G蛋白偶联受体的结构与功能_20_省略_2年诺贝尔化学奖相关研究成果简介_王珑珑
第24卷 第12期2012年12月V ol. 24, No. 12
Dec., 2012
生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
文章编号：1004-0374(2012)12-1373-07
G 蛋白偶联受体的结构与功能
——2012年诺贝尔化学奖相关研究成果简介
王珑珑，黄 旲*
(中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所，上海 200031)
摘 要： 2012年的诺贝尔化学奖授予了美国科学家Robert J. Lefkowitz 以及Brian K. Kobilka ，以表彰他们在“G 蛋白偶联受体”研究中作出的突出贡献。G 蛋白偶联受体是人体中分布最广、地位最重要的膜蛋白受体，其著名的7次跨膜结构使得人人了解了其复杂性，同时，它所介导的各种信号通路也使得其有着重大的研究和临床价值。通过简单介绍G 蛋白偶联受体的结构和功能方面的一些概况，来对其进行一些讨论。关键词：
G 蛋白偶联受体；G 蛋白；7次穿膜结构受体中图分类号：Q51 文献标志码：A
Structure and function of g-protein coupled receptor
Wang Long-Long, Huang Ying*
(Shanghai Institute of Biochemistry and Cell Biology, Shanghai Institutes of Biological Sciences, Chinese Academy of
Sciences, Shanghai 200031, China)
Abstract: The 2012 Nobel Prize in Chemistry has been awarded to American scientists Robert J. Lefkowitz and Brian K. Kobilka “groundbreaking discoveries that reveal the inner workings of an important family of such receptors: G-protein-coupled receptors (GPCR)”. The structure of GPCRs contains a seven-transmembrane domain, which pass through the cell membrane seven times. GPCRs are involved in a variety of physiological processes by sensing the ligand outside the cell and activating the downstream signal transduction pathway inside the cell. This review will summarize the structure and function of GPCRs and discuss their application in the treatment of human diseases and clinical medicine.
Key words: G protein-coupled receptor; G protein; seven-transmembrane domain receptor; 7TM receptor
收稿日期：2012-11-29
基金项目：国家重大科学研究计划(“973项目”)(2011-CB966304；2012CB910502)；上海浦江人才计划(11PJ1410600)
*通信作者：E-mail: huangy@https://www.360docs.net/doc/8517815379.html,
