Ph阳性急性淋巴细胞白血病治疗解读与思考

Ph阳性急性淋巴细胞白血病治疗解读与思考

中华肾脏病杂志2013-12-13发表评论分享

酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors，TKI）的临床应用显著改善了Ph阳性急性淋巴细胞白血病（Ph+ALL）患者的治疗疗效，近95%的患者达到完全缓解（CR），3 年生存率可达55%。

2012 年中华医学会血液学分会和中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会发布了“中国成人急性淋巴细胞白血病诊断、治疗专家共识”，综合国内外的经验和资料对Ph+ALL的诊断和治疗制订了临床规范，对指导临床工作起到了积极的作用。但这一领域的研究发展很快，在以下几个方面仍然值得思考和探索。

一、Ph+ALL诱导治疗中应考虑强化疗还是弱化疗?

伊马替尼与各种诱导化疗方案联合治疗Ph+ALL已经获得显著的临床疗效，CR率均超过90%，最重要的是大大降低了患者在诱导化疗期的并发症和病死率，这些结果均显著高于以往单用化疗的结果。

目前关注的问题是能否从初始诱导治疗的方案中减少或完全省略细胞毒药物。意大利GIMEMA 的研究采用伊马替尼800 mg/d 联合泼尼松龙40mg/m2治疗30 例老年患者，中位年龄为69 岁，所有患者均达到CR，且治疗不良反应降低，患者甚至不需要住院治疗，中位生存期达20 个月。

法国GRA ALL一项随机对照临床研究比较IVD（伊马替尼、长春新碱、地塞米松）方案和伊马替尼联合Hyper CVAD 强化疗方案在成人Ph+ALL 患者的疗效，结果IVD 组患者CR 率为100%，强化疗组患者CR 率为96%。

基于这些数据，已有学者提出在诱导治疗中应该考虑伊马替尼联合化疗毒性较小的方案，使患者更快、更安全地获得血液学缓解，有更多的机会接受异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）或后续的巩固治疗。但是，低化疗毒性诱导策略的长期结果目前尚无法评价。有待于更多的多中心临床研究来最终揭示该问题。

另一个重要的问题是诱导化疗时TKI 药物的最优选择。研究显示Ph+ALL 的发生同时依赖于Src 激酶和BCRABLBCRABL激酶的双活化，而慢性髓性白血病（CML）主要依赖于BCR-ABL激酶。

达沙替尼同时抑制酪氨酸激酶和Src 激酶，以及能透过血脑屏障的特性，理论上在Ph+ALL的治疗上可能比伊马替尼有更好的获益。

来自意大利LAL 1205 研究最新的资料显示，53 例初治患者，无论年龄大小，采用达沙替尼（70 mg，每日2 次）联合泼尼松治疗，CR率为100%；中位随访20 个月时，无病生存（DFS）率为51.1%，总体生存（OS）率为69.2% ，23 例患者复发，其中17 例检测到BCR-ABL基因突变，12 例为T315I，有趣的是，当治疗3 个月时BCR-ABL 水平<10-3 的患者呈现出长期无病生存的趋势。

美国MD安德森癌症中心最近发表了伊马替尼和达沙替尼（100 mg/d）分别与Hyper CVAD方案联合的对照研究结果，两组患者CR率相似，分别为93%和94%，剔除在CR1期行allo-HSCT 移植的患者后，非移植的两组患者中虽然DSF和OS率差异仍无统计学意义，但达沙替尼组患者显现出更好的生存优势。

值得注意的是，达沙替尼联合方案中患者出血和胸腔积液的不良反应似乎比伊马替尼组大。由于伊马替尼的良好疗效，将达沙替尼整合到Ph+ALL的一线治疗方案尚需要更多的随机对照临床研究。

