐｈｙ．ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ；ｂｉｏ－ｅ口ｕｉｖａｌｅｎｃｅ

阿昔洛韦（Ａｃｉｃｌｏｖｉｒ）是广谱抗病毒药物，能选择性抑制病毒ＤＮＡ聚台酶，阻止病毒ＤＮＡ合成。对单纯性疱疹病毒、水痘带状病毒、爱一巴病毒、巨细胞病毒以及人类疱疹病毒等有较强的活性。口服、局部和静注给药用于治疗眼、黏膜、皮肤以及其他部位单纯性疱疹、病毒感染。对生殖器单纯性疱疹病毒感染亦有较好的疗效”’２１。本文建立了用反相高效液相色谱法（Ｈｉ“ｇｐｅ南珊ａｎｃｅｌｉｑｕｉｄｃｈｒｏｍａ－ｔｏｇｒａｐｈｙ，ＨＰＬｃ）测定阿昔洛韦血药浓度的方法，并对１８名健康志愿者交叉口服两种阿昔洛韦片后的药代动力学和生物利用度进行了分析和比较。

ｌ材料与方法

１．１药品与试剂被试制剂为阿昔洛韦片（天津药业集团新郑股份有限公司，０．１ｇ／片，批号：０３１０３０），参比制剂为阿昔洛韦片（湖北潜江制药股份有限公司生产，Ｏ．１∥片．批号：２００３１１０７），阿昔洛韦对照品（中国药品生物制品检定所提供，批号６３０—２００００１）。甲醇（天津四友，一级色谱纯．批号：０４０４２８１０１）．冰醋酸（分析纯，北京化工厂，批号：Ｏ１０９２０），高氯酸（分析纯，天津市东方化工厂，批号：ｘＫ—００ｌ一２８１０一６Ⅱ），试验用水（自制三蒸水）。

１．２仪器与实验条件高效液相色谱仪（日本岛津）．包括：Ｌｃ＿６Ａ高压输液泵、ｓＰＤ－６ＡＶ紫外可调检测器、ｃＴＯ－６Ａ柱温箱、５０“ｌ手动进样阀；分析之星色谱工作站；ＫＲｕＭＡｓＩＬ色谱柱，ｃ，。不锈钢柱１５０ｍｍ×４．６ｍｍ，粒径５ｐ“；ＣＩｌ可换柱芯不锈钢保护柱。流动相：甲醇：二蒸水：冰醋酸＝１：９９：Ｏ．４（Ｖ：ｖ）。流速１．０ｍ１．ｍｉｎ～。柱温４０℃，检测波长为２５４ｎｍ，灵敏度为０．０ｌＡｕＦＳ。

１．３受试对象厦实验设计１８名健康志愿者（医学院校在校学生并签有知情同意书），男性，年龄２０．２５岁，体重６２±５．８ｋｇ．无烟酒嗜好。受试前经体格检查及心电图、肝肾功能检查正常，精神正常，无药物过敏史。给药前２周至整个试验过程结束未服任何其他药物，试验期间禁忌烟酒及含咖啡饮料，禁做剧烈活动，用统一标准餐。１８名健康志愿者随机分成２组，禁食１２ｈ，于早晨服药前采空白血样５ｍｌ，７：ｏｏ开始服用参比制剂或供试制剂，剂量均为５００ｍｇ，２５０ｍｌ温开水送服，２ｈ后可饮水，４ｈ后用统一标准低脂餐。于服药后Ｏ．５，ｌ，１．５，２，２．５，３，４，６，８，１２和１６ｈ，各采集静脉血４ｍｌ，血样置标号肝素抗凝管中。３ｏｏＯｒ／ｍｉｎ离心２０ｍｉｎ，分取血浆．置一３０℃冰箱保存．测定前自然解冻。间隔ｌ周，自身交叉服用另一制剂。

１．４样品处理取血浆０．５ｍ１．加入２０％高氯酸溶液５００“ｌ，旋涡混旋３ｍｉｎ。离心（１００００ｒ／ｍｉｎ）ｌＯｍｉｎ。取上清液进样５０仙ｌ，按前述色谱条件测定阿昔洛韦的峰面积，以外标法进行定量。