2012年的诺贝尔化学奖授予了美国科学家Robert J. Lefkowitz 以及Brian K. Kobilka ，以表彰他们在“G 蛋白偶联受体”研究中作出的突出贡献。其中，Robert J. Lefkowitz 茨首先详细的阐述了β2-肾上腺素及其相关受体的序列、结构和功能，同时他还发现了两个可以调控其功能的蛋白家族，即G 蛋白偶联受体(GPCR )和β-arrestins 。而Brian K. Kobilka 则因为其在GPCR 结构和活性方面的研究而为世人所知，其中，特别需要指出的是他对于β-肾上腺素受体结构的解析，使得对于GPCR 的了解更为深入。本文将从G 蛋白偶联受体的基本结构、功能、药物设计等方面，对GPCR 进行一个简单的介绍。
1 G 蛋白偶联受体的历史
受体，是指一类介导细胞信号转导的功能蛋白，其能识别周围环境中的某些微量物质，并与之结合，通过信号放大系统触发后续的生理反应。受体是由细胞膜和细胞内的蛋白质、核酸、脂质等组成的生物大分子。受体与配体结合的特定部位称为受点
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(receptor site)[1]。受体可以按照所处位置来分类：如细胞膜受体，即肾上腺素受体、胰岛素受体等；胞浆受体，即性激素受体等；细胞核受体，即甲状腺受体等。而按照特征分类，则大致可分为：G蛋白偶联受体、离子通道受体、具酪氨酸激酶活性的受体和调节基因表达的受体[1]。受体必须具有以下的几点特征：(1)特异性：受体只存在于某些特殊的细胞中，只和某一种或者某一类配体就识别反应。(2)亲和性：受体与其相应的配体有高度的亲和性。(3)饱和性：受体可以被配体饱和，否则无法实现多种调控机制。(4)有效性：受体与配体结合后一定要引起某种效应，以实现其功能。
G蛋白偶联受体的发现得归功于受体的亲和力和有效性等概念的发展。Clark, Gaddum, Stephenson 以及Schild等，发现通过拮抗剂(agonists)，部分拮抗剂(partial agonists)和激动剂(antagonists)，利用定量的方法，可用于评估受体相关作用的效能[1]。而在他们研究相关拮抗剂的效能的同时，也逐渐引出了G蛋白偶联受体这一人体中最重要的受体。在二十世纪六七十年代，随着放射性配体结合实验的发展，使得科研工作者能够更加深入的研究G蛋白偶联受体的分子结构和相关活性[15]。在70年代早期，大部分的研究工作都是和与环状腺苷酸有关的一类受体系统有关。这类受体系统包括拮抗剂的识别(即受体)、环状腺苷酸的合成(即腺苷环化酶)以及从配体识别到腺苷环化的整个的一个信号传导(即异源三聚的G蛋白)。这些工作使得G蛋白偶联受体的概念逐渐成熟，也使得其重要的地位越来越清晰。这些工作主要是由Martin Rodbel和Alfred Gilman实验室完成的，他们也因此获得了1994年的诺贝尔生理学或医学奖[1]。
随着越来越多的放射性配体投入使用，人们越发迫切的想知道，这些配体所结合的部位，是一些具有特异性的特殊位点，而非一些具有亲和力的非特异性位点。越来越多的工作投入到发现这些配体所结合的特异性位点。Henry Bourne和Paul Insel 发现在大脑皮层切片中，cAMP(即环状腺苷酸)的形成得益于肾上腺素和β型肾上腺素的激活。但是受限于当时的生化技术手段，他们并没有鉴定出G 蛋白偶联受体[1]。
虽然通过放射性配体实验，当时并不能直接得到G蛋白偶联受体的分子信息，但是这却给人们提供了一个可以用于今后纯化G蛋白偶联受体的具有高度选择性的实验途径。而其中最主要的工作来自于杜克大学的Lefkowitz和 Caron，他们第一次成功鉴定了第一个GPCR——β2型的肾上腺素受体(β2AR)，以及后来的a2A 和a1B 型肾上腺素受体。随后在1986年，人们在GPCR的纯化领域取得了重要的突破——Lefkowitz成功克隆了仓鼠的β2型的肾上腺素受体[3]。这个成果的取得使得人们第一次了解到了β2型的肾上腺素受体具有先前所猜测的7次跨膜结构。而Kobilka则第一个得到了β2型的肾上腺素受体的分子机构，从根本上证明了该受体的七次跨膜结构[12-14]。这两人分别为以后G蛋白偶联受体的研究决定了大致的方向，加之生物信息学的发展，人们根据Lefkowitz和Kobilka的工作，推测所有的G蛋白偶联受体可能都享有这种7次跨膜结构[1, 22]。随之而来，人们对于G蛋白偶联受体的克隆和纯化，都进入了一个高速发展的时期。更重要的是，随着人类基因组计划的实施和完成，人们逐渐了解到知道，这类受体家族可能是人体类分布最广、功能最多的一类受体家族。而且，除了已经知道的或者预测的G蛋白偶联受体，至少认为还有150种G蛋白偶联受体没有一种特定的配体与之结合[2]。这也就意味着，很难再利用放射性配体实验或者拮抗剂的效能检测试验来去研究这些受体蛋白。而这些受体，可能又会引领新一轮的G蛋白偶联受体的研究热潮。