二、Ph+ALL患者allo-HSCT，对金标准的挑战？

TKI 问世前，对所有CR 的Ph+ALL 患者推荐尽可能行allo-HSCT，包括HLA 相合同胞和无关供者、脐血（UCB）以及单倍型供者移植。多中心临床研究已证实allo-HSCT 的益处。UKALL XII/ECOG E2993 临床试验纳入167 例Ph+ALL 患者，5 年复发率从单独化疗或自体造血干细胞移植（auto-HSCT）的81%下降到32%。5 年无复发生存（RFS）率从17% 提高到36% ，OS 率从19% 提高到42%。

德国GMALL 研究中使用伊马替尼联合化疗后进行清髓性allo-HSCT，3 年OS率为72%。日本JALSG报告伊马替尼化疗后联合清髓性allo-HSCT，3 年OS率为65%。LALA-94 研究中154 例Ph+ALL患者的结果提示移植前RT-PCR检测BCR-ABL基因阴性预示较高的RFS和OS率。

目前认为在CRl期行匹配的亲缘或无关供者的allo-HSCT 是治疗Ph+ALL的金标准，并且是治愈成人Ph+ALL的主要方法。allo-HSCT的“金标准”近年来也受到了挑战。加拿大温哥华儿童医院的一项研究将化疗+伊马替尼组和allo-HSCT组相比较，3 年DFS 率（85%）高于allo-HSCT 组。

基于国际多中心研究结果显示在儿童非血缘供者（MUD）的allo-HSCT中治疗相关死亡率为43%，该研究结果强烈提示儿童Ph+ALL 可以采用TKI 联合化疗，allo-HSCT 患者的DFS 并不占优势。

意大利EsPh ALL 研究组进行了首项BFM化疗方案联合伊马替尼的随机对照多中心临床研究，也得到类似的结果。由于成人Ph +ALL 患者不进行allo-HSCT者的长期生存结

果不理想，使临床上放宽供者选择的策略具有合理性和可探索性，包括使用单倍型供者、1 或2 个抗原不匹配的非血缘供者（MMUD）以及UCB移植（UCBT）。

目前很难平衡这些移植方法在增加移植相关风险与复发风险之间的利弊。单倍型

allo-HSCT 通常伴有很高的移植相关死亡率（TRM），UCBT在成人比MUD移植有更高的TRM，但当供者配型不完全匹配时，可能是较好的选择。

日本报告8 例成人Ph+ALL患者UCBT后，中位随访26个月，3 年DFS 率为85%。英国UCL报告50 例患者接受减低强度预处理（RIC）MMUD移植，在MUD和MMUD移植之间，3 年OS 率差异无统计学意义（53%对49%）。

但Fielding 等在仔细分析移植患者临床资料后提出：接受移植的患者往往都是情况较好的，而那些很快复发或者一般情况差的患者通常没有机会移植，这使得绝大部分发表的临床研究都存在明显的选择性偏倚，夸大了移植的效果。

实际上能够接受移植的患者比例可能不超过30%。如果剔除早期复发或死亡的患者，移植与不移植的患者预后差异不明显，再考虑到移植后较高的TRM 率，作者认为对成人CR1 期HLA配型相合供者以外的allo-HSCT应持较审慎的态度，因患者可能从化疗联合TKI 治疗中获得更好的生存。

但对于CR1以上的患者来说，移植失败的可能性更大，主要是疾病进展和复发增加。移植后供者淋巴细胞输注增加了急性移植物抗宿主病（GVHD）（Ⅱ~Ⅳ度）和慢性GVHD 的发生率（43.2%和65.6%）。

最后，RIC 的移植方案，在老年Ph+ALL患者是可行的，影响allo-HSCT预后的因素主要是HLA配型相合程度、患者全身状况、GVHD和TRM，欧洲EBMT的报告也证实了这一结果。allo-HSCT后患者复发的高风险，使应用基因靶向药物TKI 预防疾病复发这一理念前景诱人，但怎样使用、什么情况下使用仍然没有答案。