１．５标准曲线的制备取健康人混合血浆Ｏ．５ｍ１分别加入阿昔洛韦系列标准液，使成２０，５０，１００，４００，８００和ｌ６００扯ｇ?Ｌ。１的血浆样品，混匀，以下操作同样品处理项，以峰面积对浓度作线性回归，得标准曲线：ｃ：０．００５９１８Ａ＋４．７ｌＯ９６５（Ｒ。＝０．９９９８，ｎ＝５），最低检测浓度为１０斗ｇ?Ｌ～。１．６回收率测定用不同浓度的阿昔洛韦标准液加入健康人混合血浆配制成低５０ＩＬｇ?Ｌ～、中１００斗ｇ?Ｌ～、高８００¨ｇ?Ｌ“３个不同浓度的样品，每个浓度各５份。按样品处理项方法处理测定回收率。结果３种浓度的阿昔洛韦对照品血浆质控品方法回收率分别为（９２．０８±０．０４）％、（９２．０３±Ｏ．０４）％和（１０１．７８±０．０３）％。

１．７精密度测定用不同浓度阿昔洛韦标准液加人健康人混合血浆配制成低５０斗ｇ?Ｌ～、中１００斗ｇ?Ｌ～、高８００斗ｇ－Ｌ“３个不同浓度的样品，每个浓度各５份，按样品处理项下，于ｌｄ内平行处理测定５次，求得日内变异标准差分别为３．０５％、

‘４１０’

。河南职工医学晚学报

第１９卷

４．７９％和３．１９％，均小于ｌＯ％。另按上述操作，每日处理测定１次，连续５ｄ，得日间变异标准差分别为４．“％、４．０２％和２，７３％．均小于１０％。

１．８数据处理志愿者的血药浓度一时间数据用上海宏能软件有限公司ＢＥｃｓ“生物利用度和等效性统计软软件”求算有关药动学参数，并以该程序进行生物利用度评价。达峰时间Ｔｍａｘ和达峰浓度ｃｍａｘ均采用实测值，曲线下面积Ａｕｃ按梯形面积法计算。时间范围取Ｏ一１６ｈ。相对生物利用度（Ｆ１．砣）分别由供试制剂与参比制剂的Ａｕｃｔｎ和Ａｕｃｉｎｆ相比而得，计算公式如下：

耻船勰…％

ｕ—Ａｕｃｌｎ（参比制剂）……。

耻篇嚣羹器枷。％

１２一ＡＵＣｉ“（参比制剂）…”御

２结果

２．１阿昔洛韦对照品与服药前后的血浆色谱图

取阿昔洛韦Ｏ．５ｍｇ?Ｌ～，标准液２¨ｌ进样，得色谱图ｌｄ。取健康人混合血浆、健康人混合血浆加阿昔洛韦片标准液及服药后血浆Ｏ，５ｍｌ，按样品制备项下处理测定，得色谱图ｌａ、１ｂ、ｌｃ。在此色谱条件下，阿昔洛韦与血浆中其他杂质可达基线完全分离，保留时间约为７．５ｍｉｎ。见图１。

ｌａ空白血浆ｌｂ空白血浆＋标准晶Ｉｃ服鲔后血样

圈ｌ阿昔洛韦的ＨＰＬｃ图谱

２．２血浆药物浓度１８名受试者交叉口服５００ｍｇ阿昔洛韦被试制剂和参比制剂后，经时过程的平均血浓度见表ｌ。平均药一时曲线图见图２。由此表明被试制剂与参比制剂血浆中阿昔洛韦浓度均在本实验的线形范围内。

【『『Ｌ

浓

度

时间

圈２１８名健康志愿者单剂量口服５００ｍｇ阿昔洛韦后的平均药一时曲线圈２．３药代动力学及相对生物利用度１８名受试者交叉口服５００ｍｇ阿昔洛韦被试制剂和参比制剂后的血药浓度一时间数据用求算有关药代动力学参数见表２。以参比制剂算得受试阿昔洛韦片的相对生物利用度Ｆ＝１０３．０ｌ％。经双单侧Ｉ检验，表明两种制剂主要药代动力学参数之间的差异无显著性意义。两种片剂具有生物等效性。

３讨论

本实验使用反相高效液相法测定血浆中的阿昔洛韦浓度，其流动相的配制及提取方法均较为简单、经济。回收率较高，峰形尖锐，血浆中杂质峰对药物峰无干扰。健康被试者口服阿昔洛韦分散片被试制荆５００ｍｇ后吸收较迅速，于１．５—２．Ｏｈ（平均为１．６７ｈ）达血药浓度峰值３０６．２—６２８．３（平均为４５１．０８¨ｇ?Ｌ“）。消除半衰期平均为４．５３ｈ。