第一个G蛋白偶联受体的克隆构建对于G蛋白偶联受体的药理学研究具有革命性的意义。有了GPCR的cDNA就可以把相应的载体转入到合适的宿主细胞，在该宿主细胞内单独的表达这一类或一种受体，使得宿主细胞只有该种受体(或绝大部分为此抗体)，这样也就可以用于单独的研究此类G 蛋白偶联受体，而不受其他类似的受体的干扰，能够更加详细的研究其分子特性以及其相互作用的信号伴侣。同时，通过对特定位点进行突变，结合结构和功能的信息可以研究在GPCR的7次跨膜结构中哪些位点的残基负责与配体的结合，也为以后的药物设计提供了可靠的靶点。
2 G蛋白偶联受体的概况
根据目前的研究结论，G蛋白偶联受体是一类膜蛋白受体的统称。这类受体的共同点是其立体结构中都有七个跨膜α螺旋，且其肽链的C端和连接第5和第6个跨膜螺旋的胞内环上都有G蛋白(鸟苷酸结合蛋白)的结合位点[16]。到目前为止，人们只在真核生物中发现存在G蛋白偶联受体，且参与
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到绝大多数的信号通路之中。在普遍情况下，G蛋白偶联受体通过结合环境中的一些化学物质，引起自身的构象的改变，然后再通过胞内的结构招募一些下游因子，如效应蛋白可引起多种多样的生物效应，从而调节生物体的各项生理活动。目前已经知道的和G蛋白偶联受体相互作用的化学物质或者激活因子，包括气味、费洛蒙、激素、神经递质、趋化因子等等。这些受体可以是小分子的糖类、脂质、多肽，也可以是蛋白质等生物大分子。一些特殊的G蛋白偶联受体也可以被非化学性的刺激源激活，例如在感光细胞中的视紫红质可以被光所激活。其配体的多样性也显示了G蛋白偶联受体参与的调控的广泛性。
G蛋白偶联受体主要可以分为5类，分别为视紫红质样受体、分泌素受体家族、代谢型谷氨酸受体、真菌交配信息素受体、环腺苷酸受体和Frizzled/ Smoothened家族。G蛋白偶联受体的下游信号通路有多种。其中主要有两种传导信号：环状腺苷酸(cAMP)途径和磷酸化途径。在G蛋白偶联受体因为结合配体而发生构象改变后，其表现出鸟苷酸交换因子(GEF)的特性，通过与三磷酸鸟苷(GTP)交换G蛋白上本来结合着的二磷酸鸟苷(GDP)，使G 蛋白的α亚基与β、γ亚基分离。这一过程使得G 蛋白(特别地，指其与GTP结合着的α亚基)变为激活状态，并参与下一步的信号传递过程。而具体会引起什么样的效应，还得取决于α亚基的种类，包括类Gαs, Gαi/o, Gαq/11, Gα12/13[7-17]。其中主要的两个通路分别以由三磷酸腺苷环化产生的环腺苷酸(cAMP)和由磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸(PIP2)水解生成的肌醇三磷酸(IP3)和甘油二酯(DAG)作为第二信使，引起后续的反应。
3 G蛋白偶联受体的结构
G蛋白偶联受体均是膜内在蛋白(Integral mem-brane protein)，每个受体内包含七个α螺旋组成的跨膜结构域，这些结构域将受体分割为膜外N端(N-terminus)、膜内C端(C-terminus)、3个膜外环(Loop)和3个膜内环。早期关于G蛋白偶联受体结构的模型是基于他们与细菌视紫红质之间微弱的相似关系的，其中后者的结构已由电子衍射和X射线晶体衍射实验所获得。在2000年，第一个哺乳动物G蛋白偶联受体——牛视紫红质的晶体结构被解析。2007年，第一个人类G蛋白偶联受体——β2肾上腺素能受体的结构被揭示[12]。2011年β2肾上腺素能受体与G蛋白的复合物晶体也有Kobilka小组解析出来[6]。
从G蛋白偶联受体的结构可以看出7个α螺旋组成的跨膜结构构成了一个口袋与胞外部分的结构共同对配体起着结合作用(图1)[16]。研究表明β2肾上腺素能受体的胞外区可能决定了其与配体的结合。因此，胞外区对于G蛋白偶联受体的药理学研究有着重要的作用。总的来说，以β2肾上腺素能受体为例，体积较小的受体结合于7次跨膜结构所构建出来的“深层的口袋”，而大的配体则更倾向于主要通过和胞外的结构域结合，再辅助跨膜区域的协助来进行识别的。