PETHEMA的研究报告显示在清髓性allo-HSCT 后，由于耐受性低，只有62%的患者能在移植后3.9 个月开始服用伊马替尼，大多数患者需减量或停用。

德国GMALL的初步研究结果显示移植后常规使用伊马替尼维持治疗，与在BCR-ABL 检测呈阳性后再加用伊马替尼相比较，对DFS 和OS 无明显影响。多数患者在BCR-ABL 检测阳性后开始给予伊马替尼治疗，药物疗效可迅速防止白血病克隆的增殖。

Ram等报告RIC 移植后患者给予伊马替尼耐受性较好，单变量分析与降低病死率相关，对复发的影响无统计学意义。Ph+ALL患者围移植手术期如何更好的使用TKI，疗效如何，以及怎样调整免疫抑制剂，利用移植物抗白血病的作用还需要更多的研究。

三、不能移植的Ph+ALL 患者维持治疗和auto-HSCT 能否治愈？

由于供者和年龄的限制，能够具有移植条件的Ph+ALL患者仅30%左右，大多数患者不能行allo-HSCT。对于年龄在55 岁以上的患者，通常采用伊马替尼单药或伊马替尼联合地塞米松、长春新碱维持治疗。

年龄55 岁以下的患者，什么是最佳的巩固和维持治疗方案目前尚无定论。美国MD 安德森癌症中心采用高强度的Hyper-CVAD方案巩固治疗后，以伊马替尼800 mg/d联合长春新碱和泼尼松维持化疗，3年OS 率达55%。

日本JALSG 将伊马替尼与ALL 常规巩固和维持化疗方案联合，3 年DFS 和OS 率分别为48%和55%。对这些患者来说，虽然生存期明显延长，能否获得治愈尚不清楚。近年来的研究表明TKI 与α-干扰素的联合具有协同的抗白血病作用。

α-干扰素可以激活“休眠”的白血病干细胞，并通过α-干扰素受体介导对白血病细胞的抗增殖作用和促凋亡作用。Simonsson 等的研究证明伊马替尼通过抑制BCR-ABL激酶活性，从而增强α-干扰素受体介导的抗白血病作用，两药联合可以获得更深度的分子生物学缓解（MMR）。

此外，在伊马替尼联合α-干扰素治疗的CML患者淋巴细胞中存在一种特异性针对BCR-ABL融合基因相关的白血病抗原“蛋白酶-3（proteinase-3）”的细胞毒性淋巴细胞（CTL）。

Molldrem 等通过流式细胞术分析比较CML患者接受allo-HSCT、α-干扰素以及化疗后的淋巴细胞亚群，也发现在allo-HSCT 和α-干扰素治疗的患者存在HLA相关的特异性CTL。

这些发现引起了人们对不能进行干细胞移植的Ph+ALL 患者给予伊马替尼联合α-干扰素治疗的极大兴趣。α-干扰素逆转临床TKI 耐药已见于多个病案报道和单中心临床研究。

四川大学华西医院采用IVD方案联合α-干扰素维持治疗的患者，中位随访27 个月，患者的3 年DFS和OS率分别为（39±9）%和（53±10）%，最长患者生存已超过6 年，目前已经停药1 年，值得注意的是，我们的资料显示：在6 个月达到并连续监测BCR-ABL 融合基因阴性的患者，呈现出更好的长期生存趋势，3 年DFS 和OS 率分别为（65±15）%和（64±18）%，而不能达到此分子生物学标准的患者，3 年DFS 和OS 率分别为（17±9）%和（43±12）%。

最近，EBMT在分析了1996-2010 年auto-HSCT 治疗的Ph+ALL 患者资料后，提出了经TKI治疗达到分子生物学阴性的患者行auto-HSCT治愈的可能性。

因此，对于那些无法或不愿意接受allo-HSCT的患者，采用多靶点的治疗方法组合，如α-干扰素与伊马替尼的联合，在获得稳定MMR的患者中选择进行auto-HSCT，以及多