表１单剂量口服阿昔洛韦（ｎ＝１８，哥±Ｊ，Ｍ?Ｌ．１）

河南职工医学晚学报

Ｖｏｌ１９Ｎｏ．５０ｃｔ．２００７Ｊ０ｕｍａｌ０ｆＨｅｎ蛐ＭｅｄｉｃａｌＣ０１１。ｇｅＲ＂Ｓｌａ仃ａｎｄＷｏｒｋｅ堪?４１１?注：Ｆｌ＝１０３０１（１０３．０１％）［１—２ａ］置信区限（…ｎｄｅⅡｃｅｉｎＩ㈣１）＝Ｂ２５５９％－＋１０５．２２％；Ｆ２＝１０３．１３（１０３．１３％）［１—２ａ］置信区限ｃｏｎ肺舢ｉｎｋ丌一＝８３．６５９％＿＋１０５．７７％

所得房室模型及药动学参数与国内外文献报道相近”。１，两种阿昔洛韦片的药动学性质相似。以湖北潜江制药股份有限公司的阿昔洛韦片为参比制剂，算得天津药业集团新郑股份有限公司阿昔洛韦片的相对生物利用度Ｆ．（Ａｕｃ¨）为１０３．０１±１３．３％，Ｆ２（Ａｕｃ¨．）为１０３．１３±１３．０６％，说明两者的吸收程度相似，经方差分析和双单侧ｆ检验证明，两种制剂具有生物等效性。整个试验过程中，被试者未出现不良反应。

本文试验结果为国人合理应用阿昔洛韦片提供了药动学依据。参考文献

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—８６１．

［责任编校：张亚光］

等效量舒芬太尼和芬太尼对新生儿术后

镇痛的临床效果比较

黄德樱，吴江

（武汉市儿童医院麻醉科．湖北武汉４３００１６）

临床医学

［摘要］目的观测新生儿术后静脉恒速持续输注等效量舒芬太尼、芬太尼镇痛期间的ｃＲＩＥｓ（镇痛评分）、ＮＢＮＡ（神经行为评分）和反映脑神经功能受损的ｓ１００Ｂ蛋白等指标。评估两葑对新生儿镇痛的临床效果。方法将９０例术后新生儿患者随机分为三组：舒芬太尼组（Ａ组）、芬太尼组（Ｂ组）、元镇痛组（ｃ组），各３０例。Ａ、Ｂ组患儿术后分别采用舒芬太尼Ｏ．０２５斗ｇ／ｋｇ?ｈ和芬太尼０．２５斗∥ｋｇ．ｈ静脉恒速持续输注４ｓｈ进行镇痛，Ｃ组采用非药物方法。以术后１２、２４、４８、９６ｈ的４个时点分别行ｃＲＩＥｓ评分（分值越高，疼痛程度越重）和ＮＢＮＡ评分（满分为４０．＜３５为异常），同时采集患儿尿标本检测Ｓｔ００Ｂ蛋白含量。结果各对应时点ｃ组ｃＲＩＥｓ分值均高于Ａ、Ｂ组（Ｐ《００５）；术后３６ｈＢ组ｃＲＩＥｓ分值高于＾组（Ｐ＜０．０５）；神经行为观察：＾、Ｂ组ＮＢＮＡ评分结果为３８～３９，ｃ组ＮＢＮＡ评分明显低于＾、Ｂ组（Ｐ（００５）。检测尿ｓ１００Ｂ蛋白古量：４个时点ｃ组均明显高于Ａ组（尸＜Ｏ．０１），４８ｈ后Ｂ组ｓ１００Ｂ蛋白值高于Ａ组（Ｐ＜０．０５），另外术后呕吐现象：Ｂ组２倒，ｃ组５例。各组均无呼吸抑制发生。结论应用上述剂量的舒芬太尼和芬太尼皆能安全有效进行新生儿术后镇痛，并对保护和促进新生儿神经系统功能恢复起到一定的作用。其中，舒芬太尼效果更佳。

［关键词］术后镇痛；舒芬太尼；芬太尼；临床效果

［中围分类号】Ｒ６１４２４［文献标识玛］Ａ［文章编号］１００８—９２７６（２００７）０５一０４１１一０５

牧稿日期：２００７—０３‘１７

作者简介：黄德樱（１９５０一），女，瑚北省武汉市＾，本科．主任医师．从事ｌ骱束麻醉工作。