4 G蛋白偶联受体的激活机制
外来信号以配体或者是信号调控者的形式，与G蛋白偶联受体结合，然后激活受体。结合使得受体的构象发生改变，导致了G蛋白的激活，然后引起不同的效应。G蛋白偶联受体的配体详细包括：
图1 β2肾上腺素受体(β2AR)的结构示意图
β2AR(粉色)、结合的配体激动剂(黄色)、G蛋白α亚基(绿色)、β亚基(蓝色)和γ亚基(紫色)用不同的颜色表示。从图中可以清除地看到β2AR的7
个跨膜螺旋。
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腺苷，蛙皮素，缓激肽，内皮素，γ-氨基丁酸(GABA)，肝细胞生长因子(HGF)，melanocortins，神经肽Y，阿片肽，视蛋白，生长抑素，生长激素，速激肽，血管活性肠肽家族的成员，和垂体后叶素；生物和羟色胺)，趋化因子；脂质炎症介体(如前列腺素，前列腺素，血小板活化因子，白三烯);和肽激素(如降钙素，毒素C5a 过敏毒素，促卵泡激素(FSH)，促性腺激素释放激素(促性腺激素释放激素)，神经激肽，促甲状腺激素释放激素(TRH)，大麻素类，和催产素。而那些可以被激活，但是作为激活的配体还没被鉴定的受体，人们称之为孤儿受体(orphan receptors)。
目前对于G蛋白偶联受体结合配体之后发生的构象变化，还不是很清楚。简而言之，就是配体结合到非激活状态的G蛋白偶联受体上，然后构象发生变化，激活G蛋白，引起下游反应。目前大家普遍认为的是，G蛋白偶联受体存在着一个介于激活和非激活状态之间的平衡态，而配体的结合无非就是把平衡态朝激活或者是非激活的状态上“拉拽”而已。按照这种想法，又可以把配体分为三类：激动剂使得平衡向有利于活跃状态移动; 反兴奋剂转移的平衡，有利于非活动状态，而中性拮抗剂配体则不影响平衡。
5 G蛋白的激活
当受体是非激活状态时，G蛋白偶联受体的GEF结构域与一个异源三聚的G蛋白的α亚单位结合(Gα)。这些G蛋白是由α, β, 和 γ三个亚单位构成的(即Gα, Gβ 和 Gγ)，当它们和GDP结合时，处于非激活状态，而和GTP结合时，则是出于激活状态[4]。当受体被激活后，GEF结构域通过异构调节，使得Gα上的GDP和GTP发生互换，从而激活Gα。由于细胞内GTP：GDP的比例为10：1，所以GTP的交换能够很好的进行。在被激活后，激活的Gα从G蛋白偶联受体上分离下来，产生一个Gα-GTP的单体，以及一个两者之间紧密结合的Gβγ异源二聚体。这样作为效应蛋白的Gα，就可以单独的去调节下游的反应。然而Gα能在细胞内传播多远，则取决于Gα的棕榈酰化以及存在的糖基磷脂酰肌醇(GPI)。该分子和Gγ的C端共价结合在一起。而GPI则可以帮助Gγ重新定位在细胞膜上，为G 蛋白偶联受体的循环有重要作用。对于Gα而言，由于Gα-GTP具有缓慢水解的特性，逐渐成为Gα-GDP，而后Gα重新又和处于“闲置”状态的Gβγ结合，等待着受体的再被激活。GTP的水解速度往往会被另一种蛋白所调控，我们称他为G蛋白信号调控蛋白，简称RGS。它们是一种GTP酶激活蛋白，可以用于调控Gα的活性，从而可以实现G蛋白偶联受体介导的信号通路的自我终止[5]。
RGS蛋白是一类具有RGS结构域的G蛋白偶联受体的调控蛋白。它可以通过其自身的GTP酶的活性，来加速异源三聚的G蛋白的失活，从而导致G蛋白偶联受体介导的通路的终止。RGS蛋白在各种各样的癌症中，均发现有作用[5]。例如，它可以通过失活溶血磷脂酸依赖的GPCR介导的通路，来抑制癌细胞的增生和迁移。另外，R G S家族的蛋白---RGS5在癌变组织中的血管重排中，也有着重要作用。有研究通过针对RGS5用药，发现对于抗癌治疗有着非常明显的效果。进一步发现，通过突变掉RGS基因，某些癌症的发生率明显下降了，其中包括肺癌和膀胱癌。对于RGS蛋白的研究，对于阐述G蛋白偶联受体的相关功能，有着积极的意义，这也就需要人们将更多的精力投入到其中。6 G蛋白依赖的G蛋白偶联受体的激活