药长期维持治疗有望改变Ph+ALL 的自然病程，使部分患者获得长期MMR，甚至有可能使患者达到治愈。

四、监测Ph+ALL患者BCR-ABL融合基因，是否存在高危组和低危组？

实时定量PCR 检测BCR-ABL 转录本通常被用来监测Ph+ALL 患者微小残留病（MRD），但与CML患者不同，Ph+ALL 治疗中BCR-ABL 融合基因的定量检测对预后的意义尚不明确，对p190 转录本监测的标准方法也尚未统一。

因此，结果解读在不同的临床研究中也不一致。欧洲成人白血病协作组（EWALL）的资料提示诱导治疗能否达到分子遗传学缓解与RFS 无关，但持续BCR-ABL 基因转阴明显延长RFS。

Lee 等将伊马替尼联合化疗后的患者根据第1 个和第2 个疗程后BCR-ABL转录本减少的数量级进行分层，分为早期分子学反应（early- stable molecular responders,EMR）、晚期分子学反应（late molecular responders, LMR）、中间分子学反应（intermediate molecular responders, IMR）和很差分子学反应（poor molecular responders, PMR）四组，这些患者最后均行allo-HSCT，但获得EMR者的DFS 和OS率明显优于IMR 和PMR者，获得LMR者的RFS 率高于EMR者。

最近，美国MD安德森癌症中心分别采用BCR-ABL融合基因监测和流式细胞术分析检测Ph+ALL 患者微小残留病，发现刚获得CR时MMR（BCR-ABL/ABL <0.1%）并不影响长期生存，而患者在CR后3、6、9、12 个月保持MMR对其长期生存有显著性的意义。

同样，使用流式细胞术监测残余白血病细胞，在刚获得CR时，流式细胞术监测结果阴性不预示长期生存，而患者在CR后3、6、9、12 个月保持流式细胞术监测结果阴性对患者长期生存有显著性的意义。

根据BCR-ABL融合基因和流式细胞术监测的结果可以进一步对Ph+ALL患者分层，明确哪些患者能够真正从化疗和TKI 治疗中获益。通常含伊马替尼和达沙替尼的方案可使95%~100%的患者获得CR，其中符合移植条件的患者将接受allo-HSCT，将BCR-ABL基因作为复发的分子生物学标志，根据检测结果调整免疫抑制剂的使用、加用TKI以及供者淋巴细胞输注等，已经是目前各移植中心采用的防止移植后复发的常用方法。

而对那些不接受allo-HSCT的患者，治疗过程中连续监测BCR-ABL的变化可能更有价值，因为可能提示改变治疗策略的时机。

对针对BCR-ABL基因突变的药物结构动力学和对不同BCR-ABL 突变亚克隆与临床预后相关性有更多了解后，BCR-ABL突变的监测可能会显得更为重要。同时对于获得CR 且持续保持BCR-ABL转录本检测阴性的患者，可能具有auto-HSCT的前景。

五、结语与展望

Ph+ALL 治疗中联合TKI 已成为治疗成功的基本要素，诱导治疗中TKI联合化疗毒性较小药物的方案，可使患者更快、更安全地获得血液学缓解。

缓解后allo-HSCT仍然是目前治愈患者的金标准，由于TKI联合化疗也彰显出可能获得长期生存的作用，至少在儿童Ph+ALL 和配型不好的allo-HSCT不在CR1期推荐，如何平衡高危移植方法的不良反应和不进行allo-HSCT 而复发的高风险是今后应该研究和关注的问题。

复发和耐药仍然是治疗上的重要挑战。多靶点TKI药物作为一线治疗是否有优势，以及缓解后维持治疗和免疫治疗、auto-HSCT的作用和地位都应该深入探讨。

根据微小残留病监测结果进行疾病危险度分层，调整治疗方案，采用个性化的治疗方式，将进一步改善Ph+ALL患者的疗效和预后。

关键词：急性淋巴细胞白血病酪氨酸激酶抑制剂ALL缓解