G蛋白偶联受体在激活之后，引起Gα, Gβ 和Gγ的激活，随之与GTP结合，然后再与下游的一些下游分子结合，激活不同的信号通路。以腺苷酸环化酶为例。腺苷酸环化酶作为一种细胞内蛋白，可以被G蛋白所调节，在这个例子中以Gs(或Gαs)来说明一下，当Gs被激活后，离开受体，进入到细胞质中，和腺苷酸环化酶结合，导致腺苷酸环化酶的激活，使得ATP转变成cAMP，而cAMP作为最重要的第二信使，其又会去参与更多的调控。相反，当Gi(或者Gαi)激活时，此时的腺苷酸环化酶的活性被抑制了，cAMP的产量也大幅减少，从而导致下游信号通路的不同的效应。腺苷酸环化酶也可以被其他的通路激活或者抑制，这样就可以间接的调节G蛋白的活性[20]。
G蛋白偶联受体激活的通路主要受其序列和三级结构影响，但是最终确实有与其结合的配体以及它下游所引起的传导分子决定(如第二信使cAMP)[21]。目前认为G蛋白偶联受体主要是利用两种下游传导分子：G蛋白和抑制蛋白(β-arrestins)。由于β-arrestins 只和磷酸化后的G蛋白偶联受体相结合，所以可以认为主要是G蛋白来介导。
G蛋白的基本结构：分子量100kD左右，由α、β、γ三种亚基组成，在非变性电泳中β与γ亚基仍
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紧密结合在一起。α亚基分子量在39-46kD之间，差别最大，被用作G蛋白的分类依据。其共同的特点是，具有一个GTP结合位点，本身具有GTP酶的活性，即可以把GTP水解成GDP和无机磷酸；在某些G蛋白的α亚基上，有些特殊的氨基酸(Arg 或Cys)残基可被特定的细胞毒素所修饰，从而调节其生理功能。在一级结构中有几个高度保守的结构域，即P区域、G'区域和G区域。P与G'区域都与GTP结合及GTP酶活力有关；G区域则与GTP结合，并与腺苷酸环化酶相互作用有关。另外，与受体接触的是Gα的C端的α螺旋等。
β亚基分子量为36kD左右，各种G蛋白的β亚基在肽图和免疫化学特性及氨基酸序列方面很相似，γ亚基分子量在7-8kD之间，各种G蛋白之间γ亚基也比较相似但个别的也有些区别；它与β亚基非共价紧密结合。
G蛋白在结构上没有跨膜蛋白的特点，它们能够固定于细胞膜内侧，主要是通过对起亚基上氨基酸残基的脂化修饰作用，这些修饰作用把G蛋白锚定在细胞膜上。能够激活腺苷酸环化酶的G蛋白称为Gs,对该酶有抑制作用的称为Gi。当Gs处于非活化态时，为异三聚体，α亚基上结合着GDP，此时受体及环化酶亦无活性；激素配体与受体结合后导致受体构象改变，其上与Gs结合位点暴露，受体与Gs在膜上扩散导致两者结合，形成受体-Gs 复合体后，Gsα亚基构象改变，排斥GDP，结合了GTP而活化，α亚基从而与βγ亚基解离，同时暴露出与环化酶结合位点；α亚基与环化酶结合而使后者活化，利用ATP生成cAMP；一段时间后，α亚基上的GTP酶活性使结合的GTP水解为GDP,亚基恢复最初构象，从而与环化酶分离，环化酶活化终止，α亚基从新与βγ亚基复合体结合。重复此过程。在上述模型中，Gs穿梭于膜上两个蛋白质--受体与腺苷酸环化酶之间，起了一个信号传递者的作用，而Gs上结合GTP-GDP循环在激活-灭活环化酶中起了关键作用[7]。
而除了这里提到的cAMP的信号途径，Gα还有一些其他类型，其中Gαq可以引起PLCβ的作用，其可以切割细胞膜上的PIP2，使其游离，进入细胞中，然后PIP2再引起细胞内的其他第二信使----IP3和DAG。IP3可以作用于内质网上的IP3受体，引起钙离子的外流，引起细胞内钙平衡的变化，从而引起各种各样的效应，而DAG则可以通过作用一个新的磷酸酶----PKC，通过PKC来引起其他的效应。而Gα12则是通过影响Rho GTP酶来进一步影响其他方面，比方说细胞骨架的调节。
7 G蛋白偶联受体与癌症
G蛋白偶联受体作为分布最为广泛的人体的膜受体，其参与的信号通路也是多种多样的。其中，很大部分就是与癌症相关的信号通路。有许多证据表明，G蛋白偶联受体在卵巢癌、前列腺癌、乳腺癌和结肠癌中有着高表达，而且部分持续性激活的GPCR都是由致癌病毒如卡波西氏肉瘤相关疱疹病毒和EB病毒编码的[8]。由于目前癌症尚未攻克，而GPCR与相关的癌症发生的信号通路有密切关系，使得G蛋白偶联受体成为了一个很好的药物设计靶点。这里，我们通过简单介绍下G蛋白偶联受体和癌症的一些关系，来说明其重要性[19]。
8 与生长因子受体(GFR)的相互作用
G蛋白偶联受体与生长因子受体有着多层次的相互交流(crosstalk)，他们一起，对于其下游的分子信号有着重要的作用，具体体现在癌症的发展，血管生成以及癌细胞转移上。包括LPA，Oestrogen，bombesin和endothelin在内的一些G蛋白偶联受体，他们进过激动剂激活后，可以通过子分泌和旁分泌途径，使得在细胞膜表面的一些分子游离，从而导致表皮生长因子受体的反式激活。事实上，G蛋白偶联受体和EGFR之间的功能上的相互交流，对于直肠癌、肺癌、乳腺癌和卵巢癌都是有着很大的影响的，因此，对这方面更加深入的研究，会使得对于癌症病人的治疗更有希望。
9 G蛋白偶联受体介导的EGFR信号
EGFR是信号通路中很重要的一个组分，其对于肿瘤的生长、存活、迁移以及抗药性都有着重要作用。所以。了解GPCR和EGFR之间的相互影响，相互作用，也变得越来越重要。例如，由GPCR引起的EGFR的反式激活对于调控发育、血管生成、神经再生等都至关重要[18]。特被需要指出的是，LPA、乙酰胆碱受体拮抗剂卡巴可、炎症因子PGE2和bradykinin(缓激肽)可以通过引起GPCR 和EGFR之间的相互交流，使得HNSCC细胞能够大量生长[9]。而CXC的化学因子CXCL12，作为一个生长调节因子和癌症细胞里面的促血管生成因子，却能够作为GPCR配体引起EGFR的降解。另外，GPCR蛋白酶激活的受体对于不同肿瘤的生长
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的转移，也有着重要作用。
10 G蛋白偶联受体引起的生长因子的脱落在与细胞膜锚定蛋白的释放有着重要作用的基质金属酶当中，肿瘤坏死因子α转化酶(TACE，或者叫ADAM17)已经引起了很多研究人员的注意，因为它可以用过引起生长因子细胞外结构域的脱落，来激活生长因子受体[10]。 LPA，S1P和thrombin 就是通过TACE和ADAM15来激活EGFR，从而影响乳腺癌的发展。尽管目前TACE的抑制剂已经进入到了临床应用，但是由于其多肽和多肽类似性化合物结构上只有很低的生物活性以及还有这很严重的药理学问题，使得其临床的效果受到了很大的影响。而目前新型的口服用的高活性TACE抑制剂正在研究中，相信不久的将来可以对癌症治疗有重要作用。总的来看，要想抑制住EGFR这个信号通路，通过对其中某一个生物事件的抑制似乎是不大可能。从这方面来考虑，对于TACE的抑制，可以使得EGF-α和amphiregulin(一种表皮生长因子)的脱落受到了抑制，也从而很好的抑制了EGFR的激活，使得EGFR依赖的乳腺癌的发展，得到了很好的抑制[11]。通过联合使用TACE抑制剂和一些EGFR阻断剂，展示了很好的生长抑制作用和促凋亡作用，也使得其应用的前景令人期待！
11 总结和未来展望
G蛋白偶联受体是人体中分布最广，参与功能最多的一类膜表面受体。在结构生物学的研究中，其经典的7次跨膜结构一直令人津津乐道，也一直是人们倾注精力的地方。最近的Nature杂志上，又一个GPCR家族蛋白CXCR1的结构被成功解出[24]。作为一个白细胞介素的膜受体，其对于人体免疫反应和炎症反应有着重要的作用，虽然其下游激活的信号通路目前还不是很明确，但在有了结构的基础上，对其功能的研究也必定会更加深入[25][26]。目前就G蛋白偶联受体的结构而言，由于其细胞膜内外都有较长的环状区(loop)，使得其稳定性很差，所以要得到其晶体来进行X光衍射，必须的进行剪切和修饰，使得其稳定性能提升，从而得到相关晶体。而在药物设计方面，由于G蛋白偶联受体的广泛功能性，以及其与癌症等相关信号通路之间的紧密联系，使得G蛋白偶联受体作为一个药物设计的靶点，有着十分广阔的应用前景[23]。一个近期内比较具有使用意义的方法是把G蛋白偶联受体和相关信号通路的阻断剂一起使用，从而得到更好的疗效。我们有理由相信，当了解GPCR更精细的分子结构的时候，那研究人员就可以通过有针对性的去设计一些小分子配体，来达到抑制或者是激活G蛋白偶联受体的作用，从而引起其下游信号通路的改变，来实现药物设计的有理化，也为重大疾病的治疗，提供更加有力的支持！
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